骨關節疾病中lncRNA的表達及研究進展

胡向陽，杜遠立，張明

(三峽大學人民醫院宜昌市第一人民醫院，湖北 宜昌 443000)

骨關節疾病中lncRNA的表達及研究進展

胡向陽，杜遠立，張明

(三峽大學人民醫院宜昌市第一人民醫院，湖北 宜昌 443000)

目前長鏈非編碼RNA(lncRNAs)作為各種調節劑或者結構基因在分子研究中廣泛運用，而且它在某些疾病中特異性的上調或下調存在著很大的研究價值。研究發現lncRNA在骨關節疾病發生發展過程中起著重要的作用，未來有可能會成為一些難治性骨關節疾病的治療靶點，如自身免疫病、退行性病變等。更加深入研究lncRNA與各種疾病的關系具有重要的意義。

LncRNA；骨性關節炎；類風濕性關節炎；骨質疏松癥

隨著現代社會的發展，計算機辦公的普遍，白領人群增多，骨關節病的發病人群越來越年輕，主要癥狀為關節疼痛并逐步加重，病痛的反復使患者倍受折磨。骨關節病的高致殘率使得許多患者因此而失去了行動的自由[1]。由于傳統的診治手段不能從根本上解除病痛，許多患者最終選擇關節置換來提高生活質量[2]。隨著現代分子技術的發展，有關關節疾病的分子研究不斷層出，為該病在診斷和治療上的研究提供了新的方向。

長鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA，lncRNA)屬非編碼RNA序列，全長大于200 nt，存在于人類和很多哺乳動物的基因當中，他們類似于mRNA分子，但是缺乏翻譯成蛋白的能力[3]。2002年日本科學家首次提出lncRNA；他們在測序小鼠全長cDNA時，識別出了很多這種RNA轉錄本[4]。但是當時缺少相關功能的研究和解釋，因此lncRNA未被深入研究。直到2007年，斯坦福大學Rinn等[5]研究報道了一條長2.2 kb的lncRNA HOTAIR，發現HOTAIR能夠與蛋白復合體Polycomb發揮作用，可以修飾染色質以及抑制HOX基因的轉錄，從而調節生物體的生理功能。隨著研究人員對lncRNA的不斷重視，各種疾病與之的研究也在逐步開展。本文就lncRNA在關節疾病中的表達以及研究進展進行綜述。

1 LncRNAs與骨關節疾病

1.1 LncRNAs與骨性關節炎 骨性關節炎(Osteoarthritis，OA)是中老年最常發生的疾病，隨著人類預期壽命的不斷增長，OA的患病率也會不斷升高，傳統的治療手段大多以對癥治療為主，因此反復的發作給患者帶來了很大的痛苦。lncRNA的出現恰好給OA的研究提供了新的思路。Fu等[6]通過實驗分析OA軟骨中lncRNAs表達量得知，有4 714條lncRNAs的表達與正常軟骨有差異，這種表達的差異性可能與OA的發病機制相關聯。另有研究發現一種抑制血管生成的腫瘤抑制劑lncRNA MEG3在OA軟骨中表達量降低，而且它與血管內皮(細胞)生長因子(VEGF)的表達呈負相關，這就表明MEG3通過調節血管生成參與了OA的病理過程[7]。還有研究發現OA中有一條特異性高表達的lncRNA CIR[8]，而且CIR與OA軟骨中細胞外基質(ECM)的降解存在聯系，實驗證明了CIR表達的改變可調節ECM的降解，說明CIR在OA的發病機制中發揮著功能[9-12]。由此可見，lncRNAs表達改變可以影響OA的發病過程。所以，這類lncRNAs的發現可能會成為未來重要的研究領域。

