維A酸聯合亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病引起骨髓壞死1例*

鄭　方，譚大為，陳　興，張　惠，孫志強△（1.貴州醫科大學附屬白云醫院血液科，貴州貴陽550014；.貴州醫科大學附屬醫院血液科，貴州貴陽550004）

維A酸聯合亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病引起骨髓壞死1例*

鄭方1，2，譚大為1，2，陳興2，張惠1，2，孫志強1，2△（1.貴州醫科大學附屬白云醫院血液科，貴州貴陽550014；2.貴州醫科大學附屬醫院血液科，貴州貴陽550004）

白血病，早幼粒細胞，急性；維甲酸；砷；骨髓疾??；壞死

急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）為M3型急性髓細胞白血病，以貧血、出血、感染為特征，采用全反式維A酸聯合亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病療效好，完全緩解率達95%，文獻報道亞砷酸的不良反應近一半為不同程度的高白細胞血癥和分化綜合征［1］，心臟毒性及肝臟損害也較為常見，約占1/3，其他如水腫、皮膚黏膜損害及消化道不良反應都較輕微，都有相應的治療措施或無需治療，而全反式維A酸引起維A酸綜合征較為常見，二者單用或聯合用藥時在誘導緩解過程中出現骨髓壞死較為罕見，本科近期收治1例APL患者，在上述兩種藥物聯合治療過程中出現骨髓壞死，隨后骨髓象達到完全緩解，均能排除兩種藥物導致的不良反應，現報道如下。

1　臨床資料

患者，女，21歲，因“乏力、面色蒼白1個月”于2015 年6月15日入院，體檢：貧血貌，雙側扁桃體未見腫大，胸骨無壓痛，心肺聽診無異常，肝脾未捫及腫大。血常規：白細胞7.63×109L-1，中性粒細胞絕對值4.85×109L-1，血紅蛋白66 g/L，血小板23×109L-1，入院后給予骨髓形態學、細胞免疫學等MICM分型確診為急性早幼粒細胞白血病（APL），給予全反式維A酸（山東良福制藥有限公司，生產批號：150501）20 mg，每天3次，聯合亞砷酸（北京雙鷺藥業有限公司，生產批號：20150105）10 mg/d誘導緩解治療，用藥第4天白細胞升至24×109L-1加用羥基脲1.0 g，每天3次，共5 d，在用藥第10天患者出現背部及肋骨疼痛，輕微活動后加重，反復給予“芬太尼貼劑”等藥物可暫時緩解，此時血常規：白細胞4.64×109L-1、中性粒細胞絕對值0.47×109L-1、血紅蛋白61 g/L、血小板40×109L-1，用藥第14天疼痛逐漸轉移至左側臀部，最后至右側髂骨，疼痛劇烈，上述藥物止痛療效不佳，不能下床活動，此時血常規：白細胞9.19× 109L-1、中性粒細胞絕對值2.23×109L-1、血紅蛋白62 g/L、血小板24×109L-1，曾停用維A酸4 d，上述癥狀無明顯好轉后減量繼續口服20 mg，每天2次，此后疼痛持續，但未進一步加重，反復給予止痛治療，至治療第28天時疼痛突然自行緩解，停用亞砷酸，繼續服用維A酸（劑量同前），血常規：白細胞3.2×109L-1、中性粒細胞1.32× 109L-1、血紅蛋白66 g/L、血小板133×109L-1，堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶明顯升高，行骨髓檢查發現骨髓壞死，骨髓象顯示骨髓中大部分有核細胞溶解，細胞邊緣模糊，形態分辨不清，只剩粉紅色細胞痕跡，溶解的細胞呈均勻嗜酸性，核為強嗜堿性，未做骨髓活檢。維A酸單藥口服（劑量同前）等待觀察第35天復查骨髓：骨髓壞死消失，急性APL治療后完全緩解，患者未訴特殊不適。

2　討　論

骨髓壞死發病率較低，在骨髓細胞學中為0.15%，是骨髓造血組織和基質組織的大面積壞死，表現為正常骨髓結構被破壞伴大量脂肪組織丟失，出現嗜酸性、結構不清的無定形物質［2］。病死率較高，本質是在原發病基礎上的并發癥，國內外報道亞砷酸在治療APL引起骨髓壞死不超過10例，李丹露等［3］的報道中亞砷酸毒副作用主要為胃腸道反應、肝功能損害及心臟損害，未提及骨髓壞死的病例；在徐雙年等［4］對三氧化二砷聯合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病共7項研究被納入的分析，其中包括392例受試者的Meta分析均未提及骨髓壞死的報道。

本病例在初始治療第10天逐漸出現背部及肋骨、臀部及髂骨劇烈疼痛，此時砷劑中毒可能性極小，期間也曾停用維A酸4 d，疼痛無好轉，因為沒有重視繼續應用亞砷酸至第28天停用，同時做骨髓檢查發現骨髓壞死，此時乳酸脫氫酶及堿性磷酸酶升高支持診斷。給予維A酸單藥治療在第35天骨髓壞死消失，達到完全緩解，排除亞砷酸及維A酸藥物不良反應導致。考慮為維A酸聯合亞砷酸誘導緩解過程中出現的極為少見的并發癥。但由于骨髓壞死的發生是預后不良的重要指標之一，多數患者治療效果均不理想，周旭等［5］報道10例患者中有9例死亡，預后極差，謝明等［6］報道繼發于腫瘤的骨髓壞死預后差，原發病治療是關鍵。

總之，在維A酸聯合亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病過程中出現骨髓壞死較為罕見，預后不良，具體發病機制目前尚不能完全闡述，有待進一步研究，該患者截至本稿終審返修時復查骨髓完全緩解，按計劃鞏固治療中，本文旨在提醒臨床工作中出現背部、肋骨、臀部等部位不明原因疼痛時應高度警惕，及時復查骨髓形態學檢查、堿性磷酸酶及乳酸脫氫酶等檢查以便正確判斷，要避免影響疾病治療，出現骨髓壞死，重點仍是堅持治療原發疾病。

［1］張茗文，楊明麗，周晉.亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病的不良反應及防治［J］.臨床藥物治療雜志，2013，11（2）：52-55.

［2］Forrest DL，Mack BJ，Nevill TJ，et al.Bone marrow necrosis in adult acute leukemiaandnon-Hodgkin′slymphoma［J］.Leuk Lymphoma，2000，38（5/6）：627-632.

［3］李丹露，馬滿玲，趙艷紅，等.亞砷酸治療初發急性早幼粒細胞白血病的Meta分析［J］.中國循證醫學雜志，2013，13（11）：1347-135.

［4］徐雙年，陳潔平，劉建平，等.三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病療效的系統綜述和meta分析［J］.中西醫結合學報，2009，7（9）：801-808.

［5］周旭，李響，李鄭，等.10例骨髓壞死臨床分析［J］.重慶醫學，2014，43 （18）：2342-2344.

［6］謝明，蔣銳，萬雨，等.37例骨髓壞死患者臨床特征分析［J］.內科急危重癥雜志，2015，21（1）：54-55.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.065

B

1009-5519（2016）03-0475-02

貴州省科技基金（TJ2014-4）；貴陽市白云區科技基金（白科合同2014年度6號）△

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（2015-08-11）