心理神經免疫學的臨床實驗研究

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·綜述·

心理神經免疫學的臨床實驗研究

羅淦1，牟紹玉3△綜述，駱云鵬2審校

(1.江西中醫藥大學護理學院，江西南昌 330004；2.重慶醫科大學護理學院，重慶400016；

3.重慶醫科大學病理生理學教研室，重慶 400016)

關鍵詞:心理神經免疫學；應激；內分泌；免疫；身心癥；心理干預

心理神經免疫學跨越多個領域，強調神經、內分泌和免疫系統之間的相互作用，闡釋身心應激與人體疾病的聯系。1964年Solomon提出“心理免疫學”理念。1975年Ader和Cohen提出“心理神經免疫學”概念,并首次用實驗證實神經系統對免疫系統的影響。1981年，Ader,Cohen及Felten三人開始編撰《心理神經免疫學》，奠定了腦和免疫系統代表一個獨立集成的防御系統的基礎。1985年，Cannon等研究發現，腦和免疫系統細胞膜的結構上存在特定的神經肽受體，使神經肽和神經遞質可直接作用于免疫系統。更有研究表明，情感與應答機制通過心理-免疫通路的高度相互依存來實現，而免疫和內分泌系統也受到包括腦在內的中樞神經系統(CNS)的調節。

1心理神經免疫學的作用機制

眾所周知，免疫細胞表達多種神經遞質受體和激素受體，神經-內分泌系統產生的神經遞質和激素可作用于免疫細胞，對免疫系統發揮正、負調節作用。神經、內分泌系統組織細胞能表達不同細胞因子的受體，免疫細胞產生的細胞因子可作用于相應細胞，以調節神經、內分泌系統的功能。心理神經免疫學的作用機制可概括為一個簡單的框架圖，見圖1。

圖1　　PNI作用機制

1.1應激與應激源應激即通常所說的壓力，指機體應對外界刺激時產生的,以體內促腎上腺皮質激素(ACTH)和糖皮質激素(GCS)分泌增加為主，多種激素共同參與下，使機體免疫力發生變化的非特異性生理、心理反應,其具有適應性，是一種動態變化過程。受應激源侵襲時，機體CNS主要通過兩種途徑聯系免疫系統進行應答：一是聯合內分泌系統產生作用于免疫系統的神經遞質，如乙酰膽堿(Ach)；二是促使內分泌系統釋放作用于免疫系統的激素(如GCS)。Cannon的內穩態學說和應激理論認為，應激是在嚴重的內外環境刺激下機體出現的整體反應。Selye在Cannon應激理論的基礎上提出“全身適應綜合征”，認為不同性質的外界刺激可產生類似的生理反應，促使機體內分泌改變。Lazarus認為應激刺激或生活事件雖然是應激源，而人對事件的認知則決定應激反應是否出現，以及如何出現。Braunstein分類法將應激源分為4類，包括軀體性應激源、心理性應激源、社會性應激源以及文化性應激源。

1.2下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(HPA)軸

1.2.1HPA軸與內分泌在1998～2005年，Cacioppo等研究發現，當應激源作用強烈或持久時，若人體不能承受該應激強度，機體便處于“失控”狀態，腦皮層將應激沖動傳遞至下丘腦，促使ACTH及GCS的合成和分泌增加，Nordlind等繼而發現此過程可激活交感神經和腦干-羥色胺神經系統，進一步引起血循環內ACTH、皮質醇、血糖、蛋白質分解、糖異生、抗體數升高，以及炎癥抑制等一系列生理變化。有研究指出，下丘腦和海馬體中的GCS急性升高,可對HPA軸發揮負反饋作用[1]。但在慢性應激下，海馬GCS慢性升高則主要促使HPA軸功能亢進，而下丘腦GCS則對HPA軸的活性進行負調控，且這種分工機制由鹽皮質激素受體(MR)-神經元型一氧化氮合酶(nNOS)-氧化氮(NO)通路介導。

