動脈自旋標記成像在阿爾茲海默病診斷應用中的研究進展

朱琳，張志珺

(東南大學附屬中大醫院 神經內科，東南大學神經精神病醫學研究所，江蘇 南京　210009)

動脈自旋標記成像在阿爾茲海默病診斷應用中的研究進展

朱琳，張志珺

(東南大學附屬中大醫院 神經內科，東南大學神經精神病醫學研究所，江蘇 南京210009)

[摘要]阿爾茲海默病(AD)是一種神經變性疾病，其典型的病理特征為β淀粉樣蛋白沉積形成的細胞外老年斑(SP)和tau 蛋白過度磷酸化形成的神經細胞內神經原纖維纏結(NFT)。“淀粉樣蛋白級聯假說”(ACH)是其核心假說，近年來血管功能障礙學說在逐漸發展。動脈自旋標記成像(ASL)作為無創、無電離輻射、重復性高、高效能的計量測定腦血流量的技術，對腦灌注的檢測敏感性較高，其對AD的早期診斷及早期干預起到了重要的作用。

[關鍵詞]阿爾茲海默病； 動脈自旋標記成像； β淀粉樣蛋白； 血管功能障礙; 綜述

阿爾茲海默病(Alzheimer disease，AD)在1907年[1]首次被報道，是發生于老年及老年前期、以進行性認知功能障礙及行為損害為主要特征的中樞神經系統變性疾病，起病隱匿，呈慢性、進行性發展，是老年期癡呆最常見的類型[2]，至2005年全球約有2 430萬癡呆患者，每年新發癡呆患者為460萬，且預計每20年會翻1倍[3]。其生存期為3～9年[4]。美國一年超過500 000例患者因AD死亡[5]，每年癡呆患者的花費約1 720億美元[6]，且由于癡呆患者生活自理能力下降，給家庭及社會帶來了巨大的負擔。綜上所述，AD是一種高發病率、高死亡率、給家庭及社會帶來高負擔的神經系統退行性疾病。因此AD的早期診斷、早期預防及早期治療備受關注。近30年來AD的研究進展顯著，2011年提出腦內β淀粉樣蛋白(amyloid β- protein，Aβ)沉積相關生物學標記物(腦脊液Aβ42水平下降及PET淀粉樣影響陽性)及下游神經元變性或受損的生物學標記物(總tau或磷酸化tau蛋白水平的升高，顳頂葉皮質18氟脫氧葡萄糖攝取下降，結構性MRI影像上表現出的內側顳葉、基底部、外側顳葉以及內側頂葉不成比例的萎縮)可以作為診斷參考標準[7]，2014年明確將腦脊液中Aβ1- 42水平的下降以及T- tau或P- tau蛋白水平的升高納入診斷標準之一[8]，但是腦脊液相關指標難以獲得，神經病理診斷仍無法應用于臨床，分子PET應用受限，外周血相關指標尚未捕獲，尋找新的便捷、無創的方法是亟待解決的臨床難題。隨著“血管功能障礙”假說的提出，動脈自旋標記成像(arterial spin labeling，ASL)的研究及應用逐漸發展，多項研究已經證明其功效與PET相仿[9- 10]，因此ASL作為無創、無電離輻射、重復性高、高效能的計量測定腦血流量的技術，對腦灌注的檢測敏感性較高，其對AD的早期診斷及早期干預起到了重要的作用。

1AD的病理生理學機制

目前關于AD的病因學眾說紛紜，其中“淀粉樣蛋白級聯假說”[11](amyloid cascade hypothesis)是其核心假說，“血管功能障礙假說”[9]近10年來備受關注，其可能與血腦屏障(blood brain barrier)的破壞、細胞外Aβ清除障礙以及微血管數量減少相關。雖然臨床上鑒別AD和血管性癡呆(vascular dementia,VD)的主要依據為患者是否有血管功能障礙因素，不僅血管功能障礙會引起VD，血流量的減少導致某些代謝產物的蓄積也會引起腦功能障礙從而導致AD。臨床研究發現若老年人存在多個血管危險因素(高血壓、高血脂、高血糖等)則其發生AD的危險性是無血管危險因素老年人的兩倍[12]，其主要原因為腦血流量減少導致Aβ產生過度及清除障礙，最終導致Aβ的蓄積，從而單獨、直接促進AD的形成與發展。Yoshiura等[13]對AD患者測定局部腦血流量(regional cerebral blood flow,rCBF)、局部動脈血體積(regional arterial blood volume,ABV)及局部動脈血傳輸時間(regional arterial transit time,rATT)，發現AD組與正常對照組相比，僅有rCBF下降有統計學意義，而缺血性疾病低灌注導致的微血管阻力增大從而會引起局部組織的灌注時間延長，而這兩者不相符合，因此AD的發生不僅僅是因為低灌注血液動力學改變所導致的，可能更多的與其代謝產物的蓄積相關。因此慢性CBF的減少會導致AD的發生并促進AD的發展，血管功能障礙及Aβ在AD的發病及發展中起到相輔相成的作用。

