氯吡格雷圍術(shù)期應(yīng)用及其療效監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展

李君晴，陳　旋，李文謙綜述，曾祥剛審校（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽(yáng)550004）

氯吡格雷圍術(shù)期應(yīng)用及其療效監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展

李君晴，陳旋，李文謙綜述，曾祥剛△審校（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽(yáng)550004）

氯吡格雷；血小板/生理學(xué)；血小板聚集；手術(shù)期間；治療結(jié)果

氯吡格雷是一種常用的抗血小板藥，在血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療中有很多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)［1-2］。氯吡格雷在起到抗血小板治療作用的同時(shí)加大了圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)。圍術(shù)期是否應(yīng)該停用氯吡格雷，體外血小板聚集功能檢測(cè)是否能作為預(yù)測(cè)出血和判斷停藥的指標(biāo)，都是氯吡格雷在抗血小板治療時(shí)遇到的問(wèn)題。本文回顧了氯吡格雷在圍術(shù)期的使用現(xiàn)狀，及其抗血小板治療效果的評(píng)估方法，為臨床上更安全的使用氯吡格雷提供指導(dǎo)。

1　氯吡格雷圍術(shù)期使用現(xiàn)狀

氯吡格雷1998年在美國(guó)上市，估計(jì)每年至少有4億人服用。氯吡格雷是噻吩吡啶類衍生物，需要在肝臟內(nèi)經(jīng)氧化水解成活性產(chǎn)物，然后與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合，起到不可逆地抑制血小板活化和聚集的作用［3］。氯吡格雷的常用劑量為75～300 mg，血漿半衰期為7～8 h，由于對(duì)ADP受體不可逆的抑制，導(dǎo)致其影響作用將持續(xù)整個(gè)血小板生命周期。口服維持劑量氯吡格雷（75 mg/d）需5～10 d可達(dá)到最大化血小板功能抑制狀態(tài)；頓服負(fù)荷劑量氯吡格雷（300～600 mg）則需12～15 h達(dá)到最大化血小板功能抑制作用［4］。然而停用氯吡格雷治療后，每天約有10%～14%的血小板功能得以恢復(fù)，7～10 d后血小板功能基本全部得到恢復(fù)。與阿司匹林相比，氯吡格雷胃腸道安全性更好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。因其服用安全有效且耐受性良好廣泛應(yīng)用在臨床，尤其是對(duì)心腦血管疾病的進(jìn)行一級(jí)、二級(jí)預(yù)防時(shí)。

氯吡格雷治療效果在不同人群中存在個(gè)體差異，個(gè)別患者由于支架內(nèi)血栓形成或血小板減少而發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥［5］。某些患者在用藥期間需要接受急診或是擇期手術(shù)，為了降低術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，通常要求停用氯吡格雷，但是停藥又會(huì)增加心血管事件復(fù)發(fā)可能，對(duì)患者的危害甚至大于出血帶來(lái)的不良后果［6］。因此，應(yīng)該了解圍術(shù)期常用抗血小板藥物的藥效和藥代學(xué)特點(diǎn)，以采取合適的處理措施，從而降低出血與血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