1.2.2HPA軸與免疫下丘腦肽能神經元產生的阿片類肽(OP)刺激下丘腦調節肽(HRP)的釋放，使腺垂體分泌促甲狀腺激素(TSH)和生長激素(GH)，GH具有調節和促使免疫細胞分化，增強免疫應答的功能。在腺垂體分泌的激素中，GH、ACTH和催乳素(PRL)在應激反應過程中起重要的免疫調節作用。PRL可促進母體B淋巴細胞進入乳腺，分泌免疫球蛋白(IG)，增強胎兒和幼兒的體液免疫功能，避免或減輕病原體對幼體的傷害和應激反應。此外，白介素(IL)-1、IL-6和TNF-α等細胞因子，可通過HPA軸刺激皮質激素的合成，皮質激素可下調Th1和巨噬細胞活性，進一步使反應性細胞因子減少，如此循環反饋。哺乳期女性在哺乳過程中催產素(OXT)的激增,可能對隨后產褥應激引起的皮質醇分泌起緩沖作用。但Cox等[2]的試驗研究顯示，在有產后抑郁癥(PPD)的哺乳期女性中，OXT的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)與氫化可的松(CORT)呈正相關。既往多數研究者認為，免疫功能的抑制與應激激活同HPA 軸有關。為進一步澄清HPA軸與交感神經系統(SNS)在情緒應激免疫調節中的作用，中國科學院林文娟利用情緒應激模型試驗揭示，情緒應激引起的體液免疫抑制，主要由SNS的β-腎上腺素能受體介導。

1.3交感神經-腎上腺髓質軸

1.3.1交感神經-腎上腺髓質軸與內分泌交感神經興奮時，機體糖原分解增加，代謝率及能量消耗隨之增加。急性應激狀態下，CNS接收、加工和整合刺激沖動，將其傳遞至海馬體末端的杏仁核，通過第四腦室底的藍斑，激活交感神經-腎上腺髓質軸，釋放出大量兒茶酚胺(CA)。CA可提高中樞系統興奮性，同時使機體胰島素分泌下降，葡萄糖利用減少，高血糖素分泌增加，使糖原分解隨之增加，產生應激性高血糖和尿糖。CA的大量釋放，促使GH分泌增多，脂肪分解加速，糖異生作用增強，血漿游離脂肪酸及酮體水平升高。杏仁核已被證實對社會行為(尤其在潛在威脅環境下)及軀體疼痛發揮重要作用。兒童自閉癥及雙相情感障礙、脆性X染色體綜合征(FXS)、威廉姆斯綜合征(WS) 和精神分裂癥，也與杏仁體受到過度刺激有關[3]。相對于其他任何腦區，杏仁核可能更大程度上與諸多精神和神經發育障礙有關[4]。當其閾值過低時，環境的良性刺激也常被視為危險，進而出現焦慮；閾值過高，則可能發生風險增加和社會不適。風險多態性研究揭示,女性創傷后應激障礙(PTSD)與杏仁核的增大及海馬體的反應性(杏仁-海馬調節通路)有關。

1.3.2交感神經-腎上腺髓質軸與免疫應激狀態下，交感神經節前纖維釋放出Ach，與酪氨酸羥化酶共同促進CA類激素的合成增加。來源于腎上腺髓質和突觸前神經元的CA可調節免疫和炎癥反應。Flierl等發現T細胞也能合成和釋放CA，調節T細胞的功能。經刺激，巨噬細胞和中性粒細胞亦可產生和釋放出CA，CA以自分泌或旁泌方式，通過腎上腺素能受體參與調節吞噬細胞釋放介質，還可調節女性生成酶及降解酶，明顯改變吞噬細胞的炎癥反應(如炎癥介質的釋放)。因此，吞噬細胞和淋巴細胞可能是CA調節炎癥反應的一個主要的、新的來源。

2心理神經免疫學

心理因素對疾病治療有非常重要的意義。加州大學的Folkman和邁阿密大學的Antoni發現，多種應激應對技巧(休閑、運動、冥想、社會支持、學會樂觀等)可增強心理社會功能，改善生活質量，促進身體健康。此外，壓力管理也越來越受重視，面對不良應激，重塑認知和應激承受閾值可決定個體對應激源的認知及后續的適應能力。例如，影響艾滋病治療的一個關鍵因素為社會支持與積極的精神狀態(邁阿密大學Gonzalez等)。

