Hippo通路調控細胞增殖與凋亡的研究進展

毛幸，周曉明，吳小濤，洪鑫

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京　210009； 2.東南大學附屬中大醫院 脊柱外科，江蘇 南京　210009)

Hippo通路調控細胞增殖與凋亡的研究進展

毛幸1，周曉明1，吳小濤2，洪鑫2

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京210009； 2.東南大學附屬中大醫院 脊柱外科，江蘇 南京210009)

[摘要]經過科學家20多年的研究發現，Hippo信號通路對促進組織生長、調節器官大小起著重要的作用。該通路廣泛存在于生命體中，且通過轉錄因子TAZ/YAP來發揮其重要的生物學功能，而TAZ/YAP又受到應力信號及G- 蛋白偶聯受體調節因子(GPCRs)的調節。近來有研究表明，在胚胎干細胞(ESCs)中Hippo通路也起到了關鍵性作用。作者將對TAZ/YAP的具體調控機制作一綜述。

[關鍵詞]Hippo信號通路； TAZ/YAP； G- 蛋白偶聯受體調節因子； 胚胎干細胞； 綜述

細胞增殖、凋亡和分化之間的平衡對組織器官的形成和發育意義重大，其過程依賴于一個保守的信號通路——Hippo通路[1]。作者將主要介紹Hippo信號通路，并側重于介紹哺乳動物中的含有PDZ結合基序的轉錄共激活因子(tafazzin，TAZ)和Yes激酶相關蛋白(Yes- associated protein，YAP)，以及它們在Hippo通路中發揮的生物學效用。由于該通路下游信號的功能及其調節方式存在許多共同點，就以TAZ/YAP為例進行綜述。隨著TAZ/YAP在細胞核與細胞質分布差異的機制被揭曉，發現其與細胞外刺激因素有重要關系。如外力作用或G- 蛋白偶聯受體調節因子(G- protein- coupled receptors，GPCRs)發生變化時，細胞骨架蛋白也將發生精細調整，通過Hippo通路上游信號轉導使TAZ/YAP發生細胞核與細胞質的分布差異[2]。而這種TAZ/YAP的區域化正參與調節了組織生長、器官發育過程，甚至包括前胚胎發育至器官。有證據表明TAZ/YAP不只是作為具有生物活性分子對生長發育有作用，它們還具有其他一些生物學功能。

1Hippo信號通路概述

一項有關突變的研究表明，激酶級聯反應可導致果蠅組織的過度生長，其中包括了Hippo、Warts、Sav和Mob[3]。Warts激酶結合以上信號發生磷酸化作用，再促進轉錄調節因子Yorkie的磷酸化，使磷酸化后Yorkie被轉移出細胞核[4]。原本在細胞核中的Yorkie能與轉錄因子Scalloped結合，解除轉錄抑制因子的作用，從而激活多種靶基因的表達，促進細胞增殖或者抑制細胞凋亡[5]。在關于果蠅的許多研究中已經涉及到了Hippo信號通路，如今更是延伸到了影響細胞黏附和極性變化的因素以及細胞骨架蛋白的調節[6]。

Hippo通路的核心信號存在高度的保守性，與真核生物中的激酶級聯反應相同，這些信號都有各自不同的作用，如酵母菌有絲分裂結束的調節、隱桿線蟲熱應力的感受和哺乳動物細胞終末的調節。YAP蛋白為哺乳動物Hippo通路中的信號分子，是轉錄調節因子Yorkie的同源蛋白，也是第1個被確認的WW結構域蛋白[7]。TAZ是隨YAP之后又發現的一個旁系同源物，TAZ絲氨酸殘基(人TAZ中的Ser89等效于人YAP的Ser127)可被磷酸化作用，然后與14- 3- 3蛋白的結合使TAZ被保留在細胞質中[8]。大抑癌基因(large tumor suppressor gene，LATS)1/2激酶(Warts激酶同系物)殘基磷酸化后可促進TAZ/YAP的磷酸化，使TAZ/YAP轉移至細胞質中發揮生物學功能。哺乳動物Hippo信號通路上游信號分子，包括STE20樣激酶(mammalian STE20- like kinase，MST)1/2(hippo同系物)、Salvador同系物1(Salvador homolog 1，SVA1)以及Mob同系物1(homolog of Mob，MOB1)都具有較高的保守性。隨著大量研究的深入，Hippo信號通路中越來越多的效應因子被發現，但其中具體的調節過程、機制仍有待進一步探討。

