兩種不同劑型腺苷蛋氨酸治療急性淤膽型肝炎臨床觀察

魏博　王俊學

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兩種不同劑型腺苷蛋氨酸治療急性淤膽型肝炎臨床觀察

魏博王俊學

200003上海第二軍醫大學附屬長征醫院感染科

【摘要】目的觀察原研藥和國產藥腺苷蛋氨酸在治療急性淤膽型肝炎的療效及不良反應。方法：69例急性淤膽型肝炎患者隨機分成2組，原研藥腺苷蛋氨酸治療組(A組)、國產藥腺苷蛋氨酸治療組(B組)，分別觀察治療2周以及4周后的療效以及不良反應。結果在治療2周結束時，A組較B組直接膽紅素(DBiL)下降顯著(P<0.05)；治療第4周結束時，在血清總膽紅素(TBil)和DBil以及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)等指標方面，A組較B組下降明顯(P<0.05)，在不良反應上兩組差異無統計學。結論在治療急性淤膽型肝炎方面，原研藥腺苷蛋氨酸療效優于國產藥腺苷蛋氨酸，不良反應方面二者差異無統計學意義。

【關鍵詞】膽汁淤積；腺苷蛋氨酸；療效；不良反應

腺苷蛋氨酸作為治療肝內膽汁淤積的指南推薦藥物，已廣泛用于臨床。本研究對兩種不同劑型的腺苷蛋氨酸在治療急性淤膽型肝炎的療效以及不良反應方面進行觀察，現將結果報道如下。

資料和方法

一、一般資料

上海長征醫院感染科2015年6月至2016年2月收治的69例急性淤膽型肝炎納入研究。

入選標準：(1)符合2000 年西安會議修訂的黃疸型肝炎診斷標準以及2015年中華醫學會肝病學分會膽汁淤積性肝病診斷和治療共識中的對于肝內膽汁淤積癥的相關診斷標準[1,2]；(2)年齡≥18歲；(3)愿意參加本研究。排除標準：(1)合并肝、腎等嚴重并發癥；(2)嚴重的心血管疾病，腎臟疾病影響藥物代謝；(3)孕產婦、腫瘤等特殊患者(4)肝功能衰竭患者(5)肝內膽管以及膽道梗阻患者。剔除標準：(1)資料不全無法完成評價工作；(2)干預過程中有嚴重不良反應終止治療；(3)患者研究過程中不能或不愿繼續配合。

69例患者中，HAV感染 3例，HBV感染22例，HEV感染7例，其它原因急性淤膽型肝炎37例。A組患者共40例，男性28例，女性12例，年齡(42.24±20.32)歲； B組患者共29例，男性19例，女性10例，年齡(47.53±28.86)歲。兩組患者在年齡、性別、總膽紅素、轉氨酶、疾病構成及癥狀評分上差異無統計學意義。

二、方法

在常規對癥治療基礎上，A組使用原研藥腺苷蛋氨酸治療，B組使用國產藥腺苷蛋氨酸治療，用藥方法均為2000 mg入生理鹽水100 mL，靜脈滴注，1/d，療程共4周。

(一)觀察指標

1. 臨床癥狀觀察每天腹脹、乏力、納食、皮膚瘙癢等癥狀變化。并參照2012 年國家中醫藥管理局醫政司《24個專業104個病種中醫診療方案》癥狀體征自制量表評分，主要包括腹脹、納差、疲倦乏力以及皮膚瘙癢等癥狀，并根據其不同的表現程度，分別予以0/1/2/3賦值，最終納入統計。

