“心主血脈”理論與腎素—血管緊張素—醛固酮系統生物學網絡的相關性探討

朱靈妍，周端

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海200032）

·中醫理論與思路·

“心主血脈”理論與腎素—血管緊張素—醛固酮系統生物學網絡的相關性探討

朱靈妍，周端

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海200032）

在腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）生物學網絡的背景下，分析RAAS生物學網絡影響心血管疾病發生、發展與轉歸的特性及其與“心主血脈”理論的相關性。探討利用網絡生物學方法建立RAAS生物學網絡與“心主血脈”兩者間的聯系，通過有特定生物學功能的節點或結構，探索“血”、“脈”相關疾病的治療靶點及中醫藥調控該網絡的機制，從中尋找中醫藥發展的突破口，為現代中醫藥治療心血管疾病的研究提供思路。

心主血脈；腎素—血管緊張素—醛固酮系統；生物學網絡；心血管疾病；思路探討

網絡生物學和網絡醫學在21世紀被相繼提出，該類學科在實驗研究、計算機科學和信息工程的基礎上，由生物學、遺傳學、藥理學及系統學等多種學科整合而成，多以蛋白交互網絡、信號傳導、基因調控與代謝網絡系統的方式呈現。網絡生物學除了其生物學特質外，還清晰展現了各個網絡節點間的因果聯系。中醫是系統的醫學，目前較多研究圍繞著中醫“證”的本質，著手于證型、疾病、藥物等相關網絡模型的構建與優化，藉此來闡明中醫藥作用于疾病的機制。以下通過追溯中醫經典《黃帝內經》，探討其“心主血脈”理論與腎素—血管緊張素—醛固酮系統生物學網絡的相關性及運用價值。

1 中醫的“心主血脈”

《素問·痿論》曰：“心主身之血脈”；《靈樞·經脈》云：“谷入于胃，脈道以通，血氣乃行”[1]。心主血，是指血液通過心這個生生不息、運動不止的“泵”輸注全身，發揮營養和滋潤作用；心主脈，即血液只有正常地運行于脈中，才能發揮其作用。心氣充沛，推動有力，心血充盈，加之脈道通利，則心主血脈功能正常。

若心氣不足，推動無力，或心不主脈，又見肺失治節不能輔心主脈，內生痰濁入于血脈，導致血中痰濁積聚，痰瘀著于脈道而出現“胸痹”。再有，脈為心之體，血為心之用，若心臟的推動力過強，或血液充盈過度，或脈道狹窄，均可使脈壓增大，血壓升高而出現“脈脹”[2]。若到了心血管疾病終末期，心氣虧虛，無力鼓動血液，加之心陽不振，心血不足，病及元陰元陽而最終導致慢性心力衰竭。

2 腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）影響心血管疾病發生、發展與轉歸

RAAS由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉化酶、血管緊張素I、血管緊張素Ⅱ和醛固酮等組成。組織中RAAS各激素的異常變化與高血壓、動脈粥樣硬化、心肌肥厚、心力衰竭（以下簡稱心衰）、腦血管疾病等密切相關。其中最重要的效應因子——血管緊張素Ⅱ有較高的生物活性，在血流動力學、細胞生長、重構調節以及神經傳遞方面起一定的作用。其作用主要包括升高血壓，收縮血管，調節冠狀動脈血流量，刺激血管平滑肌細胞的增殖和遷移，刺激交感神經，提高醛固酮的生物合成和活性，以及促纖維原細胞內Ⅰ型及Ⅱ型膠原的合成，并誘導其纖維化[3]。

RAAS參與血壓的調節、動脈粥樣硬化的形成和發展以及心肌梗死后心肌重構等多種心血管疾病過程，與心血管系統疾病的發生發展密切相關。RAAS的過度激活觸發了心腎病理反應的過程，RAAS抑制劑的心臟保護作用可能是通過減輕腎功能不全的系統性損害帶來的保護效應，也有可能來自于內皮細胞對心臟、機體的保護機制[4]。心衰實質性的機制歸結于左室重構和神經體液系統的失衡，RAAS在其中起了重要作用。有學者[5]認為心衰作為臨床上一種進行性衰退的疾病，在解釋其病理生理變化時，應將注意力放在系統生物學的綜合方法論上，提出了包括癥狀—體征—生物標志物的網絡。

3 “心主血脈”理論與RAAS生物學網絡的相關性

“心主血脈”理論長期指導著中醫臨床，心氣充沛、心血充盈和脈道通利是血液正常運行的基本條件，任何環節的異常都會導致心血不暢或心血妄行，乃至瘀血形成。RAAS的效應范圍涉及了幾乎所有的心血管疾病，一旦RAAS持續激活，過多的血管緊張素Ⅱ和醛固酮加重心臟、腎臟負荷，引起內皮功能障礙，同時促進心肌肥大和纖維化，導致心肌細胞壞死，促進血管平滑肌重塑，引發心血管疾病和腎功能異常。