目前國(guó)內(nèi)外多主張施行擇期手術(shù)前停用氯吡格雷。圍術(shù)期繼續(xù)給予氯吡格雷的回顧性隊(duì)列分析的研究結(jié)果提示，圍術(shù)期繼續(xù)給予氯吡格雷治療的患者出血發(fā)生率明顯增加［7］。由急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者組成的大型試驗(yàn)亞組分析結(jié)果表明，已給予雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林加氯吡格雷）的患者，在施行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）前未停止服用氯吡格雷者，出血發(fā)生率高達(dá)50%，然而術(shù)前停止服用氯吡格雷5 d的患者則出血風(fēng)險(xiǎn)較低［4］。接受抗血小板治療的患者需施行手術(shù)治療時(shí)，其抗血小板治療方案調(diào)整取決于外科手術(shù)的緊急程度及患者發(fā)生出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［8］，必要時(shí)需心內(nèi)科、麻醉科、血液科和外科醫(yī)師共同會(huì)診，以選擇優(yōu)化治療策略。2013年抗血小板治療專家共識(shí)提出：（1）圍術(shù)期需中斷抗血小板藥物治療者，術(shù)前7～10 d停藥，在高風(fēng)險(xiǎn)缺血人群中使用低分子肝素替代治療；根據(jù)手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)調(diào)整抗血小板藥物，酌情減量或停藥。（2）雙聯(lián)抗血小板治療患者，出血風(fēng)險(xiǎn)低僅停氯吡格雷，風(fēng)險(xiǎn)高者均停。（3）依據(jù)手術(shù)出血嚴(yán)重程度，必要時(shí)輸注血小板和采用特殊止血方法。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）與歐洲麻醉學(xué)會(huì)（ESA）聯(lián)合發(fā)布了非心臟手術(shù)中心血管疾病（CVD）的評(píng)估和管理的最新指南中建議，若患者服用氯吡格雷且需行手術(shù)治療時(shí)，除非有嚴(yán)重缺血事件，否則可考慮停用氯吡格雷5 d后再手術(shù)［9］。這些方案是基于循環(huán)血液中功能正常的血小板充足（60%～70%），能夠維持正常止血。對(duì)于需急診手術(shù)的患者，無(wú)法實(shí)現(xiàn)術(shù)前停用氯吡格雷5 d以上，所以需要積極減少出血，措施包括監(jiān)測(cè)血小板功能及時(shí)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)出血者，及時(shí)輸注血小板和必要時(shí)給予抗纖溶藥物等。因此，加強(qiáng)抗血小板藥物治療的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)顯得尤為重要，通過(guò)對(duì)血小板功能監(jiān)測(cè)，及時(shí)識(shí)別并處理高危患者，從而指導(dǎo)個(gè)體化用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2　常見的血小板功能檢測(cè)方法

2.1比濁法（LTA）LTA被譽(yù)為檢測(cè)血小板功能的金標(biāo)準(zhǔn)，是由Salzman等1960年首次提出，目前最為廣泛應(yīng)用于臨床上的血小板功能檢測(cè)方法［10］。在富含血小板血漿（PRP）中加入誘導(dǎo)劑使血小板聚集，由于凝血反應(yīng)的程度與血漿濁度成反比，血漿透光率隨血漿濁度變化而改變，將這種變化轉(zhuǎn)換為電信號(hào)并繪成血小板聚集曲線，可間接反映血小板的聚集率。氯吡格雷宜選擇ADP作為促凝誘導(dǎo)劑［11］。此方法必須預(yù)先制備富血小板血漿，且敏感性不高、可重復(fù)性較差、影響因素多、不同實(shí)驗(yàn)室做出的結(jié)果可比性不強(qiáng)，故不能真實(shí)反映體內(nèi)全部血小板聚集功能［12］。

2.2血栓彈力圖（TEG）TEG是一個(gè)非常有意義的檢測(cè)方法，血小板圖是其重要組成部分。通過(guò)檢測(cè)全血中血凝塊的物理特性分析凝血和纖溶過(guò)程，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)纖維蛋白的形成速度，溶解狀態(tài)和凝塊的彈力度堅(jiān)固性等指標(biāo)。早年多用于篩查術(shù)前術(shù)后的各種凝血異常，判斷出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估凝血過(guò)程，出血原因的鑒別診斷及成分輸血的指導(dǎo)等，現(xiàn)已擴(kuò)展到監(jiān)測(cè)抗血小板藥物的療效。在抗血小板藥物對(duì)血小板功能抑制情況監(jiān)測(cè)，及預(yù)測(cè)抗血小板藥物治療下的缺血事件上，TEG不亞于比濁法，甚至更優(yōu)于比濁法［13-14］。但TEG費(fèi)用昂貴，且對(duì)血小板功能的監(jiān)測(cè)特異性不高，更適合危重癥患者凝血功能的全面評(píng)估［12］。