2AD診斷相關影像學技術

aD作為癥候群，其診斷的金標準為腦組織病理中見到細胞外老年斑及細胞內神經元纖維纏結，但這僅能夠應用于尸檢，因而限制了其在臨床上的應用。目前AD主要靠臨床診斷，影像學方面臨床上廣泛應用磁共振(MR)、計算機斷層(CT)成像來評估AD，但是其敏感性較差，當皮質出現明顯的萎縮時疾病已經進入中晚期，疾病的治療療效受到很大的限制，因此AD的早期診斷及早期干預目前仍是世界研究的熱點。很多研究發現AD患者出現神經功能改變之前早已經發生血管功能障礙[14]，這提示腦血流灌注情況及其引起的與神經元活動相關的腦組織代謝的改變，在AD的早期診斷中至關重要。而功能MR的發展可以彌補形態結構腦成像檢查的不足，能夠精確、定量且形象地展示各腦區的血流以及代謝的改變，在AD的早期診斷中起到重要作用。

神經影像學在AD的研究中的應用逐漸發展，為輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)及AD患者的早期診斷及MCI的轉歸提供了可靠的方法[15]。結構MR可以測定不同腦區皮質厚度及體積，多項橫斷面研究[16- 17]發現，AD患者會出現皮質萎縮、腦室擴大、顳葉內側及海馬皮質厚度及體積減少等，其中顳葉內側萎縮可以預測AD的疾病進程[18]。應用18F- FDG- PET測定大腦的葡萄糖代謝可以反映腦功能的改變，MCI期即可出現邊緣系統葡萄糖代謝減少[19]，FDG- PET對AD病理相關的早期神經功能減退十分敏感，目前已經被認為是神經變性疾病診斷的金標準[20]，2011年NIA/AA美國的AD診斷標準已經將18F- FDG- PET納入AD診斷的生物學指標之一[8]。SPET可以根據灌注不足的程度辨別MCI是否向AD進展[16]，但不同研究得出的異常區域不同，有研究人員[21]發現前后扣帶回、雙側島葉及右側前額葉區域出現低灌注，而Caroli等[16]指出在海馬旁回及前顳葉出現異常。由于SPET價格較昂貴，且存在核素放射，在疾病進展的評估以及用藥療效的隨訪中受到限制，因此目前多用于實驗研究。目前ASL憑借其無創、無電離輻射等優點在AD的研究領域中迅速發展，ASL在AD的研究發現后頂葉及后扣帶回腦灌注降低[22]，關于ASL的敏感性及精確性，眾多研究均將其與FDG- PET進行對比，發現ASL和FDG- PET的功效一致[10，23]。綜上所述，FDG- PET是目前研究較成熟的方法之一，但因其局限性在臨床應用受到限制，而ASL作為無創、無輻射、重復性高且其功效與18F- FDG- PET相近，有利于疾病的隨訪，因此ASL在近10年內迅速發展，本文主要講述了ASL的主要特征及其在AD中的應用現狀及研究新進展。

3ASL的簡介

aSL最早在1992年由Detre等[24]提出，首次在老鼠上試驗成功，Willams等于1994年在人體上第1次應用成功。ASL利用MRI對流動質子與靜態質子自旋磁化程度的差異，通過選擇性反轉恢復脈沖標記動脈血中的氫質子，以其作為對比劑比較標記前后的圖像得到灌注參數對比圖[25]，起初的ASL分為脈沖式動脈自旋標記(pulsed arterial spin labeling，PASL)和連續性動脈自旋標記(continuous arterial spin labeling,CASL)，在應用過程中根據技術的要求衍生出速度選擇性動脈自旋標記(velocity selective ASL，VSASL)、假性連續動脈自旋標記(pseudo- continuous ASL，pCASL) 等。CASL[25]是利用隔熱快速反轉長脈沖標記動脈質子，需要滿足標記過程短于弛豫時間且需要保證磁場方向和磁化方向的夾角不變，因而其對設備的要求較高，目前MR設備尚不能滿足其硬件要求，且其容易產生磁化轉移(magnetization transfer，MT)效應；PASL使用的是短脈沖，對設備要求較低，因而得到廣泛應用，但它不能夠掃描全腦，SNR較低，比CASL低30%～50%[26]，因而其應用也受到限制；pCASL使用短矩形脈沖標記質子，兼備CASL的高信噪比和PASL短時間內的高標記效率的優點[25]。WU等[27]研究表明在3.0場強下pCASL的SNR比PASL 高50%，標記有效率比CASL高18%，由于其高效率，對設備的要求不高，因而在研究中占據越來越重要的地位。至于哪種方法更好？主要取決于設施的硬件及軟件、所需覆蓋的腦區，但是實際應用中多是由掃描機器的類型限制了我們的選擇。