2.1心理干預在癌癥治療中的作用心理干預可改善癌癥患者的心理和生理適應指標，然而迄今為止鮮有人知曉心理干預是否會影響腫瘤活性和增殖過程[5]，以及對干預過程所發生的變化是否能對癌癥復發和幸存記錄的心理社會干預效果進行解釋。紐卡斯爾大學Newell和Savolainen等認為，放松療法和壓力管理能改善患者通氣，提高機體對應激的應對能力；提供社會支持，能夠改善患者的生活質量(QOL)并有助緩解疼痛及其他癥狀。美國Fred Hutchinson癌癥研究中心McGregor和Antoni提出，心理干預能有效提高乳腺癌患者的QOL。邁阿密大學Phillips等證實，以認知行為療法(CBT)為基礎的心理干預，能使非轉移性乳腺癌患者午后的皮質醇水平降低。Fawzy等將惡性黑色素瘤患者隨機分為基礎社會心理干預組與常規護理組，進行為期6周的心理干預試驗，收集并分析至少10年干預效果，如復發、病死率等相關數據。結果顯示，6周內治療組患者表現積極應對增加，負面情緒減少，干擾素刺激自然殺傷(NK)細胞的細胞毒性增加。并認為其他病理生理變化(如促炎癥過程和血管生成過程)可能與積極應對能力有關。俄亥俄州立大學Andersen等將227例乳腺癌術后患者，隨機分為干預組和研究對照組進行試驗。前4個月每周1.5 h的心理干預(共18次)，后8個月每月每次仍為1.5 h(共8次)。具體措施涵蓋漸進性肌肉放松的積極應對方式，提供有效的社會支持及堅持健康行為(飲食、運動、戒煙)。結果顯示，術后長達12月的社會支持，可間接減少不良應激的產生，對患者整體健康狀況和疾病預后(復發率和存活率)均有積極作用。紐約州立大學石溪分校Moyer等提出，目前的心理干預療法，主要在關注提高患者的QOL，然而其意義遠非如此,還涉及范圍更廣的解決就業，以及促進金融穩定等諸多社會問題。過去十年中，運動已成為控制與治療癌癥相關不良預后的一種有效的輔助治療方法。Betof等[6]揭示了運動行為與功能、運動能力、疾病復發，以及腫瘤相關病死率之間的關聯，并闡述了腫瘤預后與宿主運動/健身之間的關系。因此，將運動鍛煉和營養融入患者生活，配合心理干預，對癌癥的輔助治療及預后皆有不可小視的作用。

2.2認知刺激與音樂法國第戎第五屆神經科學和音樂國際會議展示了音樂對腦和認知的可塑性，以及對認知發展、語言、溝通、社會化及運動認知障礙患者康復的影響。認知刺激強調利用人腦神經功能的可塑性以達到康復的目的[7]，而音樂囊括了認知和腦刺激的若干優點，涉及利用若干腦區的認知、情感和運動過程。對于健康個體，認知刺激旨在提高認知和運動功能，減少老化的有害影響；而對于患者，認知刺激是一種恢復腦功能和治療腦損傷后運動或智力發育遲緩的非藥物療法，能提高多種疾病，包括老年癡呆癥、帕金森氏病和中風等患者的健康水平。Fancourt等[8]提出了相對系統的音療心理神經免疫學作用模型，以展示音樂作為干預手段之一的機制，見圖2。

2.3綜合干預與社區老年群體的健康包括心理干預在內的綜合干預對老年人極為重要。老化是生命之必然，隨年齡增長，人體器官組織也不可逆地發展，老年群體的身心健康問題也成為當下全球衛生保健的焦點。Wilson等[9]指出，腦組織萎縮和認知功能的惡化，可能是影響老年人健康和預期壽命的一大要素。腦的可塑性是調節CNS結構及功能，以應對環境刺激、機體損傷和功能障礙的關鍵。眾多的成像技術研究表明，認知訓練和鍛煉可激活腦部多個任務區，誘導相應腦組織重構性改變，進而影響老化進程[10]。一項以研究促進社區常住老年人認知和情感健康為目的的雙盲干預試驗中，試驗組接受為期6周以上干預(包括認知干預，太極拳運動及小組輔導),對照組則僅參加2次120 min的健康和老化相關講座,結果顯示，經多重干預和訓練(認知訓練、刺激、體能鍛煉，生活方式干預和減壓)后，老年人的腦可塑性、自發性腦活動、認知和性功能狀況均有明顯改善[11]。可見，綜合干預的確可以提高或保持老年人的認知能力、社會支持和主觀幸福感。