1.2 LncRNA與類風濕關節炎 類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，多為小關節受累、變形、甚者致殘?；りP節的破壞和慢性炎癥是此病最主要的病理改變[13]。有報道稱，LncRNA參與了自身免疫機制的調節[14-15]。研究人員通過對人血單核細胞和血清外泌體實驗分析得知，RA患者中有7種lncRNAs(Hotair、LUST、anti-NOS2A、MEG9、SNHG4、TUG1、NEAT1)較正常表達要高；其他則顯著下調，如mascRNA、PR反轉錄體、PRINS、HOXA3as等[16]。另有實驗證實上調Hotair的表達可以促使巨噬細胞的轉移；反之，則可以抑制它在RA患者滑膜細胞和破骨細胞中的表達，同時激活MMP-13和MMP-2參與到RA的發病過程[16]。Lu等[17]在研究中發現RA患者的T細胞中有兩條lncRNAs表達增高，他們分別是lncRNA LOC100652951和lncRNA LOC100506036。LOC100652951可通過生物制劑的干預表達降低；而隨著T細胞的激活可以升高LOC100506036的表達，它能夠調節AMPD1、NFAT1等多種基因，促進RA的炎癥反應。這兩種lncRNAs可能是一個潛在治療RA的靶點。另有研究發現H19也是一條具有影響力的lncRNAs[18]，研究人員通過設立RA組、正常組、普通損傷組、骨性關節炎和反應性關節炎組的比較，證實了H19的表達遠高于其他對照組，所以H19可能也會對治療RA發揮作用。RA一直是醫學界的一大難題，對于它的診斷和治療一直沒有突破性的進展。上述研究不但證實了lncRNA在RA中的表達異常，而且這些研究也為免疫相關疾病的研究提供了新的方向。

1.3 LncRNA與骨質疏松癥 骨質疏松癥(Osteoporosis，OP)是一種常見的老年性疾病，隨著人們年齡的增長，人體的骨密度將會降低，引起老年人骨折的發生。隨著中國骨質疏松患者逐年增長，在診斷和治療上都需要不斷地創新，而近年來基因相關的研究也開始涉及，關于lncRNA與OP的研究也有報道[19]；在破骨細胞的分化過程中，人體循環當中的單核細胞(MNCs)是直接參與的，通過qRT-PCR分析得知，在OP患者血液中，單核細胞里的lncRNA DANCR表達顯著上調，而且DANCR能夠促進炎性因子IL-6和TNF-α在mRNA和蛋白水平的表達；此外，DANCR可以使IL-6和TNF-α在MNCs參與的破骨細胞分化過程中具有骨吸收活性；在siRNA干擾下，DANCR的功能還與低骨密度的絕經婦女有關。這說明骨質疏松的病理過程有lncRNA的參與，而且可能在發病機制上起到重要的作用。

2 展 望

LncRNA作為當下最熱門的研究方向之一，已經在各種疾病和腫瘤當中得到了廣泛的研究，雖然它曾一度被研究者們忽略，可是目前對于它的研究正在不斷地升溫當中。研究發現多種疾病的發病機制都與lncRNA有著緊密的聯系，未來可以作為幫助診斷這些疾病和判斷其預后的新的標志物；而lncRNA在骨關節疾病中的表達，為我們在難治性骨科疾病研究中給予了新的方向，目前盡管在相關研究中找到了一些重要的lncRNA，但是有關的一些作用機制仍然不夠明確，要在其診斷治療上起到突破性的進展還需要不斷地努力和探索。而且關于其他骨關節疾病還未更深的涉及，比如風濕性關節炎、肩周炎等。LncRNA在骨關節疾病中的顯著作用逐漸得到闡述，它與OA患者的軟骨細胞代謝有著密切的聯系，而且還通過調節血管的生成參與病理過程。所以，如果能夠通過調控lncRNA基因的表達而解決軟骨細胞的修復與再生等問題，那么這也將是骨性關節炎及類風濕關節炎等患者的福音。筆者相信在人類對生命科學不斷地探索之下，LncRNA與各種疾病的關系也將會得到進一步闡明，這些成果將會為各種疾病的診斷與治療提供新的研究方向。

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Expression and research progress of lncRNA in bone and joint disease.

HU Xiang-yang,DU Yuan-li,ZHANG Ming. Yichang First People's Hospital,People's Hospital of China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

At present,long chain non encoding RNA(lncRNAs)is widely used as a variety of regulator or structural gene in molecular research.And it has a great significance in increasing or reducing the specificity of some diseases.Studies have found that lncRNA plays an important role in the development of bone and joint disease.In the future, lncRNA might serves as a therapeutic target for some refractory bone and joint diseases,such as autoimmune disease,degenerative diseases.This article reviews the latest research progress of lncRNAin bone and joint disease.

LncRNA;Osteoarthritis;Rheumatoid arthritis;Osteoporosis

R684

A

1003—6350（2016）14—2332—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.14.032

2016-01-28)

杜遠立。E-mail：Duyuanli2008@126.com