一項納入158 998例高血壓患者的Meta分析顯示，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）顯著降低患者死亡率[6]。參與醛固酮生物作用的鹽皮質激素受體，其抑制劑已成為針對RAAS的視網膜血管病變的治療手段[7]。心肌梗死后早期RAAS激活可代償性維持重要生命器官的血供，但隨著其過度激活，則會啟動心肌細胞凋亡和心室重塑的過程[3]。Bonapace等[8]發現心衰時動脈僵硬度可能與膠原代謝改變有關，研究者在后續研究中又發現，ACEI類藥物對反映RAAS激活程度的血清Ⅰ型膠原水平升高的心衰患者的遠期預后更有益[9]。在sGCα1基因敲除小鼠上發現RAAS抑制劑能調節血壓并改善內皮依賴的血管舒張作用，提示在受損的NO/ cGMP通路中，RAAS參與了血壓調控[10]。在動物模型免疫細胞中檢測到RAAS成分的表達，提示RAAS還與一些自身免疫性疾病相關[11]。心以脈為體，以血為用，多年的研究及臨床實踐表明，RAAS與心肌能量代謝、血管舒縮、炎癥反應、免疫調控等各個環節相關，可作用于心肌、血管等多個載體，RAAS已有其成熟穩定的生物學網絡構成。

中醫藥具有強心、利尿、擴血管作用，已廣泛應用于臨床實踐，近年來對強心利尿、通利血脈療法及藥物的現代藥理研究已取得一定成果。王階教授[12]認為，中醫藥治療心血管疾病有良效；心血管疾病為心血管網絡結構和功能的損傷所致，提出建立中醫藥網絡心血管病學，以期為闡明中醫藥療效機制提供新視角。心腎不交是心腎綜合征發生的理論核心，有醫家[13]認為交通心腎法可能是通過干預機體RAAS的過度激活，改善組織重構，從而起到保護心腎的作用。血瘀證豬模型在造模術后4周，血漿血管緊張素Ⅱ與醛固酮含量發生了顯著的變化，提示RAAS激活與氧化應激損傷反應參與調控心肌缺血血瘀證的內在病理機制，引起心功能下降，內皮功能障礙[14]。研究發現[15]，心喘膠囊能明顯提高犬衰竭心臟中心肌細胞β受體的密度，降低血漿去甲腎上腺素、腎上腺素的水平，還能明顯降低血管緊張素轉換酶活性，該作用與倍他樂克聯合開博通作用相似。吳以嶺團隊[16]通過對芪藶強心膠囊進行藥理研究，認為該藥既能改善血流動力學，緩解心衰癥狀，又能明顯抑制RAAS，減少心室重構，改善患者心功能及預后。霍旺等[17]通過建立大鼠“孫絡絀急”模型，發現RAAS在“孫絡絀急”所致的心肌缺血早期即可被激活，隨著缺血時間的延長而逐漸發揮作用，誘導冠狀動脈微血管痙攣，從而加劇急性心肌缺血相關病理變化的發生。清熱解毒藥能通過抑制血管緊張素Ⅰ轉化酶1的活性，起到降低血壓的作用[18]。綜上，無論是從心血管病中醫證型、病機或是從方藥藥效研究的角度出發，RAAS均成為其發揮作用的關鍵環節。

4 “心主血脈”理論與RAAS生物學網絡的相關性探討的意義

《素問·脈要精微論》：“夫脈者，血之府也。”[1]脈是血的載體，血液在心臟的支配主導下，輸注于全身的大小血絡，周流不息。“心主血脈”對現今正確認識心血管循環系統仍有探索的價值。RAAS已成為現代醫學研究中影響心血管疾病發生、發展與轉歸的經典環節，RAAS已具有成熟的生物學網絡。在RAAS生物學網絡的背景下，以“血”、“脈”為載體開展現代中醫藥研究，一則可以聯系有活血化瘀、復脈、通脈等功效的藥物或方劑，結合其現代藥理研究，尋找與RAAS網絡的契合點，通過挖掘網絡中關鍵節點和功能性模塊，來探索新的藥靶及藥物治療間的協同效應；二則可在RAAS生物學網絡中加入與中醫“血”、“脈”相關的疾病，如脈脹、脈痹、胸痹、心悸、心衰、脫疽等，進一步完善該網絡，從直接或間接的聯系中優化疾病治療方案。當然這個“病”還可與西醫病名建立關聯。把“心主血脈”理論與相關治法方藥應用于現代心血管疾病，能開拓中醫藥心血管病治療思路與遣方用藥的選擇范圍，在治療上針對單個或多個病理環節進行藥物探索與干預；對產生效應的治法方藥，可解釋其產生效應的生物學途徑，探索其生物學基礎和發生機制。

在RAAS生物學網絡的平臺中整合RAAS相關蛋白質水平、基因水平、代謝水平的各種信息，分析其代謝、基因調控途徑，提出在“心主血脈”理論指導下的RAAS生物學網絡研究思路，藉此找出有特定生物功能的節點或結構，探索“血”、“脈”相關疾病的治療靶點及中醫藥如何調控該網絡，可能為現代中醫藥的研究提供思路。

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【責任編輯：賀小英】

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1007-3213（2016）06-0875-03

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.06.027

2016-04-26

朱靈妍（1988-），女，2014級博士研究生；E-mail：qqxzz96@live.cn

周端（1950-），男，主任醫師，博士研究生導師；E-mail：zhouduan@126.com

國家科技支撐計劃資助項目（編號：2012BAI41B05）