2.4產裖期抑郁癥(PPD)的心理神經免疫學假說PPD指產婦在分娩后出現抑郁癥狀，主要表現為易激惹、恐懼、焦慮、沮喪和對自身及嬰兒健康過度擔憂，常失去生活自理和照顧嬰兒的能力，重者還會陷入躁狂或嗜睡狀態。關于PPD的發生機制，匹茲堡大學的Bodnar和Wisner指出，妊娠期營養元素如n-3型多不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)、維生素B族、礦物質和抗氧化劑等的消耗，可能對產后甚至是非PPD的產生有重要作用。Hibbeln相關數據也顯示，PPD的高發與母乳DHA濃度及海鮮低攝入密切相關。Jans等[12]發現PPD的發生與微量元素的缺乏有關，認為n-3 PUFA有助于預防PPD。n-3 PUFA與PPD間的關系，主要涉及兩個機制：一是心理神經免疫學假說，即n-3 PUFA通過類花生酸類物質和促炎性細胞因子的產生，來防止臨床抑郁癥發生[13]；二是臺灣中國醫藥大學研究員提出的神經元假說，即n-3 PUFA有助調節5-羥色胺能神經遞質的產生、代謝與功能。除n-3 PUFA，維生素B族和維生素D與PPD間的關系也是當前探索的方向之一，以期證實二者對PPD有無臨床治療效果。陳潔等[14]研究發現維生素D可通過調控NO水平抑制結核分枝桿菌誘導的巨噬細胞凋亡，為探明維生素D與機體免疫的關系注入新動力。

2.5中藥治療驚恐障礙腎在志為恐，恐傷腎。驚恐障礙是一種急性應激障礙，患者常表現反復而明顯的心悸、出汗、震顫等自主神經癥狀，伴以強烈的瀕死感或失控感、害怕產生不幸的驚恐和焦慮感。而驚恐障礙極易導致憤怒的產生。中醫則重視應激所致之臟腑功能失調，根據患者不同體質，辨證施治，提高療效。董永麗等[15]對近年來中國中醫藥治療驚恐障礙做了較為詳細的介紹。如能利用心理神經免疫學概念，進行中西醫結合研究，必將有助于此種嚴重的應激障礙的治療。

2.6針灸治療PPD針灸治療PPD并不鮮見。李振[16]將82例PPD患者隨機分為治療組和對照組進行對比觀察，對照組采用常規辯證針刺法，治療組在常規治療基礎上重點以肝為主，兼顧它臟，加以子午流注納子法和五音療法治療。結果顯示，臟時五音相調法針刺治療PPD療效優于常規辯證針刺治療法。

2.7太極拳與HIV患者的應激反應越來越多的研究表明，免疫抑制與壓力知覺相關性可能影響HIV等眾多疾病的臨床進程。早在1997年，Cole和 Kemeny就對應激相關免疫抑制對HIV臨床進程的影響進行評述。有香港中文大學骨傷研究員指出，作為中國中老年人養生保健的方式之一的太極拳，能改善老年人心肺功能、骨骼肌功能、姿態控制、平衡能力和骨骼狀況，降低老年人跌倒的頻率；并可減少疼痛和僵硬，提高日常生活活動能力(ADL)；還可升高心率和去甲腎上腺素，降低唾液皮質醇，減輕總的情緒障礙和焦慮，并增添活力。除了太極拳，冥想和快走也可使心率明顯增快。Robins等認為，太極拳為中等水平的有氧運動，能營造一種冥想的狀態，提高心理生理效益。對59例HIV患者采取為期10周的太極拳干預，每周10 h的課程包括15 min的深呼吸和動作引導，回顧舊動作并介紹新動作的同時，鼓勵參與者去探索和了解不同的養生觀點及生活應激應對措施。而且，教授講解在每個動作時，同時傳達太極的基本理念和特殊意義，如學習太極拳的過程能使學員放松身心進而提高認知水平。測評結果顯示，集體學習太極拳的過程很大程度地改善了受試者的心理狀況，提升了HIV患者的存在感和幸福感。

3小結

心理神經免疫學是一門值得深入探究，極具醫療價值的新興邊緣學科，可以通過涉及激素、代謝、神經遞質，甚至免疫活性細胞或系列細胞因子的實驗室檢測進行臨床評估。無論是西醫，還是中醫，或是其他民族醫學，都應相互取長補短，共同推進中國心理神經免疫學在各領域的發展。眾所周知，藥物治療或多或少有一定不良反應，還不能從根本上阻止應激相關疾病的復發。因而，在現代社會，從產生根源上采取正確有效的措施預防應激相關疾病，降低應激相關疾病的發病率或惡化程度尤為關鍵。而且，這還需要學者們全新思考，尋求新的心理神經免疫學治療途徑，積極推動社會支持系統的建立和完善，對各種身心疾病實現真正的一級預防。

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(收稿日期：2015-09-20)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.03.035

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)03-0371-04

作者簡介：羅淦，女，大學本科在讀，主要從事心理神經免疫學研究。△通訊作者，E-mail:643163877@qq.com。