4ASL和AD

近10年來，以ASL為技術支持，AD的發生、發展中腦血流及功能的變化逐漸明晰。AD的血管功能障礙假說提示，AD患者可能是先出現血管功能障礙、大腦灌注不足，在時間及灌注減少量的積累下逐漸出現腦萎縮及神經功能障礙，利用這一特點我們可以使用ASL灌注成像技術在早期甚至超早期篩查出MCI及AD患者，對其進行早期干預，這對疾病的發展及轉歸起到重要作用。

起初ASL在AD中的使用是通過對照組和AD組掃描ASL序列來尋找異常灌注腦區，從而揭示該腦區在AD中的作用。近年來，國內外學者利用 ASL 成像對AD腦血流灌注進行了大量的研究。Chao 等[28]對87例MCI患者進行隨訪，通過比較MCI患者ASL灌注預測值和海馬體積發現，在(2.7±1.0)年內有13個MCI患者已經轉化成為AD，將灌注減少區原始灌注值與對應海馬體積進行Cox回歸分析，提示右側頂下小葉和右側額中回灌注量的減少可以作為MCI轉化為AD的預測標志。Alsop等[22]在18例臨床診斷可疑的AD患者與11名正常對照組的研究發現顳葉、頂葉、額葉及后扣帶回出現灌注量減少，且頂下小葉及后扣帶回灌注量減少的程度與患者的疾病程度呈正相關，從而得出ASL技術可能會成為AD的早期診斷、藥物治療隨訪的有效方法。眾多研究已經證實右側楔前葉與自我信息處理相關，右側頂下葉皮質與選擇性注意力相關，右側額中回與情景記憶相關，臨床上診斷AD的主要依據為認知領域功能的缺失，因此這些部位灌注的減少可以用來預測功能的缺失及其缺失的程度，從而可以作為AD早期診斷及判斷AD病程的預測指標。

aSL不僅可以作為AD的輔助診斷方法之一，還能夠應用于AD疾病進展程度的評估，以明確受試者處于正常人、早期輕度認知功能障礙(early mild cognitive impairment,EMCI)、晚期輕度認知功能障礙(late mild cognitive impairment,LMCI)及AD的哪個疾病階段[29]。Wang等[29]的研究發現，CN、EMCI、LMCI、AD此4個疾病階段的患者腦血流量有逐漸減少的趨勢，然而僅有LMCI和AD患者的海馬體積有所縮小，分別將EMCI、LMCI及AD組與CN組進行現行線性回歸分析，發現僅有LMCI和AD組的CBF與CN組CBF之間的差異有統計學意義，這主要說明了兩方面的問題：(1)ASL灌注量的減少相對于海馬體積而言在AD的早期診斷中敏感性更好，(2)ASL用于AD疾病進展程度的評估可以將EMCI區分出來，一方面有利于疾病的早期診斷及治療，另一方面也給患者帶來希望。

最近有研究表明，在AD發生及發展的過程中不一定都僅僅會出現低灌注，有些高灌注現象可以在AD發展的早期階段出現，目前機制尚不清楚，被認為是一種代償性高灌注現象[30- 31]，Dai等[30]對MCI和AD患者腦灌注的研究發現，與正常組相比MCI和AD患者在后扣帶回出現CBF減少且延伸至內側楔前葉，AD患者與MCI患者及正常對照組相比左側頂葉、額葉、顳葉等腦區有腦血流量減少，除此之外還發現MCI患者有腦血量增加的腦區為左側海馬、右側杏仁核，這些表明從正常認知到AD是一個動態的病理過程，在這個過程中患者腦血流的分布模式的改變可以通過rCBF的增加及減少來反映其相應的變化。而其中的高灌注狀態目前被認為是某種神經活動的代償反饋機制，但是具體的機制仍不明確。

