替格瑞洛聯合替羅非班對急性非ST段抬高心肌梗死患者血小板聚集率及預后的影響

張明亮　郭　慶　殷　實　張立敏　李　志　王偉群

(佳木斯市中心醫院心內科，黑龍江　佳木斯　154002)

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替格瑞洛聯合替羅非班對急性非ST段抬高心肌梗死患者血小板聚集率及預后的影響

張明亮郭慶1殷實張立敏李志王偉群2

(佳木斯市中心醫院心內科，黑龍江佳木斯154002)

〔摘要〕目的探討替格瑞洛聯合替羅非班對急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者血小板聚集率及主要心血管不良事件的影響。方法明確診斷為NSTEMI并且在入院時采取早期保守策略的65例患者隨機分為常規治療組(對照組)30例和替格瑞洛+替羅非班組(研究組)35例。對比兩組用藥前及用藥后24 h血小板聚集率的變化和30 d內主要心血管不良事件(MACE)，同時評價抗血小板治療的安全性。結果用藥24 h后研究組血小板聚集率與對照組比較明顯下降(P<0.05)。與對照組比較，研究組30 d內MACE明顯降低(P<0.05)；4 w時行超聲心動圖檢查，研究組左室舒張末期內徑(LVEDd)明顯小于對照組(P<0.05)，研究組左心室射血分數(LVEF)明顯大于對照組(P<0.05)。研究組和對照組出血發生率無顯著差別(P>0.05)。結論替格瑞洛聯合替羅非班對急性期非介入NSTEMI患者具有更強的抑制血小板聚集的作用，明顯降低30 d內MACE事件，保護左心功能，且不增加出血風險。

〔關鍵詞〕急性非ST段抬高心肌梗死；血小板聚集率；替格瑞洛；替羅非班；主要心血管不良事件

1黑龍江省饒河縣人民醫院內科2佳木斯大學基礎醫學院

第一作者：張明亮(1977-)，男，醫學碩士，副主任醫師，主要從事心血管疾病的介入治療研究。

急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)是一種臨床重癥，其病理生理表現為冠脈內不穩定斑塊發生破裂，內皮下膠原暴露觸發血小板激活、黏附、聚集在冠脈內形成血小板血栓，NSTEMI常表現為冠脈不完全性閉塞，引起廣泛而彌漫的心肌缺血而最終導致心肌壞死。血小板的激活、聚集、黏附是NSTEMI發生的始動因素和發展的關鍵環節。因此，抗血小板治療是治療NSTEMI的關鍵。替格瑞洛是新一代的二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，鹽酸替羅非班為新型血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，可拮抗血小板聚集的最后通路〔1〕。本研究探討替格瑞洛聯合替羅非班抗血小板治療NSTEMI患者的效果及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料2013年3月至2015年5月在我科收治的并且采取早期保守策略的65例NSTEMI患者，男37例，女28例，平均年齡(62.5±12.3)歲，隨機分為研究組35例和對照組30例。兩組性別、年齡、體重、吸煙、血脂、血糖、血壓、心肌酶升高程度差異均無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①符合《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷標準》〔2〕；②發病時間<24 h，入院時GRACE評分<140；③胸痛時間大于20 min；④除心電圖AVR導聯外，其他導聯ST段壓低≥0.1 mV；⑤檢測血清肌鈣蛋白>0.16 ng/ml。排除標準：①急慢性感染患者；②嚴重心力衰竭或心源性休克患者；③嚴重的肝、腎功能不全者；④腦卒中病史<6個月者；⑤罹患惡性腫瘤及出血性疾病患者；⑥肺栓塞、外周血管栓塞患者。

1.2研究方法均常規給予口服比索洛爾5 mg 1次/d、瑞舒伐他汀鈣10 mg 1次/d、厄貝沙坦75~150 mg 1次/d，入院即刻給予拜阿司匹林300 mg口服、依諾肝素0.4 ml Q12h皮下注射，持續5～7 d。研究組入院后給予替格瑞洛(阿斯利康生產)180 mg口服，其后90 mg 2次/d，給予注射用鹽酸替羅非班(魯南制藥生產)起始30 min內以0.4 μg·kg-1·min-1靜脈泵入，其后以0.1 μg·kg-1·min-1維持泵入24 h；對照組入院給予氯吡格雷300 mg口服，其后75 mg 1次/d，兩組均給予雷貝拉唑20 mg口服，1次/d。

1.3血小板聚集率及心血管不良事件(MACE)發生率的測定分別于治療前及治療后24 h測定血小板聚集率，抽取靜脈血離心后應用濃度為5 μmol/L ADP作為誘導劑〔3〕，使用SC-2000血小板聚集測試儀(北京賽科希德科技公司生產)進行血小板聚集率測定。統計30 d內MACE，包括急性再梗、心源性猝死、缺血誘導的冠脈血管介入治療(TVR)，4 w時行超聲心動圖檢查，記錄左室舒張末期內徑(LVEDd)及左心室射血分數(LVEF)。

