原發性肝癌發生相關因素研究進展

王艷苓　張蓉

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原發性肝癌發生相關因素研究進展

王艷苓張蓉

273500山東鄒城兗礦集團總醫院消化一科

原發性肝癌(primary carcinoma of liver)是指發生在肝細胞內或肝內膽管細胞的癌腫，其中肝細胞癌占原發性肝癌的絕大多數，膽管細胞癌不足5%，本病惡性程度較高。近年來在全球范圍內均有增加趨勢，居腫瘤的第5位，死亡率占惡性腫瘤的第3位。我國是肝癌的高發國家，肝癌病例約占全球的55%，死亡率僅次于肺癌，位居第二。肝癌的發病率在不同的地域間具有明顯差異。東南亞的發病率最高，其次為非洲撒哈拉地區、東南亞和南歐,而北歐及美洲的發病率最低。肝癌病死率高發地區集中在江蘇、廣西、福建和黑龍江等省區；肝癌低發地區大多分布在云南、貴州、北京、天津等省市，考慮與各地區地理環境、水源及飲食習慣有關，男女之比為2.7∶1[1]。本文綜述原發性肝癌常見的臨床高危因素，預測肝癌的發生，提高肝癌的早期診斷早期治療及治療后較高的臨床存活率。

一、嗜肝病毒感染

(一)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)世界上大約 5%的人口長期感染 HBV， 而HCC的發生約53%由HBV引起[2]。HBV 的 X基因是肝炎病毒的轉錄因子， 通過基因轉錄調控和多種信號途徑影響細胞增生和凋亡、 抑制損傷DNA 的修復、 影響細胞周期進程并促腫瘤細胞浸潤和轉移等[3]。

HBV DNA與HCC的發生相關，因而通過有效抗病毒治療能夠延緩或阻止疾病進展至肝硬化和HCC。隨著抗病毒藥物( 特別是高基因屏障低耐藥的抗HBV藥物如恩替卡韋、潤眾、替諾福韋等)的不斷問世及CHB防治路線圖的提出，控制病毒載量進而達到延緩疾病進展、減少HCC發生已被研究證實。但是有效抗病毒治療仍未能阻止部分患者發生HCC的可能原因是在開始治療之前，HBV DNA已與宿主基因整合，引起肝細胞基因改變和(或)染色體不穩定， 開始了成瘤過程，肝細胞已經攜帶HCC易感基因，這些與HCC發生的持續風險相關聯的病毒和宿主因素并未隨著病毒的有效抑制而解除[4，5]。在一項希臘的大型隊列研究中，818例HBeAg陰性的CHB患者，伴或不伴肝硬化，均使用LAM治療，中位隨訪時間為4.7年，年齡較大和基線時即存在肝硬化是發生HCC的高風險因素，而治療中的病毒學應答則未顯示與HCC發生相關[6]，如隨訪中只關注HBV DNA的變化，有可能會遺漏HCC的早期發現。

變異的HBV更易整合進宿主肝細胞，引起宿主細胞染色體變異，增加宿主細胞的不穩定性，因此許多HCC細胞可檢出染色體重復、反向、缺失、易位，病毒基因與宿主基因的融合可活化原癌基因，也可引起抗腫瘤基因的變異，進而引起細胞增殖分化的失控，最終引起細胞惡性轉化[7，8]。有研究顯示，對于LAM和ADV聯合有效抗病毒治療中的乙型肝炎肝硬化患者，初始治療時年齡≥50歲和存在rtM204V/I變異，尤其是rtM204I變異是發生HCC的高風險因子，因此在這些患者中需要加強HCC的相關隨訪監測[9]。日本學者發現，與使用LAM相關的YMDD變異是發生HCC的獨立危險因子[10]。亦有研究提出，rtAl81T的存在增加LAM耐藥患者發生HCC的風險[11]。

臨床觀察到即便對抗HBV治療發生早期完全應答的患者也有發生HCC的可能。有文獻報道在CHB患者中，抗病毒治療發生早期完全應答的患者發生HCC的比例約為4%，而在已經進展為肝硬化的患者中，3～5年的比例可達到6.6%～13.8%[12，13]。表明病毒學應答只是抗病毒治療的最初反應，而組織學應答可能更直接反映肝損傷，后者最終可能轉化為臨床結局的不同，而病毒學應答必須維持足夠長的時間才能顯現改善臨床結局的效果。

(二)丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus， HCV)急性HCV感染者大約85%會轉為慢性丙型病毒性肝炎，其中5%～20%患者在5～20年間會發展為肝硬化，而每年有1%～2%的患者會發展為肝癌。在歐美國家，超過60%的肝癌與HCV感染相關；而在亞非國家，20%肝癌與HCV感染相關[14]。丙型肝炎肝硬化患者每年肝癌的發生率約為3%～8%。其中感染HCV基因1型與3型患者更易發生肝硬化與肝癌[15，16]。在同時合并HBV、HCV感染的患者中，前S區缺失，A1762T/G1764A基因突變以及HCV基因1型者更易導致肝癌發生[17]。