作為一種新興的技術手段其可靠性有待考究，很多研究人員關于其可靠性做了相關研究。FDG- PET 是神經變性疾病診斷的金標準之一[20]，FDG- PET檢測顯示顳葉、額葉、后扣帶回葡萄糖代謝降低成為AD的標志性改變[32]。因而很多人將ASL與FDG- PET進行對比，以明確ASL在AD診斷中的精確性。Chen等[10]將15例AD患者和19名年齡匹配的正常人的ASL和FDP- PET進行對比發現，AD組與正常組相比ASL的低灌注區和FDP- PET的低代謝區在雙側角回及后扣帶回有很好的吻合性。Foster等[33]也指出，ASL和FDG- PET在功能成像結果上大部分相符合。這些均表明ASL在AD診斷中的精確性等同于FDG- PET，而FDG- PET為核素示蹤劑技術，具有一定的放射性，且其所應用的核素半衰期較短，價格較昂貴，不適用于疾病進展的評估以及用藥療效的隨訪，因此限制了其臨床應用。而ASL作為無創、無電離輻射、廉價、高效能的輔助檢查方法，已越來越廣泛地被應用于AD的早期預測，其在AD早期階段具有高度的敏感性，可應用于AD及MCI的早期診斷。

5問題與展望

雖然AD診斷的金標準是腦組織病理中見到細胞外老年斑及細胞內神經元纖維纏結，但是輔助檢查必須服務于臨床，腦組織活檢在臨床中并不適用，僅用于尸檢。ASL灌注成像在AD研究中的應用隨著血管功能障礙學說的發展而興起，并且眾多研究發現在AD病程中的不同階段會出現不同的灌注狀態，且腦灌注的改變早于海馬體積的改變，因而ASL不僅可以用于早期診斷AD，還可能能夠應用于AD的發病機制的研究。但是目前ASL的應用仍存在較多缺陷，主要包括部分容積效應使多種組織交界區灌注率顯著下降、MT現象、信噪比較低、技術尚不成熟等，且隨著AD病程的發展，灌注異常的機制及形式目前尚不清楚，因此限制了ASL技術在臨床上的應用。相信隨著AD發病機制的進一步研究及完善和MRI技術的不斷發展，ASL在AD研究領域和臨床應用上將會有更大的發展。

[參考文獻]

[1] CASTELLANI R J，ROLSTON R K，SMITH M A.Alzheimer Disease[J].Dis Mon,2010,56(9)：484- 546．

[2] REICHMAN W E，ROSE N S.History and experience：the direction of Alzheimer’s disease[J].Menopause，2012，19(7):724- 34．

[3] FERRI C P，PRINCE M，BRAYNE C，et al.Global prevalence of dementia：a Delphi consensus study[J].Lancet，2005，366(9503):2112- 2117．

[4] GANGULI M，DODGE H H，SHEN C Y.Alzheimer’s disease and mortality：a 15- year epidemiological study[J],Arch Neurol，2005，62(5):779- 784．

[5] JAMES B D，LEURGANS S E，HEBERT L E，et al.Contribution of Alzheimer disease to mortality in the United States[J].Neurology,2014,82(12)：1045- 1050．

[6] REITZ C，MAYEUX R.Alzheimer disease：epidemiology,diagnostic criteria,risk factors and biomarkers[J].Biochem Pharmacol，2014，88(4):640- 51．

[7] MCKHANN G M，KNOPMAN D S，CHERTKOW H，et al.The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease：recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease[J].Alzheimers Dement,2011,7(3):263- 269．

[8] DUBOIS B，FELDMAN H H，JACOVA C，et al.Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease：the IWG- 2 criteria[J].Lancet Neurol，2014，13：614- 629．

[9] SAGARE A P，BELL R D，ZLOKOVICA B V.Neurovascular defects and faulty amyloid- β vascular clearance in Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis，2013，33(1):S87- 100．

[10] CHEN Y，WOLK D A，REDDIN J S，et al.Voxel- level comparison of arterial spin- labeled perfusion MRI and FDG- PET in Alzheimer disease[J].Neurology，2011，77：1977- 1985．

[11] MSTRONG R A.The pathogenesis of Alzheimer’s disease：a revaluation of the “amyloid cascade hypothesis”[J].Int J Alzheimers Dis，2011，2011：630865．

[12] VILLENEUVE S，JAGUST W J.Imaging vascular disease and amyloid in the aging brain：implications for treatment[J].J Prev Alzheimer Dis，2015，2(1):64- 70．

[13] YOSHIURA T，HIWATASHI A，YAMASHITA K，et al.Simultaneous measurement of arterial transit time，arterial blood volume,and cerebral blood flow using arterial spin- labeling in patients with Alzheimer disease[J].AJNR Am J Neuroradiol，2009，30(7):1388- 1393．