2脊椎動物中TAZ/YAP的調控

2.1TAZ和YAP的結構特點

YAP與TAZ最重要的結構特點就在于其特異性結構域——WW結構域，此結構域由35～40個氨基酸殘基組成，其中有2個高度保守的絲氨酸殘基被20～23個連續的氨基酸隔離著[9]。WW結構域可特異性識別PPxY基序(脯氨酸/脯氨酸/任何氨基酸/酪氨酸)，從而控制TAZ/YAP的區域化和活性。早期的研究表明，人的TAZ具有一個WW結構域，YAP包含兩個串聯的WW結構域；后來，TAZ和YAP異構體相繼被發現[10]。YAP主要有兩種可變剪接體YAP1和YAP2，YAP1含有1個WW結構域，YAP2含有兩個WW結構域。

TAZ與YAP的C末端都含有1個相同的特異性PDZ結合基序，能夠精確識別PDZ結構域并與之結合。PDZ結構域由80～90個氨基酸連接而成，已被發現存在于許多的蛋白質中[11]，其中跨膜蛋白和細胞骨架蛋白較多。YAP中第494個賴氨酸單甲基化后與PDZ結合域極相似，所以推測YAP與含PDZ結構的蛋白相結合可以由甲基化來調控，當YAP甲基化后將不能進入細胞核而停留在細胞質中，引起分布差異[12]。

TAZ/YAP的C末端能夠形成1個異構的轉錄激活域，在這個激活域中有1個保守的酪氨酸殘基(人TAZ中是Y321，TAZ中是Y407)，可被酪氨酸激酶(cellular- abelsongene，c- ABL)、SRC和YES磷酸化；雖然該過程仍不十分明確，但已有證據表明此過程對TAZ/YAP的轉錄起重要作用[13]。有研究表明，在腫瘤相關的成纖維細胞中SRC激酶能促進YAP與TEAD轉錄子結合[14]。同樣地，在結腸癌細胞中被YES1誘導磷酸化的YAP，與轉錄調節β鏈蛋白(β- catenin)和轉錄因子TBX5相結合，共同抑制細胞凋亡[15]。相反地，c- ABL介導的YAP磷酸化后使DNA發生損傷，細胞凋亡[16]。最近也有數據表明，YAP酪氨酸殘基的磷酸化與DNA損傷和上皮細胞穩態有關，所以，可以猜想通過調節酪氨酸的磷酸化而影響TAZ/YAP的生物學活性，可能將有助于組織的修復、再生。

TAZ/YAP在N末端有相同的結構域，可介導其與TEAD轉錄子相結合。在YAP中該結構域內有兩個短的α- 螺旋，還包含了1個PxxΦP基序(其中X是任何氨基酸，Φ是疏水殘基)[17]。雖然TAZ和YAP都含有TEAD結合域，但TAZ缺乏PxxΦP基序，所以最近的分子生物學研究表明[18]TAZ和YAP結合TEAD轉錄子時存在差異。當然，也說明了TEAD轉錄子的活性對TAZ/YAP發揮生物學功能有重要影響。

TAZ/YAP中的TEAD結合域與14- 3- 3蛋白結合位點非常相似(可能有重疊)，14- 3- 3蛋白存在于細胞質中[19]，這一點是Hippo通路使TAZ/YAP區域化并發揮生物學活性的重要原因。在人TAZ的ser89和人YAP 的ser127的研究中，14- 3- 3蛋白的結合位點是由磷酸化后的LATS1/2介導所產生的，磷酸化后的TAZ/YAP結合14- 3- 3蛋白，保留在細胞質中使細胞失去增殖能力。

TAZ和YAP間也存在一些不同點，例如YAP的N末端含有脯氨酸富含區，而TAZ并沒有。有報道指出該區域是與異構核糖核酸蛋白酶U(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U，hnRNPU)相互作用的[20]。YAP還具有Sp結合基序(氨基酸PVKQPPPLAP)，該基序介導與一些含有Sp結構域的蛋白相結合，包括YES激酶、SRC激酶、NCK和CRK適配器蛋白[7]。然而，TAZ和YAP這些不同的特征到目前為止仍還沒有被詳細地揭露。

2.2TAZ/YAP的穩定性

當TAZ/YAP磷酸化后，其C末端絲氨酸富含區的磷酸降解決定子基序成為靶向序列，被蛋白酶及泛素分子識別，使TAZ/YAP泛素化并被降解。在這個區域中有1個保守的絲氨酸(人TAZ中Ser311，人YAP中Ser397)，被LATS1/2介導發生磷酸化作用，再由CK1ε/δ激酶進一步磷酸化[21](人TAZ中Ser314，人YAP中Ser400/403)，最后使β- TrCP/SCF泛素連接酶募集，加速TAZ/YAP的泛素化[21]和降解。TAZ上的Ser314被NEK1激酶磷酸化后也會募集β- TrCP，但此時的TAZ是作為β- TrCP的1個適配器，促進鈣離子通道蛋白多囊蛋白2(calcium- permeable cation channel protein polycystin 2，PKD2)的泛素化，從而控制纖毛指示信號[22]。