HCV 是 RNA 病毒,通過其負鏈形式復制，無 DNA中間體，不能以病毒基因組形式在宿主基因組整合后潛伏和染色體基因組的整合來解釋 HCV 慢性化及HCV 感染與肝癌發生的密切關系。

HCV 核心蛋白在體外有潛在的直接致癌作用。HCV 可能不直接參與細胞的惡性轉化， 而間接激活生長因子、 癌基因或DNA 連接蛋白。HCV 通過引起肝硬化 造成肝細胞異型增生而間接導致肝癌[18]。

HBV 、HCV 感染是中國人群PLC 高發的獨立危險因素 ，HBV-HCV雙重感染在PLC發生過程中呈協同作用[1]。

二、酒精攝入

飲酒是肝癌的高危因素之一[19]，酒精與肝癌的發生密 切相關 ，其機制是乙醇可誘導細胞色素P450E1，活化外源致癌物 ，使自由基生成增多，產生氧化應激 ，促使肝損傷、肝硬化，進而誘發肝癌。酒精對肝細胞有直接損傷作用,也可通過增加氧自由基(reactive oxygen species, ROS)活性和氧應激作用損傷肝細胞, 酒精還可激活某些參與細胞損害的細胞因子(如腫瘤壞死因子-α等)，誘導細胞色素P450等微粒體酶的活性，影響DNA甲基化和細胞信號通路，增加鐵在肝沉積等途徑，協同病毒通過激活癌基因(如RAS等)，干預細胞凋亡或直接促進基因突變而致癌， 有少數肝癌患者并沒有肝硬化。一項對歐州38個國家2006年新發PLC 患者(共48 000 例)影響因素的調查顯示 ，飲酒在 所有PLC致病因素中占到 9.4%，在歐洲南部及東部甚至更高。Chuang等[20]研究了平均每日飲酒量和PLC 的關系 ，發現每天攝入酒精0～25 g、25～50 g、50～100 g的相對危險度 (RRs) 分別為1.10、1.40、1.81，說明隨著飲酒量的增加原發性肝癌的發病率有增高的趨勢。

三、黃曲霉素

黃曲霉素(aflatoxins)是天然存在不可避免的，由黃曲霉、寄生曲霉、特曲霉等產生的一類具有生物活性的次生代謝物，在糧食油料干果調味品等100多種農產品和食品中均有檢出，污染范圍廣，毒性大，致癌性強，在1993年被國際研究所定為1類致癌物，黃曲霉毒素B1能誘發p53基因特定密碼子的特定堿基突變，從而誘發癌變，為遺傳毒性致癌物[21]。黃曲霉毒素屬肝臟毒，除抑制DNA、RNA的合成外，也抑制肝臟蛋白質的合成，既可引起人類的急性中毒，也可引起慢性中毒。世界衛生組織報導，黃曲霉毒素含量在30～50 μg/kg時為低毒，50～100 μg/kg時為中毒，100～1 000 μg/kg時為高毒，大于1 000 μg/kg為極毒，有極強的致癌性，長期攝進黃曲霉毒素會誘發肝癌，它誘發肝癌的能力比二甲基亞硝胺大75倍，是目前公認的致癌性最強的物質之一[22]。

四、幽門螺旋桿菌感染

幽門螺旋桿菌(H.pylori)是革蘭氏陰性、微需氧的、 輕微彎曲的螺旋狀細菌， 主要生存于胃部及十二指腸的各區域內[23]。被世界衛生組織(WHO)及國際癌癥研究中心(IAIC)認為是1類致癌因子[24-25]。Huang等[26]研究表明， 幽門螺旋桿菌可以激活肝癌細胞的 TOll樣受體2，并與之產生反應，活化腫瘤細胞的有絲分裂原蛋白激酶和 NFκB， 二者在促進腫瘤細胞的增殖和浸潤的過程中起著重要作用。幽門螺旋桿菌感染會上調NFκB 水平[27]，而Chiba等[28]研究發現，經由此途徑入肝細胞內誘導活化的胞苷脫氨酶超常表達并誘導基因突變。徐美華等[29]檢測患者血清中HplgG陽性率， 肝硬化患者為42.57%， 肝硬化并發肝癌患者為69.05%， 肝硬化并發肝癌患者 Hp 感染率顯著高于肝硬化未并發肝癌患者， 表明Hp 與肝硬化及肝硬化合并肝癌有關， 并可能促進肝癌形成。李東復等[30]試驗研究發現， 肝硬化患者Hp 感染率77.1%，說明幽門螺旋桿菌可能對肝硬化的形成有影響， 并進一步為肝癌的發生起間接推動作用。Wu等[31]研究也表明， 丙型肝炎表達陽性與幽門螺旋桿菌感染存在一定的聯系， 有可能丙型肝炎是肝癌組織幽門螺旋桿菌感染的一個風險因素， 只有丙型肝炎病毒感染但是沒有發生肝硬化的則可能需要幽門螺旋桿菌的感染，以共同致病的方式導致腫瘤的發生。而HP的感染目前是可以得到根治的。