[14] IADECOLA C.The overlap between neurodegenerrative and vascular factors in the pathogenesis of dementia[J].Acta Neuropathol，2010，120(3):287- 296．

[15] ZHANG L，CHANG R C C，CHU L W，et al.Current neuroimaging techniques in Alzheimer’s disease and applications in animal models[J].Am J Nucl Med Mol Imaging，2012，2(3):386- 404．

[16] CAROLI A，TESTA C,GEROLDI C，et al.Cerebral perfusion correlates of conversion to Alzheimer’s disease in amnestic mild cognitive impairment[J].J Neurol,2007，254:1698-

1707．

[17] 齊志剛，李坤成.阿爾茲海默病的神經影像學診斷進展[J].國際醫學放射學雜志，2008，315：329- 333．

[18] WHITWELL J L，SHIUNG M M，PRZYBELSKI S，et al.MRI patterns of atrophy associated with progression to AD in amnesiac mild cognitive impairment[J].Neurology,2008，70：512- 520．

[19] NESTOR P J，FRYER T D，SMIELEWSKI P，et al.Limbic hypometabolism in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment[J].Ann Neurol，2003，54：343- 351．

[20] KNOPMAN D S，JAGUST W J，SHAW L M，et al，Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade[J].Lancet Neurol，2010，9(1):119- 128．

[21] DEVANAND D P，KEGELES L S，Lawrence S K，et al.99mTc HMPAO SPECT prediction of conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease[J].Am J Geriatr Psychiatry，2010，18：959- 972．

[22] ALSOP D C，DETRE J A，GROSSMAN M.Assessment of cerebral blood flow in Alzheimer’s disease by spin- labeled magnetic resonance imaging[J].Ann Neurol，2000，47：93- 100．

[23] MUSIEK E S，CHEN Y F，Korczykowski M，et al.Direct comparison of FDG- PET and ASL- MRI in Alzheimer’s disease[J].Alzheimers Dement，2012，8(1)：51- 59．

[24] DETRE J A，LEIGH J S，WILLIAMS D S，et al.Magnetic resonance imaging of perfusion using spin inversion of arterial water[J].Proc Natl Acad Sci USA，1992，89(1)：212- 216．

[25] 黃浩哲，李文濤.動脈自旋標記技術的研究進展[J]，中國癌癥雜志，2013(11):930- 934．

[26] BOROGOVAC A，ASLLANI I.Arterial spin labeling (ASL)

fMRI：advantages，theoretical constrains and experimental challenges in neurosciences[J].Int J Biomed Imaging，2012,2012：818456．

[27] WU W C,FERNANDEZ- SEARA M,DETRE J A，et al.A theoretical and experimental investigation of the tagging efficiency of pseudo- continuous arterial spin labeling[J].Magn Reson Med,2007,58(5)：1020- 1027．

[28] CHAO L L，BUCKLEY S T，KORNAK J，et al，ASL perfusion MRI predicts cognitive decline and conversion from MCI to dementia[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2010，24(1):19- 27．

[29] WANG Z，DAS S R，XIE S X，et al.Arterial spin labeled MRI in prodromal Alzheimer’s disease：a multi- site study[J].NeuroImage Clin，2013，2：630- 636.

[30] DAI W Y，LOPER O，CARMICHAEL O T，et al.Mild cognitive impairment and alzheimer disease：patterns of altered cerebral blood flow at MR imaging[J].Radiology，2009，250(3):856- 866．

[31] ALSOP D C，CASEMENT M，BAZELAIRE C D，et al.Hippocampal hyperperfusion in Alzheimer’s disease[J].Neuroimage，2008，42(4):1267- 1274．

[32] MOSCONI L.Brain glucose metabolism in the early and specific diagnosis of Alzheimer’s disease.FDG- PET studies in MCI and AD[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2005，32(4):486- 510．

[33] FOSTER N L，HEIDEBRINK J L，CLARK C M，et al.FDG- PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease[J].Brain,2007，130:2616-

2635．

[收稿日期]2015- 12- 29[修回日期] 2016- 04- 01

[基金項目]國家自然科學基金面上項目(81171021)

[作者簡介]朱琳(1991-)，女，江蘇徐州人，在讀碩士研究生。E- mail：lucklfseu@126.com

[通信作者]張志珺E- mail：janemengzhang@vip.163.com

[中圖分類號]R741

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0422- 05

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．029

[引文格式] 朱琳,張志珺.動脈自旋標記成像在阿爾茲海默病診斷應用中的研究進展[J].東南大學學報:醫學版,2016,35(3):422- 426.

·綜述·