雌激素受體ERα及ERβ與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

趙誼寧，陶陶，張力杰，陳恕求，姜華，陳明

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京　210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京　210009)

雌激素受體ERα及ERβ與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

趙誼寧1，陶陶1，張力杰2，陳恕求2，姜華2，陳明2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京210009)

[摘要]雌激素受體α(ERα)和雌激素受體β(ERβ)是參與調(diào)節(jié)人體多種復(fù)雜生理學(xué)反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，雌激素受體(ER)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。本篇綜述以與ER功能相關(guān)的全基因組數(shù)據(jù)為背景，回顧并且更新了ERα和 ERβ 與臨床常見腫瘤關(guān)系的最新進(jìn)展?？傮w來說，ERα在腫瘤中扮演著類似腫瘤啟動(dòng)因子的角色，而ERβ在腫瘤中扮演了類似腫瘤抑制因子的角色。本文中作者也討論了目前這兩種受體可能存在的臨床應(yīng)用及其所面臨的挑戰(zhàn)。

[關(guān)鍵詞]雌激素受體； 基因組； 腫瘤； 綜述

雌激素能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、復(fù)制、發(fā)育、分化等多種生理過程。在絕經(jīng)前女性中，卵巢為雌激素的主要合成器官。在絕經(jīng)后女性和男性中，雌激素主要來自于如乳房、大腦、脂肪組織等性腺外器官。雌激素除了能對正常的組織和細(xì)胞起作用外，還參與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。雌激素主要通過雌激素受體(ER)α和ERβ這兩種ER亞型作用于細(xì)胞。

1ER的表達(dá)、結(jié)構(gòu)及亞型

目前，經(jīng)典的ER分為ERα和ERβ兩型，分別于1985年和1996年由Walter等發(fā)現(xiàn)及證實(shí)[1]。ERα主要表達(dá)于女性生殖系統(tǒng)、乳腺、腎臟、白色脂肪、肝臟等組織器官中。ERβ主要表達(dá)于卵巢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺、男性生殖系統(tǒng)、結(jié)腸、腎臟及免疫系統(tǒng)中。作為核膜受體家族的成員，ER主要出現(xiàn)在細(xì)胞核膜上，少量表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)及線粒體中。

ERα和ERβ的基因分別位于6q25.1 及 14q23.2兩條染色體上，ER包含3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：氨基末端域(Np- terminal domain，NTD)、DNA結(jié)合域(DNA- binding domain，DBD)及羧基末端配體結(jié)合域(COOH- terminal ligand- binding domain，LBD)。NTD包含一個(gè)配體非依賴的功能活化區(qū)(activation function 1，AF1)，主要作用為激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。在此區(qū)域，ERα及ERβ只有16%的氨基酸序列相同。ERα和ERβ在DBD區(qū)有97%的氨基酸序列相同，其主要作用為與基因組中的DNA特異性序列——靶基因(雌激素反應(yīng)原件，estrogen- responsive elements，EREs)相結(jié)合。在LBD區(qū)，雖然ERα和ERβ只有59%的氨基酸序列相同，但它們形成的配體結(jié)合口袋的差別卻很微小，也恰恰是這種微小差別可以幫助我們鑒別這兩種亞型。丙基吡唑三醇(propyl pyrazole triol，PPT)與二磷酸吡啶核苷酸[2，3- bis(4- hydroxyphenyl)- propionitrile，DPN]分別為ERα和ERβ的選擇性激動(dòng)劑。

LBD也包含一個(gè)配體依賴的功能活化區(qū)(activation domain 2，AF2)[2- 3]。

2ER的全基因組研究

2.1ER與靶基因結(jié)合

目前對于ERα及ERβ在DBD區(qū)的高度相似性已經(jīng)達(dá)成共識。在全基因組中，這兩種ER表現(xiàn)出了大量重疊的靶基因位點(diǎn)[4]。但是，ERα和ERβ在DNA結(jié)合位點(diǎn)上仍有一些不同[5]。另外，ER與靶基因結(jié)合后可能會影響其它結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)[6]。例如，ERα在乳腺癌細(xì)胞中與靶基因FOXA1結(jié)合是改變ER活性及其內(nèi)分泌反應(yīng)的決定因素[7]。