五、微量元素

近年來硒是研究人員的重要關注點。盡管它在人體內含量極少,但卻發揮著重要作用。它是谷胱甘肽過氧化酶的重要成份，具有抗氧化，清除自由基和修復生物膜損傷的作用；此外,它還具有提高機體免疫功能、防止細胞畸變，有防癌、抑癌的作用[32]，HBV引起的肝部病變與硒水平呈負相關[33,34]，這可能與患者機體攝入減少吸收障礙、丟失增多有關。肝硒儲備量下降對過氧化物的清除力下降,導致肝細胞膜脂質過氧化損害,引起肝細胞壞死、變異,并最終形成一個惡性循環。為了防止病情的發展及惡化,有必要及早補充硒,以起到保護肝臟及防止癌變的作用。鐵代謝障礙、低維生素D、鉬、鋅、錳的及高鎳、砷等也被認為與肝癌發生相關。

六、糖尿病

鐘秋安等[35]研究發現DM 與 HCC 的發生存在關聯性, 提示 DM 可能是 HCC 的致病危險因素。有報道認為胰島素樣生長因子Ⅱ號 (IGF2Ⅱ) 基因是 HCC 的原癌基因之一[36]。但 DM 致癌作用機制尚不明確, 一般認為可能與高胰島素血癥表達促細胞有絲分裂作用有關[37]。HCC 發生、發展是多因素、 多效應、 多階段的過程,DM 作為其可疑致病危險因素越來越受到重視。

七、家族史及遺傳因素

肖開銀等[38]對598例切除的肝癌進行研究101例有肝癌家族史。這可能與家族成員攜帶有共同的易感基因，且生活在共同的致癌環境中有關。對啟東肝癌家族聚集現象分析發現，41.59%肝癌有肝癌家族史。說明肝癌有遺傳性及家族聚集現象，分子生物學和分子遺傳學研究的證據表明，正常細胞的惡變要涉及遺傳物質在結構或調節控制方面的改變，從上一代遺傳下去的并非腫瘤的本身，而是對腫瘤的易感性[39]。對有肝癌家族史的人群應定期檢查。

八、其他因素。

上海中醫藥大學的孫立紅[40]研究發現甜食及貝殼類對原發性肝癌的發生起促進作用。Qiu等[41]發現早先的血吸蟲感染與肝癌 (OR=3.7) 的發生有顯著相關性。某些化學物質、偶氮芥類、有機氯農藥、雄激素、苯并芘以及某些類固醇激素致癌危險因素，HBV或HCV感染者若長期服用避孕藥可增加肝癌發生的風險，精神焦慮、抑郁、人際關系差等也是PLC等高危因素之一。

九、小結和展望

綜上所述，HCC的發生是多種因素、多步驟、和多基因綜合作用的結果[42]。不同原因所致的肝硬化是大多數肝癌的共同特征，超過 90% 的肝硬化最終發展為肝癌， 在這些肝硬化病人中主要的基礎肝臟疾病是 HBV、 HCV 感染， 酒精性肝病與非酒精性脂肪性肝病，有證據顯示世界范圍內 50% 的肝癌與、HBV 感染相關，25%與HCV 感染相關[43]。以上因素導致的肝臟持續處于炎癥狀態時間越長，越易致肝硬化的發生，因此積極的控制炎癥是首要因素(筆者臨床選用異甘草酸鎂200 mg 1次/d等)。雖然形成肝硬化的原因不同， 發展為肝癌的風險程度也不盡相同， 但是指南并沒有將之區分， 所有肝硬化患者為獨立的肝癌高危群體[44]。而病毒(HBV、HCV)感染是原發性肝癌的主要原因，而飲酒、黃曲霉素感染、超重和肥胖、飲食及社會因素等促進了肝癌的發生。

根據聯合國2008年發布的WorldPopulationProspects[45]，預測我 國未來20年肝癌 的發病數和 死亡數 ：在未來20年內無論男性還是女性，肝癌的發病數和死亡數均將呈現上升趨勢，每5年發病數和死亡數將各增加約5萬人，至2015年發病數和死亡數將超過45萬 (發病數為48.7萬，死亡數為45.1萬)。

有研究發現微小RNA(miRANs)與HCC等腫瘤的發生、發展過程密切相關，它可能在診斷與治療癌癥方面推動創新概念的發展[46]。我國香港中文大學消化疾病研究所Hsiang等近日完成的一項研究表明，他汀類藥物可使慢性HBV感染患者的HCC發生風險降低32%，聯合應用核苷(酸)類似物(NA)和他汀類藥物，具有附加的預防作用。預防肝癌的發生刻不容緩，迫在眉睫。

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(本文編輯：張苗)

通信作者：王艷苓，Email：doctor_wyl@163.com

(收稿日期：2015-12-31)