1.4治療期間出血事件評價標準出血并發癥的定義采用出血學術研究聯合會(BARC)統一的出血標準定義〔4〕。

1.5統計學方法應用SPSS18.0統計學軟件進行t檢驗，χ2檢驗。

2結果

2.1治療前后血小板聚集率的變化對照組與研究組治療前血小板聚集率〔(51.41±10.02)% vs (50.15±9.57)%〕差異無統計學意義(P>0.05)；治療后24 h研究組血小板聚集率〔(10.58±8.37)% vs (26.63±7.93)%〕與對照組比較明顯下降(P<0.05)。

2.2MACE發生情況30 d后研究組MACE的發生率較對照組明顯減少(χ2=9.38,P<0.05)。見表1。

表1　對照組與研究組30 d內MACE事件比較(n)

與研究組比較：1)P<0.05

2.3超聲心動圖檢查結果4 w時行超聲心動圖檢查，研究組LVEF值〔(53.49±7.13)% vs (49.52±6.26)%〕明顯高于對照組(P<0.05)；研究組LVEDd值〔(52.52±9.16) vs (56.47±8.43)mm〕明顯小于對照組(P<0.05)。

2.4出血及不良反應評價結果兩組治療期間均未發生血小板減少及嚴重的大出血，對照組在治療期間出現2例(牙齦出血1例，鼻出血1例)，發生率為6.7%；研究組治療期間共出現3例(牙齦出血2例，鼻出血1例)，發生率為8.6%；對照組與研究組差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

NSTEMI的主要發病機制是冠脈內不穩定斑塊發生破裂，內皮下膠原暴露促使血小板激活、黏附、聚集在冠脈內形成血栓，與ST段抬高性心梗(STEMI)冠脈內以纖維蛋白血栓為主不同，NSTEMI以血小板血栓為主，表現為冠脈急性次全閉塞、心內膜下缺血性損傷、廣泛的ST段壓低而不表現為ST段抬高〔5〕，有研究證實STEMI患者冠脈造影主要表現為單只冠脈血管完全閉塞，而NSTEMI患者主要表現為冠脈三只血管彌漫狹窄或伴單只血管次全閉塞〔6〕。血小板的激活、黏附、聚集在 NSTEMI 的發病過程中起到關鍵作用。由于各種原因采取早期保守策略的NSTEMI患者早期抗血小板治療是藥物治療的核心。

PLATO試驗比較替格瑞洛和氯吡格雷的效果差異，表明STEMI中替格瑞洛具有比氯吡格雷更佳的療效，替格瑞洛可以明顯降低STEMI患者MACE發生率，但不增加出血風險〔7〕。替格瑞洛為一種新型的P2Y12受體拮抗劑，其本身即為活性前體，不需要經過肝臟CYP450酶途徑代謝，口服吸收后可直接發揮作用，因此其起效更快，療效穩定。ON-SET/OFFSET研究顯示口服替格瑞洛后30 min血小板聚集抑制率明顯高于氯吡格雷，大約在2 h血小板抑制的程度最高〔8〕。2011 ACC/AHA 不穩定性心絞痛和NSTEMI治療指南中指出對于NSTEMI患者推薦氯吡格雷聯合使用替羅非班進行抗血小板治療(推薦水平：Ⅱb、B)〔9〕。替羅非班是一種新型的GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，通過競爭性拮抗纖維蛋白原與活化的血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體結合而起到抗血栓治療的作用，可阻斷血小板激活與聚集的最后通路，具有較強的和廣泛的抗血小板作用〔10，11〕。

綜上，中危重NSTEMI由于各種原因而采取早期保守策略的患者在急性期聯合使用替羅非班和替格瑞洛能夠有效地抑制血小板聚集，減少冠脈內血小板血栓的形成，有效改善冠脈血流和心肌灌注，減少心肌壞死的范圍、挽救瀕死心肌，保護心功能；在NSTEMI亞急性期替格瑞洛能夠避免因基因多態性所致氯吡格雷抵抗現象〔12〕，有效防止冠脈內亞急性血栓形成所導致的急性心血管事件，治療過程中并不增加出血風險。

4參考文獻

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7Rosenstein RS，Parra D.Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes〔J〕.N Engl J Med，2009；361(24)：2387-8.

8Kern MJ.“Conversations in cardiology” how do you pick the best antiplatelet drug clopidogrel，prasugrel，ticagrelor for PCI patients〔J〕？ Catheter Cardiovasc Interv，2012；79(2)：255-62.

9楊士偉，周玉杰.2011年美國不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南-解讀與實踐〔J〕.中國醫學前沿雜志(電子版)，2011；3(5)：100-7.

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11劉瑞娜.替羅非班治療非ST 段抬高型急性心肌梗死療效觀察〔J〕.中國現代藥物應用，2011；5(3)：176-7.

12Fontana P，Dupont A，Gandride A，etal.Adenosine diphosphate induced is associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects〔J〕.Circulation，2003；108(8)：989-95.

〔2014-12-11修回〕

(編輯苑云杰)

通訊作者：王偉群(1974-)，男，醫學博士，副教授，主要從事病理生理學研究。

〔中圖分類號〕R647

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0600-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.037