急性腦梗死患者CISS分型與血同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白的相關性研究

劉利寧，李毓新，吉智，袁蓮芳，周琪，范秀博，李建華

（西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1、檢驗科2，陜西 西安 710038）

急性腦梗死患者CISS分型與血同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白的相關性研究

劉利寧1，李毓新1，吉智1，袁蓮芳1，周琪1，范秀博1，李建華2

（西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1、檢驗科2，陜西 西安 710038）

目的 探討符合中國缺血性卒中亞型(CISS)分型的急性腦梗死(ACI)患者血漿同型半胱氨酸(Hcy)、血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平及其臨床意義。方法選擇2013-2014年在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的ACI患者152例(ACI組)，同期40例健康體檢者為對照組，比較兩組受檢者的血漿同型半胱氨酸(Hcy)及血清hs-CRP水平。ACI患者按CISS分型分為大動脈粥樣硬化(LAA)96例，心源性(CS)17例，穿支動脈疾病(PAD)24例，其他病因(OE)4例，不確定病因(UE)11例。其中LAA患者進一步分為載體動脈堵塞穿支動脈30例，動脈到動脈栓塞38例，低灌注/栓子清除下降17例及混合機制組11例，比較各組間Hcy及血清hs-CRP水平。結果ACI組患者的Hcy、hs-CRP水平顯著高于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；不同CISS病因分型中，LAA組、CS組患者的Hcy水平高于PAD組、OE組及UE組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；OE組、LAA組患者的hs-CRP水平明顯高于UE、CS組和PAD組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；LAA組患者的不同發(fā)病機制的Hcy水平，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；載體動脈堵塞穿支組患者的hs-CRP水平顯著高于其他各亞組，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，動脈到動脈栓塞組患者的hs-CRP水平顯著高于低灌注/栓子清除下降組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，動脈到動脈栓塞組患者的hs-CRP水平高于混合機制組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論檢測血漿Hcy、血清hs-CRP水平有助于明確ACI病因及發(fā)病機制。

急性腦梗死；中國缺血性卒中亞型；同型半胱氨酸；超敏C反應蛋白

高同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)血癥可使卒中發(fā)生風險增加將近兩倍左右[1]，超敏C反應蛋白(High sensitivity C reactive protein，hs-CRP)水平是影響腦卒中預后的一個預測因子[2]。本研究對152例急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)患者血漿Hcy、血清hs-CRP進行檢測，分析Hcy、hs-CRP水平與ACI患者的不同中國缺血性卒中亞型(Chinese ischemic stroke subtype，CISS)與其病因及發(fā)病機制之間的聯(lián)系，探討它們在不同CISS亞型中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院，發(fā)病72 h內(nèi)的ACI患者152例，其中男性87例，女性65例；年齡32～80歲，平均(62.9±11.6)歲。所有患者均進行了血常規(guī)、生化、心電圖、頸部血管超聲等檢查。急診CT掃描或必要的MRI檢查，進行必要的CT血管造影(CTA)、磁共振血管成像(MRA)、數(shù)字減影血管造影(DSA)、經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)、心臟超聲等檢查。診斷符合第四次腦血管病會議修訂的分類標準[3]。符合CISS分型[4]的5種類型：大動脈粥樣硬化(Large artery atherosclerosis，LAA)96例(63%)，心源性(Cardiogenic stroke，CS)17例(11%)，穿支動脈疾病(Penetrating artery disease，PAD)24例(16%)，其他病因(Other etiologies，OE)4例(3%)，不確定病因(Undetermined etiology，UE)11例(7%)；其中LAA患者進一步分為載體動脈(斑塊脫落)堵塞穿支動脈30例(31%)、動脈(主動脈弓及弓上顱內(nèi)外大動脈斑塊脫落)到動脈栓塞38例(40%)、低灌注/栓子清除下降17例(18%)、及混合機制組11例(11%)，所有CISS病因分型以三級醫(yī)師查房后得出的結論為最終分型結果。健康對照組40例，其中男性21例，女性19例；年齡36～77歲，平均(61.2±11.1)歲，來源于同期西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院體檢中心的健康體檢者。排除標準：(1)急慢性心、肝、腎功能衰竭；(2)甲狀腺或腎上腺功能紊亂；(3)年齡＜18歲或＞85歲；(4)繼發(fā)性高血壓、血液病及惡性腫瘤、自身免疫性疾病；(5)口服抗癲癇藥物、妊娠和哺乳期婦女、近半年內(nèi)服用避孕藥；(6)合并其他嚴重感染性疾病，入院3 d內(nèi)體溫大于39℃者。兩組受檢者的年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 所有受檢者均于清晨空腹抽取靜脈血進行血常規(guī)、血糖、血脂、肝功、腎功、電解質等檢查；應用深圳AOSA公司同型半胱氨酸檢測試劑盒(速率法，參考值＜10μmol/L)測定血漿Hcy；應用DOLDSITE公司超敏全血C反應蛋白測定試劑盒(散射比濁法，參考值＜0.5 mg/L)測定血清hs-CRP。