2.3血小板分析儀PL-11PL-11是種新型的血小板分析儀，可動(dòng)態(tài)分析全血中血小板聚集過(guò)程，并能定量分析血小板和紅細(xì)胞等多種血液細(xì)胞組分，可提供血小板數(shù)量變化、體積變化、聚集曲線及分布圖等樣本信息。避免了制備富血小板血漿時(shí)的血小板丟失及離心過(guò)程損傷血小板，不受溶血、黃疸、高脂血等血液濁度影響，為臨床檢測(cè)血小板功能提供更方便、有效的方法，但臨床使用尚未普及［15］。

2.4VerifyNowVerifyNow是新型的抗血小板治療監(jiān)測(cè)儀，可檢測(cè)患者剩余血小板聚集功能，評(píng)價(jià)抗血小板藥物療效，協(xié)助個(gè)體化治療方案的制定［10］。氯吡格雷通過(guò)抑制血小板P2Y12受體發(fā)揮抗血小板作用。加入前列腺素E1（PGE1）的P2Y12試劑包抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合通路，檢測(cè)ADP與P2Y12結(jié)合的血小板聚集功能，同時(shí)采用凝血酶受體激活途徑作為血小板聚集基線，兩者對(duì)比后得出藥物抑制率［16］。VerifyNow特異性高，易標(biāo)準(zhǔn)化，使用全血測(cè)定與人體環(huán)境更加接近，檢測(cè)結(jié)果與LTA一致性良好，是血小板聚集功能檢測(cè)的良好選擇。缺點(diǎn)是成本高及且操作復(fù)雜，不能作為快速檢測(cè)項(xiàng)目。

2.5PFA-100血小板功能儀PFA-100血小板功能儀使用的特殊檢測(cè)盒帶有細(xì)微小孔，其上覆以浸有腎上腺素和膠原或ADP的膜，在真空吸引作用下血液通過(guò)小孔，逐漸形成血栓堵塞小孔，小孔閉合時(shí)間即可反映血小板的聚集功能［17］。其CEPI檢測(cè)盒是一種相對(duì)便捷、可靠的血小板功能檢測(cè)方法，對(duì)服用阿司匹林的患者，其敏感性和特異性更高，但對(duì)P2Y12受體拮抗劑如氯吡格雷等，其療效監(jiān)測(cè)似乎不是非常有意義。

2.6流式細(xì)胞術(shù)（FCM） FCM分析血小板膜表面糖蛋白，是評(píng)價(jià)血小板功能的一種敏感、定量方法。在ADP作用下激活富血小板血漿中血小板，使其膜上形成GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物，可與血管性假血友病因子和纖維蛋白原結(jié)合，使相鄰的血小板聚集。當(dāng)血小板被不同熒光抗體標(biāo)記后互相混合，F(xiàn)CM檢測(cè)到含有2種熒光微粒即為血小板聚集體。血小板聚集率即可用血小板聚集體占總血小板的百分比表示［18］。該方法為評(píng)價(jià)血小板功能提供了可能，不受血液濁度影響，可用于黃疸高脂血癥等患者的血小板聚集率檢測(cè)；所需血樣本量少，適于血小板低下、血容量較少的嬰幼兒和動(dòng)物的檢測(cè)［19］。但由于血樣不能久置、抗體標(biāo)記物昂貴、儀器操作復(fù)雜等原因限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

此外還可用出血時(shí)間、擴(kuò)血管物質(zhì)激活的磷酸蛋白（vasodilator sti mulated phosphor protein，VASP）磷酸化水平、可溶性P2選擇素水平、血小板內(nèi)腺嘌呤核苷酸等來(lái)檢測(cè)血小板的功能。但這些檢測(cè)方法均有一定的局限性，它們是否能確切反映抗血小板藥物對(duì)血小板的作用還存在爭(zhēng)議。

3　血小板功能檢測(cè)與圍術(shù)期預(yù)示出血是否相關(guān)

