尿毒癥腦病的診治進展*

曾　立綜述，楊　琴審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

尿毒癥腦病的診治進展*

曾立綜述，楊琴△審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

尿毒癥；腦疾病；腎功能衰竭代謝疾病；綜述

尿毒癥腦病（uremic encephalopathy，UE），也稱腎性腦病（renal encephalopathy，RE），是尿毒癥最常見的并發(fā)癥之一，為腎衰竭時多種代謝紊亂導致的急性或亞急性可逆性神經(jīng)、精神癥狀。最早在1831年被RichardBright提出。患者早期可表現(xiàn)為疲勞、乏力、頭痛、頭暈、理解力和記憶力減退等，隨著病情進展可能出現(xiàn)言語減少、反應淡漠、意識障礙等，而重癥患者呈現(xiàn)為譫妄狀態(tài)、木僵、昏迷、撲翼樣震顫，甚至出現(xiàn)癲癇局限性發(fā)作或全身大發(fā)作［1］。影像學檢查可見累及皮質(zhì)或基底節(jié)區(qū)的局部可逆性病灶。但該病的臨床表現(xiàn)及影像學特征均為非特異性，常被誤診、漏診，故本文對該病的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、影像學特征、診斷及鑒別診斷和治療進展予以綜述，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1　病因及機制

尿毒癥腦病是發(fā)生在腎衰竭患者的腦綜合征。其病因?qū)嶋H上就是急性或慢性腎功能衰竭的病因。常見的病因有：急性或慢性腎小球腎炎、高血壓腎病、糖尿病腎病、梗阻性腎病、多囊腎等。誘發(fā)因素如各種嚴重創(chuàng)傷、大手術(shù)等導致的急性應激狀態(tài)、各種感染、劇烈嘔吐和（或）嚴重腹瀉或其他導致的重度失水、各種中毒、尿路梗阻等。

尿毒癥腦病的發(fā)病機制非常復雜。其特點是腎衰竭引起代謝產(chǎn)物潴留及腎臟對水、電解質(zhì)、酸堿平衡調(diào)節(jié)功能障礙，從而導致神經(jīng)系統(tǒng)功能性而不是結(jié)構(gòu)性損害，因此，其神經(jīng)精神癥狀常常是可逆的。

1.1代謝產(chǎn)物潴留的毒性作用當腎衰竭存在時，經(jīng)腎排泄的代謝產(chǎn)物大部分蓄積于體內(nèi)。這些代謝產(chǎn)物包括小、中、大分子物質(zhì)，如尿素、胍、肌酐、尿酸、各種氨基酸、多肽、多胺、酚類、硫酸鹽、磷酸鹽、β-微球蛋白等。這些物質(zhì)在腎衰竭患者的血清、腦脊液、腦組織中顯著增高。其可通過興奮N-甲基-D-天冬氨酸受體和抑制GABA A受體進而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致神經(jīng)精神癥狀［2］。

腎衰竭可引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，導致血液中甲狀旁腺激素水平增高，引起體內(nèi)鈣代謝異常，在腦灰白質(zhì)區(qū)鈣顯著增加，從而干擾神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前的釋放，導致腦功能障礙。甲狀旁腺激素還可以刺激腎素-血管緊張素分泌、抑制前列腺素分泌，從而損害神經(jīng)系統(tǒng)［3］。

1.2代謝紊亂腎衰竭導致體內(nèi)水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，出現(xiàn)低鈉、高鉀、低鎂血癥及代謝性酸中毒等。血鈉較低則導致腦水腫，從而引起腦功能障礙；血鉀升高繼續(xù)加重腦水腫，導致昏迷；鎂離子缺乏使細胞膜穩(wěn)定性變差，鈣離子內(nèi)流增多，致使神經(jīng)肌肉反應性過高，引起精神異常、抽搐甚至昏迷［4］。代謝性酸中毒進一步增加血-腦脊液屏障通透性，產(chǎn)生腦水腫，從而引發(fā)神經(jīng)精神異常。

1.3血管因素Raskin等［5］研究認為體內(nèi)堆積的毒素可妨礙脈絡叢清除神經(jīng)遞質(zhì)等代謝產(chǎn)物和阻斷膠質(zhì)細胞傳導作用，使得腦內(nèi)毛細血管通透性增強，促進毒素向腦內(nèi)擴散，加重腦功能障礙。還有報道認為尿毒癥時血壓控制較困難可致腦血管痙攣，加重腦組織缺氧、缺血［6］。