2 結果

2.1 兩組受檢者的血漿Hcy和血清hs-CRP比較 ACI組患者的Hcy、hs-CRP水平均較對照組顯著升高，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組受檢者的血漿Hcy和血清hs-CRP水平比較(±s)

表1 兩組受檢者的血漿Hcy和血清hs-CRP水平比較(±s)

組別Hcy(μmol/L)hs-CRP(mg/L) ACI組(n=152)對照組(n=40) t值P值23.764±11.077 8.944±5.279 8.208 0.000 3.157±3.177 0.429±0.384 5.410 0.000

2.2 ACI組患者不同CISS亞型之間的Hcy、hs-CRP水平比較 LAA組、CS組Hcy水平均高于PAD組、OE組和UE組患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；OE組與LAA組患者的hs-CRP水平明顯高于UE組、CS組和PAD組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表2。

表2 ACI組患者不同CISS亞型間的Hcy、hs-CRP水平比較(±s)

表2 ACI組患者不同CISS亞型間的Hcy、hs-CRP水平比較(±s)

注：與PAD、OE、UE組比較，aP＜0.05；與UE、CS和PAD組比較，bP＜0.01。

組別Hcy(μmol/L)hs-CRP(mg/L) LAA組(n=96) CS組(n=17) PAD組(n=24) OE組(n=4) UE組(n=11) 25.376±10.484a26.339±13.043a20.068±11.464 14.980±12.76 16.976±5.877 4.089±3.244b1.356±0.969 0.720±0.626 7.420±5.933b1.566±1.145

2.3 LAA組患者不同發(fā)病機制型Hcy、hs-CRP水平比較 LAA組患者不同發(fā)病機制的各亞型之間Hcy水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；載體動脈堵塞穿支組hs-CRP水平顯著高于動脈到動脈栓塞組、低灌注/栓子清除下降及混合機制組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，動脈到動脈栓塞組hs-CRP水平明顯高于低灌注/栓子清除下降組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，動脈到動脈栓塞組hs-CRP水平高于混合機制組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 LAA組不同發(fā)病機制型患者Hcy、hs-CRP水平(±s)

表3 LAA組不同發(fā)病機制型患者Hcy、hs-CRP水平(±s)

注：與其他各組比較，aP＜0.01；與低灌注/栓子清除下降組比較，bP＜0.01；與混合機制組比較，cP＜0.05。

組別Hcy(μmol/L)hs-CRP(mg/L)載體動脈堵塞穿支組(n=30)動脈到動脈栓塞組(n=38)低灌注/栓子清除下降組(n=17)混合機制組(n=11) 24.461±9.775 27.035±11.835 23.042±5.620 25.750±13.263 6.555±2.694a3.988±3.155bc1.287±1.259 2.042±1.819