2. 生化指標定期檢測患者血清TBil、DBil、間接膽紅素(IBil)、ALT、AST、γ-GT等指標。

3. 不良反應觀察患者用藥期間藥物相關不良反應發生情況。

4. 住院費用比較

(二)療效評價標準

(1)顯效：用藥后2周，患者的納差、腹脹、肝區疼痛明顯減輕、黃染明顯消退，血清TBil、DBil、ALT、AST、γ-GT等下降均大于60%。(2)有效：用藥后2周，患者的納差、腹脹、肝區疼痛減輕，黃染有所改善，TBil、DBil、ALT、AST、γ-GT等下降均大于40%。(3)無效：用藥后2周，患者納差、腹脹、肝區疼痛、黃染無明顯改善，TBil、DBil、ALT、AST、γ-GT等下降均小于40%[3]。計算總有效率(總有效率=治療顯效+有效例數/每組總例數×100%)。

(三)統計學方法

應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。數據比較采用t檢驗，非正態分布采用秩和檢驗。

結果

一、兩組治療后臨床癥狀比較

通過兩組治療前后主要癥狀評分差值得分比較，結果顯示，A、B組腹脹、納差癥狀改變比較差異無統計學意義；B組在乏力、皮膚瘙癢等癥狀得分與A組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

二、兩組治療后的血清生化指標比較(見表1，表2)

三、兩組治療后綜合療效比較

研究結果表明：A組40例患者中顯效25例，有效12例，無效3例，總有效率92.5%；B組29例患者中顯效14例，有效6例，無效9例，總有效率68.97%。兩組總有效率比較差異有統計學意義(χ2=6.515，P<0.05)。

表1　兩組治療2周前后血清膽紅素指標比較(±s)

表2　兩組治療4周前后血清生化指標比較(±s)

注：*與對照組治療后比較，P<0.05

四、不良反應情況

治療中，A組和B組均出現不同程度藥物不良反應，如消化道癥狀(惡心、上腹部不適等)、靜脈炎、全身不適等，無嚴重不良反應發生。兩組間消化道癥狀、全身不適比較差異無統計學意義。由于輕微靜脈注射刺激沒有列入日常診治記錄，因而無法衡量注射刺激的差異。

五、住院費用比較

統計兩組患者住院期間的總支出，A組(12643.6元)略低于B組(13879.7元)。

討論

肝內膽汁淤積常見于病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、藥物性肝病等[1]。腺苷蛋氨酸是一種用于治療肝內膽汁淤積的藥物，其活性成分為S-腺苷-L-蛋氨酸，是存在于人體中的生理分子，參與體內一系列重要生化反應，在人體組織代謝中發揮重要作用[4,5]。

腺苷蛋氨酸通過轉甲基作用，參與磷脂的生物合成、增加膜的極化性、穩定位于膜上各種酶的功能，對膽汁合成等重要代謝功能起關鍵調節作用，可防止肝竇血流中攝取膽鹽減少，并促進膽汁流動，因而可用于治療和預防肝內膽汁淤積[6]；其次轉硫基作用，其代謝產物谷胱甘肽和牛黃酸對肝臟的解毒功能具有重要意義，可減少毒性作用的膽汁酸在肝細胞內聚集，從而對肝內膽汁淤積治療和預防作用[7]；另外，腺苷酸的轉丙氨基作用，還可促進肝細胞再生和修復[8]。腺苷蛋氨酸目前已成為膽汁淤積型肝病非常重要的治療藥物，對酒精性肝病、急慢性肝炎、肝硬化以及PBC引起的肝內膽汁淤積有著明確療效[9]。

本研究結果表明：(1)原研藥腺苷蛋氨酸及國產藥腺苷蛋氨酸均可有效降低膽汁型肝炎患者血清膽紅素，改善患者癥狀；(2)治療2周時，在DBil下降方面，原研藥優于國產藥；治療4周或未滿4周即好轉出院患者，在血清TBil和DBil以及ALT等指標方面，原研藥療效優于國產藥。在IBil指標方面，兩組療效差異無統計學意義；總有效率原研藥(92.5%)顯著優于國產藥(68.97%)；(3)目前缺乏完整治療后患者整體改善情況的數據；(4)針對藥品經濟學，研究在急性淤膽型肝炎患者住院期間總的經濟支出，使用原研藥患者支出低于使用國產藥患者，但對于患者出院后治療所產生的費用目前尚未進行相關的數據。(5)兩種藥物在使用過程中均出現類似的不良反應，未出現嚴重不良反應，差異無明顯統計學意義。