2.2ER誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄

基因表達(dá)圖譜顯示ERα能夠上調(diào)與細(xì)胞生長相關(guān)基因的表達(dá)。ERβ功能豐富，能調(diào)節(jié)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期進(jìn)展及細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)[8]。在對乳腺癌T47D細(xì)胞系的分析中發(fā)現(xiàn)，ERβ對與ERα相關(guān)的調(diào)節(jié)基因有多種作用，包括調(diào)節(jié)ERα基因表達(dá)、增強(qiáng)或削弱ERα的作用。ERβ可抑制大約70%的ERα調(diào)節(jié)基因，包括許多與細(xì)胞增殖及代謝相關(guān)的基因[9]。

2.3ER的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

ER的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是通過募集不同的轉(zhuǎn)錄輔助調(diào)節(jié)因子(coregulators，CoRs)實(shí)現(xiàn)的，CoRs在對基因表達(dá)的活化(輔助活化因子)與抑制(輔助抑制因子)中起著決定性作用。ERα與ERβ只擁有不到50%的相同CoRs，這提示兩種ER在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方面有著不同的作用[10]。常見的輔助活化因子為雌二醇，輔助抑制因子如他莫昔芬(tamoxifen，Tam)及雷洛昔芬(raloxifene，Ral)等[11]。

3ER與腫瘤

3.1ER與乳腺癌

ERα在正常的乳腺上皮細(xì)胞中表達(dá)少于10%，在乳腺癌中表達(dá)卻增加到50%～80%。ERα在乳腺導(dǎo)管、小葉上皮及基質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)[12]。

ERα在乳腺發(fā)育中所扮演的角色已在ERα基因敲除(ERαKO)小鼠中得到證實(shí)，ERα能夠影響乳腺上皮細(xì)胞的增殖和分化[13]。ERα的異常表達(dá)能夠促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生及進(jìn)展。乳腺癌病人的抗雌激素治療也經(jīng)常針對ERα受體，包括選擇性ER調(diào)節(jié)劑(estrogen receptor modulators，SERMs)如他莫昔芬、雷洛昔芬及托瑞米芬等，選擇性ER下調(diào)劑及芳香化酶抑制劑如阿那曲唑、來曲唑及依西美坦等。他莫昔芬是目前應(yīng)用最廣的乳腺癌抗雌激素治療藥物，但是，只有70%的ERα陽性乳腺癌病人對他莫昔芬敏感，這其中有30%～40%的病人在接受抗雌激素治療腫瘤復(fù)發(fā)后會對該種療法產(chǎn)生抵抗[14]。另外，他莫昔芬雖然能在乳腺中起到拮抗ER的作用，但卻在骨、子宮內(nèi)膜、心血管系統(tǒng)等乳腺外組織及器官中起到一定的與雌激素激動(dòng)劑類似的雌激素效應(yīng)。因此，他莫昔芬在這些組織中往往有雙面效應(yīng)。另外一種SERM雷洛昔芬，被認(rèn)為比他莫昔芬較少發(fā)生類似的雙面效應(yīng)，能夠減少子宮內(nèi)膜癌及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

ERβ基因敲除(ERβKO)小鼠有著與正常小鼠相同的乳腺發(fā)育過程[15]，大約80%的正常乳腺上皮細(xì)胞表達(dá)ERβ。但在乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)明顯減少甚至消失，這可能與其基因啟動(dòng)子甲基化相關(guān)[16]。體外研究顯示，乳腺癌中ERβ的再表達(dá)能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并能夠提高化學(xué)治療療效[17]。臨床證據(jù)同樣也證實(shí)，ERβ表達(dá)的缺失與乳腺癌的不良預(yù)后及內(nèi)分泌治療抵抗相關(guān)[18]。ERβ通過抑制MAPK及PI3K通路的活性起到抑制乳腺癌細(xì)胞增殖作用[19]。ERβ能夠調(diào)控細(xì)胞周期中與增殖及凋亡相關(guān)的基因，這也是它能抑制細(xì)胞增殖的原因之一[9]。但是，有少量研究指出ERβ的表達(dá)與細(xì)胞增殖增強(qiáng)相關(guān)，并且是乳腺癌不良預(yù)后的因素之一[20- 21]。另有一些研究指出，絕經(jīng)后女性ERβ的表達(dá)與臨床預(yù)后無明顯相關(guān)性[22]。