3 討 論

Hcy是人體必需氨基酸甲硫氨酸甲基化的產(chǎn)物，是一種可以反映血管受損狀態(tài)的氨基酸，高水平的Hcy可以通過多種機制增加卒中發(fā)生風險[5]，高水平Hcy急性卒中患者易于在卒中7 d內(nèi)發(fā)生神經(jīng)功能惡化，而且大多數(shù)進展發(fā)生在發(fā)病前24 h以內(nèi)。Hcy是卒中進展時神經(jīng)功能惡化的獨立預測因子[6]，而Unal等[7]則認為Hcy、脂蛋白a水平與ACI患者神經(jīng)功能恢復的第1個月、第3個月的改良Rankin量表評分之間并沒有相關性。可見高Hcy水平目前僅有促進卒中發(fā)生、發(fā)展的證據(jù)，它并不改善卒中患者的遠期預后，因此美國最新卒中二級預防指南未推薦常規(guī)篩查并干預高Hcy血癥[5]。CRP是一種主要由人類肝細胞產(chǎn)生的非特異性急性反應蛋白，多種細胞因子可刺激、誘導CRP升高，高CRP是預測心臟疾病的獨立危險因子[8]，動脈病變時血清、血漿中CRP值可以明顯升高，白細胞計數(shù)、白介素-6、CRP等炎性指標與卒中6個月時的神經(jīng)功能恢復程度有關[9]，血清hs-CRP是與腦干梗死嚴重程度以及預后緊密相關的指標[2]，hs-CRP是可以影響卒中近期及遠期死亡率的一個獨立預測因子[10]。

腦梗死是最常見的卒中類型，為了針對病因進行預防和治療，各國學者提出了不同的卒中分型方法，目前臨床應用較多的是TOAST分型[11]，Gao等[4]2011年提出了中國的缺血性卒中分型方法。本研究中不同CISS亞型在ACI中所占比例依次為：LAA最高占63%，其次為PAD占16%，CS占11%，UE及OE分別占7%和3%。LAA亞型中構成比排序依次為：動脈到動脈栓塞40%、載體動脈堵塞穿支動脈31%、低灌注/栓子清除下降18%、混合機制組11%，看來，動脈粥樣硬化導致的血管損傷以及血管內(nèi)斑塊的穩(wěn)定性在ACI發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。本研究發(fā)現(xiàn)ACI患者血Hcy、hs-CRP值較對照組升高明顯，說明高Hcy及hs-CRP與ACI相關，王蘭琴等[12]發(fā)現(xiàn)ACI患者血清Hcy值明顯高于對照組，Hcy與HDL、載脂蛋白A負性相關。而CISS分型以LAA為多，高Hcy可能通過內(nèi)皮細胞毒性作用、影響脂質代謝狀態(tài)、削弱HDL對血管內(nèi)皮的保護作用以及影響凝血機能而易發(fā)生腦梗死，卒中進展時可出現(xiàn)高Hcy[13]。本研究發(fā)現(xiàn)ACI患者中，CS、LAA、PAD組Hcy值明顯升高，CS、LAA分型的動脈血管壁發(fā)生了不同程度的粥樣硬化，PAD患者累及穿支動脈較為細小，動脈粥樣硬化程度及概率相對很低，故三種類型中，以CS組Hcy值最高，血漿Hcy值在冠心病時可顯著增高，高Hcy可能是冠心病的獨立危險因素[14]，Hcy可以較好地反映動脈硬化程度。CISS分型的LAA病因組內(nèi)Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學意義，看來高Hcy水平在LAA亞型患者中是普遍存在的。本研究發(fā)現(xiàn)OE組患者hs-CRP水平最高，LAA組患者其次，可能與本組患者病例數(shù)較少，而且包括了2例煙霧病，2例大動脈炎患者，機體炎性反應更為顯著，LAA組因為動脈斑塊不穩(wěn)定，相應表現(xiàn)為hs-CRP升高，而CS患者左心房附壁血栓的脫落往往是非炎性因素參與，所以疾病早期的CRP水平并未明顯升高，PAD及UE患者病變累及到的血管壁炎性反應程度最輕，故hs-CRP水平相對較OE及LAA組低。LAA組Hs-CRP高低依次為：載體動脈堵塞穿支、動脈到動脈栓塞、混合機制組。低灌注/栓子清除下降組最低；而載體動脈堵塞穿支比動脈到動脈栓塞組hs-CRP水平略高，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。動脈到動脈栓塞組病變因為血管壁存在易損斑塊破裂、脫落[15]，載體動脈阻塞穿支動脈組由于載體動脈壁存在不穩(wěn)定性斑塊，成為hs-CRP升高的主要原因，低灌注/栓子清除下降組不存在易損斑塊，所以hs-CRP水平最低，可見hs-CRP是一項反映動脈斑塊穩(wěn)定程度的指標。ACI患者頸動脈內(nèi)中膜厚度增加或合并斑塊不穩(wěn)定時血清hs-CRP水平顯著升高，血清hs-CRP升高程度與患者的頸動脈內(nèi)中膜厚度、神經(jīng)功能障礙程度呈正相關[16]。完全前循環(huán)梗死、病灶面積＞3.0 cm2的患者血CRP值顯著增高[17]，CRP增高是因為梗死灶大小不同而導致機體產(chǎn)生了不同程度的炎性反應的結果，還是這類患者由于存在不穩(wěn)定斑塊的炎性反應而導致了患者的CRP顯著升高，尚需證據(jù)支持。