1.4其他因素在急性腎功能衰竭時，炎性反應引起腦微血管壁通透性增加，導致腦水腫，加劇神經(jīng)功能障礙。

綜上所述，尿毒癥腦病是由多種因素如胍基化合物堆積、甲狀旁腺激素分泌增加、神經(jīng)遞質(zhì)變化、電解質(zhì)紊亂、腦血管痙攣及毛細血管通透性增加等共同作用，引發(fā)的一系列神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

2病　理

尿毒癥腦病的病理變化尚不明確。迄今為止，僅有一例關(guān)于雙側(cè)基底節(jié)病變的糖尿病尿毒癥患者的尸檢報道，該患者基底節(jié)區(qū)病變多為脫髓鞘改變、軸突破壞，這些病理結(jié)果與腦橋中央髓鞘溶解癥非常相似［7］。尿毒癥腦病的病例變化尚需大量的病理報道進一步證實。

3　臨床表現(xiàn)

尿毒癥腦病的臨床表現(xiàn)較復雜，可從輕微精神異常到深昏迷，從震顫到全身性癲癇發(fā)作，其主要表現(xiàn)可分為以下兩個方面［8］：

3.1精神障礙在早期階段可僅表現(xiàn)為輕微的精神行為異常，如情緒波動、煩躁、寡言、語言障礙、記憶力障礙、注意力不集中、疲憊等。在疾病晚期，可表現(xiàn)為意識模糊、昏睡、睡眠障礙、譫妄、幻覺、狂躁、昏迷等。

3.2運動障礙早期主要包括震顫、意向性震顫、撲翼樣震顫、構(gòu)音障礙、反射亢進等。在疾病晚期，可出現(xiàn)運動障礙、陣攣、短暫性偏癱、強直-陣攣性癲癇、昏迷甚至死亡等。

4　輔助檢查

4.1實驗室檢查尿毒癥腦病患者多數(shù)血肌酐（Scr）大于707μmol/L，內(nèi)生肌酐清除率小于15 mL/（min·1.73m2），尿素氮值大于28.6 mmol/L。少數(shù)尿毒癥腦病患者腦脊液白細胞計數(shù)大于5×106L-1，蛋白濃度含量可增加到1g/L［9］。

4.2影像學檢查尿毒癥腦病患者頭顱CT可見低密度病灶，多位于頂、枕葉皮質(zhì)或皮質(zhì)下，少數(shù)位于雙側(cè)基底節(jié)區(qū)，呈對稱或不對稱分布，多伴有腦溝、池、裂增寬，腦室擴大［9-11］。

頭顱磁共振成像（MRI）對病灶的顯示更為敏感，表現(xiàn)為T1相低或等信號，T2相高或稍高信號，F(xiàn)LAIR高信號，DWI相高信號，ADC相呈低或等信號［11-13］。可分為三種類型：皮質(zhì)型、基底節(jié)型和不典型或白質(zhì)型。累及皮質(zhì)者可發(fā)生于任何尿毒癥患者，與有無合并糖尿病無相關(guān)性，且可導致可逆性腦白質(zhì)病變，臨床表現(xiàn)為血管性水腫，MRI見皮質(zhì)對稱性異常信號。累及雙側(cè)基底節(jié)區(qū)者較為少見，這些患者常合并糖尿病，表現(xiàn)為血管性及細胞性水腫，MRI見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性或不對稱性異常信號。累及白質(zhì)者較罕見，可不合并糖尿病，MRI可見雙側(cè)半卵圓中心對稱性異常信號［9，11-15］。大部分患者經(jīng)積極有效的治療后，顱內(nèi)病變可在數(shù)周至數(shù)月后得以逆轉(zhuǎn)，影像學癥狀消失。

4.3腦電圖尿毒癥腦病患者腦電圖并無特異性，主要表現(xiàn)為彌漫性慢波，且隨尿毒癥加重或改善而變化。在輕度腎功能損害時，腦電圖顯示輕微不對稱異常。在腎衰竭時，表現(xiàn)為異常節(jié)律變化，多為低電壓慢波，額區(qū)可出現(xiàn)δ波、θ波、尖波、三相波增多［15-16］。睡眠相可見到長時間高電壓尖波，缺乏二期睡眠波。并發(fā)癲癇者可見棘波［17］。經(jīng)有效治療后腦電圖可逐漸恢復正常。