3.2ER與卵巢癌

在育齡女性中，ERα表達(dá)于卵巢基質(zhì)細(xì)胞、膜細(xì)胞、被覆上皮細(xì)胞及黃體細(xì)胞中。對于絕經(jīng)后婦女，ERα主要表達(dá)于卵巢被覆上皮細(xì)胞、卵巢囊腫膜細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞中。相反，ERβ主要位于顆粒細(xì)胞中[23]。

絕大多數(shù)卵巢腫瘤患者表達(dá)ERα或ERβ。ERα表達(dá)水平高低與卵巢癌的雌激素依賴性、侵襲性及對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)相關(guān)。ERα是腫瘤抑制性microRNA(miR)- 206的靶基因，miR- 206能下調(diào)ERα陽性卵巢癌細(xì)胞系中ERα的表達(dá)，miR- 206的類似物能夠抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖及侵襲[24]。近期研究顯示，ERα促進(jìn)卵巢癌進(jìn)展的作用主要是由TC0100223、TC0101686、TC0101441、TC0101441等長鏈非編碼RNA所介導(dǎo)，這些長鏈非編碼RNA都能促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生與進(jìn)展[25]。從ERα能夠促進(jìn)卵巢癌發(fā)展的方面來看，內(nèi)分泌治療應(yīng)該是一種治療卵巢癌很好的選擇，但是抗雌激素治療卻在臨床實(shí)際應(yīng)用中表現(xiàn)平平[2，23]。

ERβ表達(dá)減少與卵巢組織癌變密切相關(guān)，ERβ表達(dá)減少可能參與了卵巢的癌變過程。使用ERβ興奮劑DNP或再引入ERβ，能夠顯著抑制卵巢癌細(xì)胞系及卵巢種植性腫瘤細(xì)胞的生長[26]。ERβ主要通過下調(diào)磷酸化RACα絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)、細(xì)胞周期蛋白D1及A2的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白抑制因子p21(WAF1)的表達(dá)而發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。另外，ERβ能夠顯著抑制ERα的表達(dá)及活性。

一些研究顯示，在正常的卵巢上皮細(xì)胞中ERβ只在核膜上表達(dá)。然而在卵巢癌細(xì)胞中，幾乎都能在細(xì)胞質(zhì)中找到ERβ[27]，而且細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)ERβ是卵巢癌患者預(yù)后不良因素之一[28]。這些新的研究結(jié)果顯示，ERβ在細(xì)胞中不同位置可能在卵巢癌的發(fā)展中扮演著不同的角色。

3.3ER與前列腺癌

除雄激素外，雌激素在前列腺的生長及發(fā)育過程中也扮演著重要角色。在ERα基因敲除小鼠中，前列腺的組織結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變。在成年老鼠前列腺組織中只有少量的ERα表達(dá)，而且主要集中于基質(zhì)細(xì)胞中。ERβ在人及成年老鼠前列腺上皮細(xì)胞中高表達(dá)。ERβ基因敲除小鼠腹側(cè)前列腺較正常小鼠有明顯增生[29]。