高Hcy血癥參與了多數(shù)ACI患者不同CISS亞型的發(fā)病過程，hs-CRP是闡釋不同CISS亞型及其發(fā)病機制的有效指標，臨床中同時檢測二者有利于明確病因，指導醫(yī)生準確對ACI患者進行CISS分型，進而制定行之有效的卒中防治方案。

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Relationship between Chinese ischemic stroke subtype and levels of plasma homocysteine,serum high-sensitivity C reactive protein in patients with acute cerebral infarction.

LIU Li-ning1,LI Yu-xin1,JI Zhi1,YUAN Lian-fang1, ZHOU Qi1,FAN Xiu-bo1,LI Jian-hua2.Department of Neurology1,Department of Clinical Laboratory2,the Second Affiliated Hospital of Xi'an Medical University,Xi'an 710038,Shaanxi,CHINA

Objective To investigate the levels of plasma homocysteine(Hcy)and serum high-sensitivity C reactive protein(hs-CRP)in patients conform to the standard of Chinese ischemic stroke subtype(CISS)with acute cerebral infarction(ACI)and its clinical significance.MethodsA total of 152 patients with ACI in Department of Neurology in our hospital were selected as the ACI group,and 40 healthy people for physical examination were enrolled as the control group(with hospitalized time limited from 2013 to 2014).The levels of plasma Hcy and hs-CPR were compared between the two groups.According to the standard of CISS,all the patients were divided into large artery atherosclerosis (LAA group)in 96 cases,cardiogenic(CS group)in 17 cases,perforator artery disease(PAD group)in 24 cases,other causes(OE group)in 4 cases,uncertain etiology(UE group)in 11 cases.Then,the patients with LAA were further subdivided as the carrier artery blockage perforator artery in 30 cases,artery to artery embolism in 38 cases,low perfusion/remove emboli in 17 cases and 11 cases of mixed mechanism.Hcy and serum hs-CRP levels were compared between the groups.ResultsThe levels of hs-CRP and Hcy inACI patients were significantly higher than those in control group(P＜0.01).Hcy levels of LAA,CS group were higher than those in PAD,OE and UE group(P＜0.05).The hs-CRP levels of OE,LAAgroup were significantly higher than those in UE,CS and PAD group(P＜0.01).There was no significant difference in the level of Hcy between the LAA subgroups with different pathogenesis(P＞0.05).The level of hs-CRP in carrier perforator artery blockage subgroup was significantly higher than other subgroups(P＜0.01).The levels of hs-CRP in artery to artery embolism subgroup were significantly higher than those in hypoperfusion/impaired emboli clearance subgroup(P＜0.01).The level of hs-CRP of artery to artery embolization subgroup was significantly higher than that of the mixed mechanism subgroup(P＜0.05).ConclusionDetection of plasma Hcy and serum hs-CRPcan help clarify the etiology and pathogenesis ofACI.

Acute cerebral infarction(ACI);Chinese ischemic stroke subtype(CISS);Homocysteine;High-sensitivity C reactive protein(hs-CRP)

R743.33

A

1003—6350（2016）11—1747—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.008

2016-01-15)

西安醫(yī)學院2012年科研計劃項目（編號：12FZ06）

李毓新。E-mail：dancer940@163.com