4.4TCD多數(shù)尿毒癥腦病患者行TCD檢測可見血管波動指數(shù)和阻力指數(shù)增高，血流速度增快［18］。

5　診斷及鑒別診斷

5.1診斷患者有神經(jīng)、精神癥狀；Scr＞707 μmol/L，內(nèi)生肌酐清除率小于15 mL/（min·1.73 m2），尿素氮（BUN）＞28.6 mmol/L，肝功能正常，血糖在5.4～13.2 mmol/L；頭顱CT見腦萎縮、低密度病灶或MRI見長T1、T2異常信號灶，且病灶與臨床表現(xiàn)呈平行關(guān)系；除藥物中毒、精神性疾病、腦血管意外所致的昏迷、糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷、肝性腦病、肺性腦病、癲癇、韋尼克腦病等可能引起神經(jīng)、精神癥狀的疾病外，即可診斷為尿毒癥腦病［9］。

5.2鑒別診斷尿毒癥性腦病皮質(zhì)型需與可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）鑒別。PRES是由Hinchey等人于1996年提出的由多病因?qū)е碌摹⒕哂锌赡嫘陨窠?jīng)系統(tǒng)損害的疾病。其發(fā)病機制仍不明確。常見于惡性高血壓、急慢性腎功能不全、妊娠子癇、免疫抑制劑或細胞毒性藥物應用后、器官移植術(shù)后、結(jié)締組織病、菌血癥等［12，19］。影像學表現(xiàn)與尿毒癥腦病皮質(zhì)型一致。但兩者的不同點在于發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)和治療方案。尿毒癥腦病可能是體內(nèi)聚集的毒性代謝產(chǎn)物、代謝性酸中毒、水鈉潴留、甲狀旁腺素增高等共同作用引發(fā)的血-腦脊液屏障通透性增高、血壓繼發(fā)性增高所致，其主要表現(xiàn)為精神、意識障礙及不自主運動。其治療主要采用脫水、控制血壓、停用或更換免疫抑制劑、血壓透析等。PRES可能是血壓突然增高或免疫抑制劑或細胞毒性藥物對血-腦脊液屏障的損害［20］，主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、癲癇、意識障礙、視覺改變等，一般無腎功能損害，多采用脫水、降壓及停用相關(guān)藥物等方法治療。

尿毒癥腦病基底節(jié)型需與線粒體腦病、缺血缺氧性腦病、肝豆狀核變性、CO中毒、腦橋外髓鞘溶解癥、克-雅氏病（CJD）、深靜脈血栓形成等鑒別［21］。這些疾病均可表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)病變，需要根據(jù)詳細病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查和治療轉(zhuǎn)歸予以辨別。

尿毒癥腦病不典型或白質(zhì)型需與遲發(fā)性缺氧性腦病、低血糖癥、腦橋外髓鞘溶解癥、中毒性腦病、代謝性酸中毒等鑒別［21］。需要根據(jù)詳細病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查和治療轉(zhuǎn)歸予以辨別。

此外，尿毒癥腦病需與韋尼克腦病、透析失衡綜合征、透析腦病綜合征等鑒別［22］。韋尼克腦病（Wernicke′s encephalopathy）是行血液或腹膜透析的尿毒癥患者偶爾發(fā)生的疾病。此病更多見于酗酒、營養(yǎng)不良、反復劇烈嘔吐、長期胃腸外營養(yǎng)等患者。其病因為維生素B1缺乏，典型的臨床三聯(lián)癥，即眼球運動障礙、共濟失調(diào)及精神障礙。MRI可見病灶多對稱分布在中線結(jié)構(gòu)，如中腦導水管周圍、丘腦內(nèi)側(cè)、第三、四腦室的周圍、乳頭體等，在T1WI上呈低信號，T2WI上呈高信號，F(xiàn)LAIR序列上呈明顯高信號，T1WI增強后多有病灶強化［23］。血硫銨素水平降低有助于鑒別診斷。早期診斷的患者給予靜脈每天3次注射500 mg維生素B1，可迅速緩解癥狀。透析失衡綜合征（dialysis disequilibrium syndrome，DDS）是一種尿毒癥患者血液透析的急性并發(fā)癥，由Kennedy等于1962年提出。表現(xiàn)為在第一次血液透析過程中或結(jié)束后短時間內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀。輕者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、煩躁不安、肌肉痙攣。重者出現(xiàn)血壓升高、意識模糊、癲癇發(fā)作、昏迷。患者有嚴重的尿毒癥，尿素常在175 mg/dL以上，老人和兒童是高危患者。這些癥狀一般在透析結(jié)束后24～48 h內(nèi)完全恢復。腹膜透析者不會出現(xiàn)此綜合征。為防止透析失衡綜合征的發(fā)生，需要減慢透析速度，緩慢糾正血尿素水平［24］。透析腦病綜合征是一種尿毒癥患者長期透析引起的并發(fā)癥，由Alfrey等于1972年首次報道。這些患者腦和其他組織中有高濃度的鋁，因此可考慮為鋁中毒。現(xiàn)在采用水濾法透析，急性鋁中毒已很少見。慢性鋁中毒患者偶見于服用含鋁制劑的抗酸藥的患者中。