有學(xué)者認(rèn)為，血小板功能檢測(cè)有助于對(duì)圍術(shù)期出血進(jìn)行預(yù)測(cè)。Ferreiro等［20］觀察2 533例做PCI患者，分析發(fā)現(xiàn)MEA（多電極血小板聚集儀）可預(yù)測(cè)患者是否需輸注血小板。Cuisset等［21］測(cè)定597例做PCI患者的VASP來(lái)預(yù)計(jì)30 d內(nèi)非CABG相關(guān)出血。采用MEA測(cè)定時(shí)，氯吡格雷治療反應(yīng)增高者在行PCI中出血的風(fēng)險(xiǎn)增加35倍，而出血較高的患者主要分布在對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板呈低反應(yīng)的分層（上1/4），結(jié)果顯示臨床出血與血小板功能抑制相關(guān)［22］。Chen等［23］在對(duì)45例接受氯吡格雷治療行CABG患者中，發(fā)現(xiàn)使用LTA監(jiān)測(cè)對(duì)是否需輸血小板及紅細(xì)胞有預(yù)示意義。Gurbel等［24］提出，用血小板功能檢測(cè)來(lái)劃定抗血小板治療的閾值，從而指導(dǎo)臨床用藥。這些報(bào)道均提示血小板功能檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)出血有一定的指導(dǎo)意義。

也有學(xué)者認(rèn)為，血小板功能檢測(cè)對(duì)預(yù)示出血沒(méi)有意義。在2009年AHA年會(huì)公布了一項(xiàng)研究，對(duì)1069例PCI患者術(shù)后采用雙抗治療一年，發(fā)現(xiàn)LTA、PFA-100、Verify Now P2Y12等檢測(cè)均不能預(yù)示出血事件的發(fā)生［25］。GRAVITAS研究以VerifyNow結(jié)果調(diào)整個(gè)體化治療，未顯著改善患者臨床結(jié)局［26］。

2011年美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心血管造影和介入治療學(xué)會(huì)（ACCF/AHA/SCAI）的PCI指南指出，對(duì)有不良事件高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，可考慮做血小板功能檢測(cè)（Ⅱb類，C級(jí)）［27］。2011年歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征指南指出，可考慮在服用氯吡格雷的特殊患者中應(yīng)用血小板功能檢測(cè)（Ⅱb類，B級(jí)）；依據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果增加氯吡格雷的維持量不作為常規(guī)，但可考慮在特殊患者中使用（Ⅱb類，B級(jí)）［28］。

血小板功能多樣，包括黏附、聚集、變形、釋放，任何一個(gè)過(guò)程受到影響均可干擾其功能。血小板聚集活性檢測(cè)是目前血小板體外功能測(cè)定的金標(biāo)準(zhǔn)。抗血小板藥物療效的檢測(cè)方法眾多，目前還沒(méi)有一個(gè)敏感、特異的血小板功能診斷試驗(yàn)來(lái)明確血小板功能。研究證實(shí)上述檢測(cè)方法可有效預(yù)測(cè)短期或長(zhǎng)期的心血管不良事件，但通過(guò)這些檢測(cè)方法的指導(dǎo)治療策略能否獲益尚存爭(zhēng)議，需要多中心、大樣本進(jìn)一步研究。

4　小　結(jié)

目前圍術(shù)期合并心血管疾病患者越來(lái)越多，很多患者長(zhǎng)期使用抗血小板藥物治療，老年人群中尤為突出。不恰當(dāng)?shù)耐Ｋ幰讓?dǎo)致圍術(shù)期血栓性疾病發(fā)生；不停藥則有可能導(dǎo)致圍術(shù)期出血增多。血小板聚集率是目前抗血小板藥物臨床用藥療效的一個(gè)較好參考指標(biāo)。血小板聚集率能否預(yù)測(cè)和反應(yīng)圍術(shù)期出血存在不同觀點(diǎn)，在一些報(bào)道中認(rèn)為血小板功能檢測(cè)在預(yù)示出血事件中有意義，但在預(yù)示出血風(fēng)險(xiǎn)中不同方法靈敏性存在差異。故還需更深入的研究，找到一種快速、準(zhǔn)確、合理的檢測(cè)方法，既反應(yīng)氯吡格雷療效，又能通過(guò)此方法指導(dǎo)氯吡格雷圍術(shù)期應(yīng)用，降低圍術(shù)期出血的風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)于臨床抗血小板藥物的應(yīng)用具有重要的意義。

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（2015-10-07）