其他結構區域對TAZ的調節也十分重要，如人TAZ中的Ser58和Ser62可被糖原合成酶激酶3β(GSK3β)磷酸化[23]，募集β- TrCP，使TAZ成為靶向目標被降解。GSK3β可與Axin和APC結合形成復合物，此復合物可以靶向結合轉錄子β- catenin，啟動降解；也可直接參與降解TAZ/β- catenin復合物[24]。當細胞Wnt信號激活可抑制GSK3β活性，提高TAZ與β- catenin水平及其在細胞核內活性。此時的GSK3β不是與TAZ中N末端區域的磷酸降解決定子結合，而是修飾TAZ使其更具有穩定性。最近提出的與YAP穩定性調節相關的1個信號分子是同源結合蛋白激酶2(homeodomain- interacting protein kinase，HIPK2)，其作用是使YAP更加穩定，并保證其細胞核內活性[25]。所以說TAZ和YAP在調節因素上存在差異。

2.3應力信號及GPCRs:TAZ/YAP新型上游調節因子

有研究在TAZ/YAP的調節因子中發現了一種重要信號，即GPCRs家族[26]，這類受體占蛋白質編碼基因組的4%。GPCRs通過相關的G蛋白感受細胞外信號并進行轉導。研究表明，相應的磷脂受體，如纖溶酶- 溶血磷脂酸(serum- borne lysophosphatidic acid，LPA)和1- 磷酸鞘氨醇(sphingosine 1- phosphophate，S1P)，與Gα12/13 GTP結合蛋白相結合[2]從而抑制Lats1/2激酶，使細胞核內TAZ/YAP增多。蛋白酶激活受體(protease- activated receptor，PAR)也是通過Gα12/13蛋白進行信號轉導，再經過絲氨酸蛋白酶凝血酶刺激核內TAZ/YAP活性[27]。相反地，當腎上腺素或者胰高血糖素等激素刺激Gαs偶聯的GPCRs時[2]，使LATS1/2介導的YAP磷酸化作用增強，核內YAP減少。此外，環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)及Gαs偶聯受體的下游次級信使，也可通過蛋白激酶A(via protein kinase A，PKA)激活LATS1/2，介導YAP發生磷酸化作用，使細胞質YAP保持在一個較高的水平[28]。因此，不同的GPCR對TAZ/YAP區域化調節不同，可能存在負性調節，這對TAZ/YAP調節機制的研究提供了依據。

研究表明，GPCR的調節信號是通過Rho- GTPases傳遞給TAZ/YAP的，而GTPases家族是一類可影響肌動蛋白細胞骨架的分子[2]。Rho- GTPase下游信號Rho激酶(Rho- kinase，ROCK)的激活[29]能促進核內TAZ/YAP增多。Rho- GTPases和ROCK即是受外界機械信號的調節，當細胞周圍機械信號增加時ROCK信號激活，抑制LATS1/2，使TAZ/YAP向細胞核內聚集[29]。相反的，外界信號消失或者細胞處在一個限制其發展的空間中，核內TAZ/YAP將減少。F- actin與這些機械信號相關，若F- actin應力纖維被破壞，或者切斷某些蛋白質，如絲切蛋白、CapZ和凝溶膠蛋白，可使細胞質中TAZ/YAP抑制增強，限制TAZ/YAP核內聚集[29- 30]。

TAZ/YAP轉導的機械信號能夠決定細胞終末，在生物學上意義重大，包括了在間充質干細胞(mesenchymal stem cell，MSC)中也說明了這個問題[29]。細胞骨架能夠影響細胞終末，最初是在MSC中被提及[31]，而TAZ/YAP影響MSC終末是后來發現的，MSC中TAZ缺乏可使脂肪形成增多，核內TAZ增多能促進骨形成[32]，所以更能說明機械應力作用與TAZ/YAP區域化有相關性，盡管應力刺激調控的具體機制仍未透徹，但已經知道與MT1- MMP/β1- integrin/Rho- GTPase信號級聯反應有關[33]。最近還有研究發現機械信號調控TAZ/YAP區域化與LATS1/2是相互獨立的。如敲除人MSCs中LATS1/2基因，將對血管內皮細胞或者乳腺癌細胞中TAZ/YAP核內聚集無影響[29- 30]。因此猜測，對TAZ/YAP區域化的調控可能不只限于Hippo通路中的上游信號。