6　治　療

尿毒癥腦病患者死亡率明顯高于尿毒癥非腦病患者，在透析治療問世之前尿毒癥腦病的治療僅為對癥支持治療，故死亡率較高。目前治療尿毒癥腦病的主要方法為對癥支持治療、透析、腎移植等。

6.1對癥支持治療（1）臥床休息，低蛋白飲食。低蛋白飲食可改善急性腎功能衰竭患者的殘余腎功能，延緩進展。（2）糾正水電解質(zhì)紊亂，控制血壓，預防感染、消除精神緊張等誘發(fā)因素。有精神障礙、譫妄、抽搐者，可予以鎮(zhèn)靜劑。（3）還可適當予以醒腦靜、胞磷膽堿等改善腦代謝藥物，維生素、微量元素和氨基酸改善營養(yǎng)狀況。（4）Turner等［25］認為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進也可促使慢性腎病加重并可導致高磷血癥、維生素D缺乏，因此靶向抑制甲狀旁腺激素、監(jiān)測血鈣可緩解癥狀的發(fā)生。

6.2透析透析是治療尿毒癥腦病的有效措施，大多數(shù)患者在開始透析后幾天至幾周內(nèi)病情有所好轉(zhuǎn)。Nakayama等［26］認為血液透析可穩(wěn)定血流動力學，具有良好的生物相容性，可在迅速清除體內(nèi)代謝毒素的同時維持內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定，對血壓穩(wěn)定也有一定作用，并有利于水電解質(zhì)、酸堿平衡。在另一54例尿毒癥腦病患者的研究中也明確表示通過血液透析患者的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)［27］。Seifter等［22］認為在既往已長期透析或者癥狀反復發(fā)作的尿毒癥腦病患者中，如適當增加透析次數(shù)可改善臨床癥狀。作者在臨床中也發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)透析治療后，臨床癥狀均完全消失。

然而，當透析不當或過量時，尿毒癥腦病患者也可因血壓劇烈波動造成腦血管痙攣、水電解質(zhì)紊亂而導致透析性腦病。Seifter等［22］報道長期血透的患者顱內(nèi)發(fā)生出血概率增加，其中以慢性硬膜下血腫較多見，這可能與透析時血壓控制欠佳和抗凝藥物使用有關(guān)。

總之，尿毒癥腦病患者應早期透析，迅速緩解臨床癥狀，在透析的同時需控制血壓、透析面積、時間、流量、透析量等，一般血泵流量小于或等于150 mL/min，透析時間小于或等于3 h，超濾量小于或等于1.0～1.5 L較為適宜。

6.3腎移植若患者腎移植成功，可恢復正常腎的內(nèi)分泌、代謝功能，患者的臨床表現(xiàn)可完全恢復。

7　預　后

尿毒癥性腦病多出現(xiàn)于急慢性腎功能衰竭后，故積極采取措施控制原發(fā)病可減少其發(fā)生率。早期正確有效的透析可逆轉(zhuǎn)其臨床癥狀，甚至完全消失，并可延緩尿毒癥的進展、降低死亡率。在透析的同時防止透析并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，尿毒癥腦病是尿毒癥最常見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為急性或亞急性神經(jīng)、精神癥狀。神經(jīng)影像學可見對稱性皮質(zhì)、基底節(jié)或白質(zhì)病變。臨床表現(xiàn)和神經(jīng)影像學的多樣性可見于多種疾病，導致臨床上易誤診、漏診，影響患者預后。因此，當尿毒癥患者出現(xiàn)急性、亞急性神經(jīng)精神癥狀時，需根據(jù)詳細病史、體格檢查、豐富的神經(jīng)影像學知識和實驗室檢查結(jié)果綜合分析，及早確診，及時采取適當?shù)闹委煷胧行а泳彶∏榈倪M展、改善患者預后。

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（2015-12-01）