目前國內市場上腺苷蛋氨酸分為原研藥和國產藥兩種，其主要有效成分相同，但溶劑不同，原研藥腺苷蛋氨酸溶劑為L-賴氨酸，而國產藥腺苷蛋氨酸溶劑為鹽酸賴氨酸。分析二者療效差異，存在以下幾種可能：(1)藥物使用的溶劑不同，原研藥腺苷蛋氨酸和國產藥腺苷蛋氨酸主要有效成分均為{(±)-5'-(R)-3-氨基-3-羧丙基甲磺基}-5'-脫氧腺苷1，4-丁烷二磺酸鹽，二者唯一不同是原研藥采用L-賴氨酸、氫氧化鈉和注射用水作為溶劑，而國產藥腺苷蛋氨酸的溶劑為鹽酸賴氨酸、氫氧化鈉和注射用水。L-賴氨酸是組成蛋白質必需的八大氨基酸中最重要的一種是人和動物體內不能自身合成,必須由體外供給的第一缺乏和限制性氨基酸，在人和動物的生長過程及新陳代謝中起著無可替代的作用。國內外賴氨酸的生產均以鹽酸賴氨酸和醋酸賴氨酸等賴氨酸的鹽類為主，很少有生產L-賴氨酸純品(即賴氨酸堿)的廠家,而該產品在動物和人體內的吸收均以賴氨酸堿的形式進行由于賴氨酸鹽中含有大量氯離子、醋酸根離子以及PH值等影響，以致在體內無法大量吸收,甚至會給人體帶來毒害[9]；(2)本研究單位為上海三級甲等醫院，所收治的患者以外地患者為多，多數外地患者在疾病早期已經過一定程度的治療，所以可能會對研究結果產生影響；(3)患者的癥狀均為主觀感受，而本研究中已盡量客觀地讓患者描述自己的癥狀，通過量表進行分析，但由于入組患者相對較少，可能對結果產生偏移。

參考文獻

[ 1 ]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會消化病學分會，中華醫學會感染病學分會，膽汁淤積性肝病診斷和治療共識( 2015)．臨床肝膽病雜志， 2015， 31：1989-1999.

[ 2 ]中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會，肝病學分會．病毒性肝炎防治方案．中華肝臟病雜志，2000，8：324-329.

[ 3 ]李樹良，楊本壽，姜國銀，等．茵梔黃、還原谷胱甘肽治療急性黃疸性肝炎對照觀察．實用中醫內科雜志，2012，26：33-34，36.

[ 4 ]季新明．腺苷蛋氨酸用于治療脂肪肝58例臨床分析．第四軍醫大學學報，2009，30：404.

[ 5 ]吳萍，武俠，張葆，等．不同劑量丁二磺腺苷蛋氨酸治療慢性肝內膽汁淤積的療效觀察．中國醫藥雜志，2011，6： 402-403.

[ 6 ]顏玉，鄭強，鮑秀琦，等．腺苷蛋氨酸治療慢性肝病伴膽汁淤積的臨床觀察．黑龍江醫藥科學，2009，32：26-27.

[ 7 ]謝雯，趙紅，成軍．S-腺苷蛋氨酸臨床研究進展．世界華人消化雜志，2010，18：3553-3558.

[ 8 ]王建軍，趙平．S-腺苷蛋氨酸臨床應用研究進展．中國肝臟病雜志(電子版)，2011，3：57-60.

[ 9 ]姚光弼．臨床肝臟病學(第二版)．上海：上海科學技術出版社，2011：331.

[10]江立新． L-賴氨酸的結晶研究．天津：天津大學， 2009.

(本文編輯：易玲)

通信作者：王俊學，Email：wjx@medinfect.com

(收稿日期：2016-06-01)