肝細胞適應及再次給藥可能的危險性

劉鴻凌　賴榮陶　溫曉玉

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肝細胞適應及再次給藥可能的危險性

劉鴻凌賴榮陶溫曉玉

100039解放軍第三○二醫院(劉鴻凌)；上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科(賴榮陶)；吉林醫科大學附屬一院肝膽胰內科(溫曉玉)

一、重視藥物再激發反應

近年來，新藥研發及臨床有效運用為許多難治疾病患者帶來曙光，然而隨之而來的藥物不良反應，尤其是藥物再激發反應常導致治療中斷、甚至嚴重后果。如何認識再激發反應危險、識別中止治療時機、權衡患者利益/風險等面臨巨大挑戰。與初始肝損傷相比，藥物再激發所致的肝損傷更為迅速，常伴黃疸(64%)及超敏反應的臨床特征(39%)，大部分患者需要住院治療(52%)。藥物再激發可無臨床癥狀，也可致命。一項前瞻性研究顯示， DILI中可疑藥物再激發與13%患者死亡率相關。再激發DILI需與慢性肝損傷(17%)、中毒性表皮壞死松解征和自身免疫性肝炎等鑒別。因此應盡可能避免藥物再激發，僅在利益明顯大于風險時才考慮運用。

需要建立包括生化、超敏反應特征、基因組學等的標準化臨床預警機制，以進行利益/風險評估，保證臨床用藥的有效性和安全性。人為的藥物再激發必須滿足包括倫理委員會/審查委員會在內的機構有充足的解釋理由，并能作為實踐指南基礎的前提。藥物再激發可導致嚴重，甚至致死性的肝損傷。目前在新藥準入中，可得到的信息仍然較少，具體準入信息可在FDA網站獲得。異煙肼臨床應用經驗表明異煙肼在結核病治療的安全性，無須每月監測血清ALT，如果出現乏力、惡心、納差、黃疸等癥狀，應密切隨訪，評估損傷程度。如出現嚴重肝毒性，必須停藥。FDA新藥上市前的肝臟安全性指南指出：當藥物再激發反應發生，且ALT水平顯著升高(>5倍ULN)時建議停用該藥物。停藥前需要認真分析以下方面：患者是否從該藥物中獲益，是否有替代藥物；是否有數據表明該藥物確實有潛在的嚴重肝損傷可能。因此在新藥臨床試驗中，密切評估、綜合判斷、權衡利弊尤為重要。

二、藥物特征和宿主因素的相關作用

DILI發病機制包括氧應激蓄積、反應性代謝產物、蛋白加合物免疫損傷、炎癥、細胞適應及再生障礙、轉運蛋白或藥物代謝酶遺傳多態性、線粒體功能障礙以及ATP能量消耗所致的凋亡、壞死性凋亡或壞死。DILI的發生和表現可能由藥物和宿主共同作用所致。藥物因素包括理化特性、藥理特性、毒理因素。宿主因素包括遺傳變異、性別、年齡、種族、性激素水平、合并疾病、聯合用藥及免疫狀態等。基因組學等最新發現，機體針對藥物性損傷刺激引起的免疫和炎癥反應，在DILI的發病中發揮顯著作用，很大程度上決定個體敏感性和發生嚴重DILI的可能性。某些藥物明確可誘導特異性T細胞反應，可能與其免疫表型與藥物相互作用、發生DILI風險高有關。組織損傷與修復平衡也與DILI預后密切相關。

三、肝細胞對化學損傷適應的機制

(一)細胞應激適應性改變在DILI易感性方面的作用藥物引起的細胞初始應激可促進細胞死亡和/或增加其對先天性或獲得性免疫系統毒性作用的易感性。藥物可通過促進ROS產生、化學修飾蛋白，誘導細胞應激。針對不同應激，可產生許多適應反應，從而降低毒性，提高生存機會。NRF2(調控抗氧化基因的轉錄因子)可調控機體藥物代謝、線粒體損傷和炎癥細胞產生的ROS。內質網應激是共價結合通用伴隨物，引發適應反應，并向細胞核發出信號，產生保護內質網的伴侶蛋白。其他適應性反應包括蛋白質合成被暫時抑制，選擇性mRNA被降解，以抑制超量外來蛋白。細胞器應激和ROS激活多種信號傳導激酶，從而增加毒性或激活防御因子，程序性死亡也可被上述適應性反應減輕。對于細胞應激的遺傳和環境改變的適應性反應，藥物直接毒性和特異質性均為重要因素。應激減弱和危險信號減少，共同刺激獲得性免疫，產生臨床適應，增加肝細胞對免疫介導毒性作用的適應性，從而最大程度減少損傷。

(二)DILI適應性反應表現的動物實驗研究適應性免疫反應的臨床特征通常有發熱、皮疹和/或肝嗜酸性粒細胞浸潤；肝臟病變包含單核細胞，中性粒細胞，嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤。毒性可見于1種以上藥物；易感患者循環內可存在針對藥物或自身蛋白加合物的抗體；易感患者循環內存在藥物代謝產物或藥物特異性T細胞，DILI導致的適應性免疫應答與HLA相關。隨著研究進展，在氟烷誘導肝損傷的豚鼠模型也發現氟烷蛋白質加合物釋放入血，既可誘導特異性體液免疫也可誘導T細胞應答，進一步證實了肝臟的耐受性。

有學者認為，肝細胞微環境處于“穩態”而化學物質等可造成不可逆的損傷，肝臟可通過再生而保持穩態。當發生不可逆損傷時，則導致適應失敗、細胞死亡。肝臟微環境包含一個廣泛耐受性的先天性免疫系統，如免疫耐受被打破，則肝細胞就會成為免疫細胞的靶細胞。所有壞死性凋亡細胞均表達RIPK3，Caspase8抑制劑也非常必要。關于壞死性凋亡的小鼠動物實驗證實，經死亡受體觸發，肝細胞可表現為凋亡或適應而存活；APAP所引發的急性DILI是一種受體相互作用蛋白激酶1(RIPK1)相關、可導致線粒體膜通透性改變(MPT)的調節性壞死形式而非壞死性凋亡。鼠肝細胞不表達RIPK3就不發生APAP誘導DILI的壞死性凋亡。

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2016-04-08)

本次會議對藥物性肝損傷(DILI)中肝細胞適應現象、機制、再次用藥危險性等高度重視，并由多位專家發表了專題報告。