3ESCs中的Hippo信號通路

許多研究表明TAZ/YAP起源于胚泡，具有促進細胞自我更新和分化的能力，說明TAZ/YAP在成年動物胚胎干細胞(embryonic stem cells，ESCs)中起重要作用。ESCs多能性的維持需要生長誘導因素與細胞骨架相關因素的平衡，而OCT4、NANOG和SOX2等信號參與控制該平衡[34]。

人ESCs的分化需要TGFβ家族中的成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors，FGFs)的參與[35]，轉化生長因子β(transforming growth factor- β，TGF- β)可刺激絲氨酸/蘇氨酸激酶受體磷酸化，并活化SMAD2/3轉錄子[36]。有研究表明TAZ/YAP來源于磷酸化的SMAD2/3復合體[37]。TAZ/YAP- SMAD2/3復合體在細胞核中結合TEAD轉錄子及干細胞主要調節子OCT4[35]，共同參與維持細胞多能性。這些復合物與相關因子結合后形成核小體重建脫乙酰(nucleosome remodeling and deacetylation，NuRD)復合物，從而緩沖多能性基因的表達，維持細胞多能性。同樣的，當TAZ/YAP- TEAD- OCT4復合物從SMADs分離后，SMADs激活叉頭狀轉錄因子1(forkhead transcription factor 1，FOXH1)，啟動細胞分化[35- 37]。

大鼠ESCs也需要精確的調控YAP水平來保持細胞的多能性。敲除YAP基因的大鼠ESCs將缺乏OCT4和SOX2分子，細胞進行分化作用[38]；當同時敲除TEAD1/3/4基因時大鼠ESCs也失去多能性，這都支持了TAZ/YAP和TEADs是共存的[38]。纖維母細胞在YAP的參與下能夠重組為誘導的多能干細胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)，iPSC與ESCs無論在表型還是分化潛能上都非常相似[39]。大鼠纖維母細胞核內YAP高表達可提高重組iPSC效率，ESCs核內YAP高表達能促進細胞自我更新[38]。在人纖維母細胞的實驗中也有類似發現，敲除LATS2基因可增加細胞核中TAZ/YAP水平，從而提高iPSC重組效率[40]。

而人和鼠ESCs中一個重要的不同點就在于鼠ESCs依賴于骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)和白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)的誘導[35]。BMP是TGFβ家族的一個亞群[41]，可磷酸化激活SMAD1/5/8轉錄子，YAP與激活后的BMP- SMAD相結合[42]，另一端與TEAD結合形成復合體并介導鼠ESCs中SMAD的激活。另外有研究發現通過YAP低磷酸化作用后LIF可增加TEAD轉錄活性[38- 39]，從而使細胞核中YAP- TEAD復合物增多，促進鼠ESCs自我更新。

4小結與展望

Hippo通路是在關于果蠅的實驗中被發現，有調控器官大小的功能，近來也有許多研究證實在哺乳動物中也是如此。有實驗表明，細胞核中的TAZ/YAP調控著細胞增殖或抑制細胞凋亡，而為了維持組織穩定，細胞質中的TAZ/YAP常被抑制或者很快被降解。一旦發生組織損傷，TAZ/YAP在細胞中就會發生區域化，向細胞核中聚集，促進組織修復、再生。目前該機制的研究仍不十分透徹，所有已知的信號分子可能只是整個復雜網狀系統中的冰山一角。但可以認識到，如果能夠精確地調控好細胞核中TAZ/YAP分布，將給組織再生、器官修復提供一種可能。

該信號通路及其分子存在高度的保守性，在肝臟細胞、胰腺細胞、心肌細胞和一些癌細胞中均發現了TAZ/YAP的存在，而且近來在膝骨關節炎滑液及人骨肉瘤細胞中也有所發現[43- 44]。可以猜想甚至在其他一些組織中，如椎間盤中也可能存在該信號通路，那么對于研究椎間盤退行的機制將提供一個新的方向和思路。相信隨著對Hippo信號網絡的深入了解，對疾病的認識也會更加的全面，從而為疾病的診療提供新的希望。

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[收稿日期]2015- 11- 08[修回日期] 2016- 01- 28

[基金項目]國家自然科學基金資助項目(81572170)

[作者簡介]毛幸(1990-)，男，浙江麗水人，在讀碩士研究生。E- mail:maoxing432091@sina.com

[通信作者]吳小濤E- mail：wuxiaotao@medmail.com.cn

[中圖分類號]R329.25

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0413- 05

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．027

[引文格式] 毛幸,周曉明,吳小濤,等.Hippo通路調控細胞增殖與凋亡的研究進展[J].東南大學學報:醫學版,2016,35(3):413- 417.

·綜述·