對于人類，ERα的表達(dá)水平隨著前列腺癌分級分期的升高逐漸增加。對ERα基因敲除小鼠的研究顯示，ERα是能夠決定前列腺癌變的重要因素，ERα基因敲除小鼠前列腺組織上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率明顯降低[30]。與ERα相比，ERβ的表達(dá)因?yàn)槠銬NA啟動(dòng)子甲基化而在前列腺癌變過程中逐漸消失[31]。在體外前列腺癌細(xì)胞系中加入DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶及脫乙?；敢种苿┠軌蛴行У厥笶Rβ再表達(dá)，并可以減少前列腺組織的增生并增加其凋亡[32]。因此，ERβ正成為一種治療前列腺癌的新靶點(diǎn)。

前列腺癌治療過程中會出現(xiàn)強(qiáng)烈的抗雌激素效應(yīng)。有研究顯示，早期給予托瑞米芬能夠顯著延緩前列腺癌的進(jìn)展[33]。選擇性ER調(diào)節(jié)劑(SERM)雷洛昔芬可以使雄激素非依賴性ERα(- )ERβ(+)PC3細(xì)胞凋亡[34]。另外，雷洛昔芬也可以抑制前列腺癌肺轉(zhuǎn)移[35]。盡管ERβ在大多數(shù)前列腺癌中表達(dá)減少甚至缺失，但有些研究指出，ERβ陽性的前列腺癌患者的無腫瘤生存期顯著縮短[36]。

3.4ER與結(jié)腸癌

臨床及動(dòng)物研究顯示，激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)可以減少女性結(jié)腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。另外，男性較同齡女性更容易發(fā)生結(jié)腸癌。這些發(fā)現(xiàn)提示雌激素能降低結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。ERβ為結(jié)腸上皮中的主要ER體，其在結(jié)腸癌中的表達(dá)水平較正常結(jié)腸組織明顯下降。ERβ在結(jié)腸癌表達(dá)水平的減少往往預(yù)示著分化不良及更高的Dukes分期。ERβ在結(jié)腸癌中的抗癌作用已經(jīng)在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)：對于自發(fā)性結(jié)腸腺瘤，清除ERβ能夠使腺瘤體積增加[37]。對于結(jié)腸癌細(xì)胞系的全基因組研究顯示，ERβ的再表達(dá)能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡及分化，并能調(diào)整細(xì)胞周期。ERβ再表達(dá)同樣能下調(diào)白介素6的表達(dá)及其下游網(wǎng)絡(luò)，這預(yù)示著ERβ介導(dǎo)了結(jié)腸癌變過程中的抗炎機(jī)制[38]。在相同模型中，ERβ再表達(dá)能顯著下調(diào)有致瘤作用的miR- 17- 92 及 miR- 200a/b的出現(xiàn)[39]。

4總結(jié)

雌激素通過ERα及ERβ發(fā)揮著重要的生理作用，異常的雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以促進(jìn)諸如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展?？傮w來說，ERα在腫瘤早期表達(dá)量是增加的，扮演著類似腫瘤啟動(dòng)因子的角色?？勾萍に刂委熌壳耙褟V泛應(yīng)用在乳腺癌治療當(dāng)中。相反，ERβ在腫瘤的進(jìn)展過程中逐漸減少，扮演了類似腫瘤抑制因子的角色。因此，ERβ有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。然而，目前關(guān)于ERβ在腫瘤中的表達(dá)及作用尚存在一些爭議，這些分歧可以用人群的異質(zhì)性來解讀，這也可能是因?yàn)槿橄俳M織的高度異質(zhì)性引起的。因此，ERβ在腫瘤中的作用有待進(jìn)一步研究。

致謝本論文資金支持來自國家自然科學(xué)基金資助課題(81572517)及東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院泌尿外科實(shí)驗(yàn)研究所。

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[收稿日期]2016- 02- 18[修回日期] 2016- 03- 10

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81572517)

[作者簡介]趙誼寧(1991-)，男，回族，山東德州人，在讀碩士研究生。 E- mail：403345226@qq.com

[通信作者]陳明E- mail:mingchenseu@126.com

[中圖分類號]R339； R73

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0418- 05

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．028

[引文格式] 趙誼寧,陶陶,張力杰,等.雌激素受體ERα及ERβ與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(3):418- 422.

·綜述·