Fibroscan的臨床應用

襲渤人　陳蓓　嚴萍　葉軍

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Fibroscan的臨床應用

襲渤人陳蓓嚴萍葉軍

200062上海上海中醫藥大學附屬普陀醫院

肝纖維化是各種病因導致肝損傷修復的結果，是各類慢性肝病的共同病理演變過程，可進展為肝硬化、肝癌等。早期肝纖維化具有可逆性，所以及早判斷纖維化的有無及分期對整個疾病的發展和治療極為重要。目前，肝活檢是判斷纖維化程度的的金標準，但因其有創性，取樣誤差，判讀誤差等不足，臨床上亟需可以動態、重復、準確判斷肝纖維化程度的無創檢查方法。瞬時彈性成像技術(Fibroscan)是近年發展起來的新興診斷新術，具有可靠、安全、重復性好，操作簡便等特點，目前已廣泛用于臨床。

一、對慢性乙型肝炎和丙型肝炎肝引起的肝纖維化分期診斷

Cardoso AC等[1]使用Fibroscan測量202名行肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎患者的肝臟彈性數值。結果表明，Fibroscan可有效評估慢性乙型肝炎患者的纖維化程度。彈性數值與病理組織學評分相關性良好。對F0-F1對 F2-F4、F0-F2 對 F3-F4的受試者工作特征曲線下面積(AUROC)分別為0.82和0.90。該研究同時表明彈性數值對慢性乙型肝炎肝纖維化分期的診斷效能與對慢性丙型肝炎纖維化分期的診斷效能相當。

Afdhal NH等[2]的研究同樣表明肝臟彈性測量可有效識別F2及以上分期的肝纖維化(AUROC值為0.89)，尤其是對F4的識別(AUROC值為0.92)。當肝臟彈性界值為8.4KPa時，其對F2及以上分期診斷的靈敏性及特異性分別為82%和79%。當肝臟彈性界值為12.8KPa時，其對F4診斷的靈敏性及特異性分別為84%和86%。研究者還在560名患者中檢測上述分界值，發現當肝臟彈性界值為8.4KPa時，其對F2及以上分期診斷的靈敏性及特異性分別為58%和75%。當肝臟彈性界值為12.8KPa時，其對F4診斷的靈敏性及特異性分別為76%和85%。

然而有研究[3]表明炎癥可以增加彈性數值,進而導致纖維化程度的高估。對于ALT正常和HBV DNA低水平患者，彈性數值可有效排除肝纖維化。該研究同樣發現，在肝活檢纖維化分期為F0-F2，而被Fibroscan診斷為顯著纖維化或肝硬化的患者中，有40%～50%的患者病理組織學炎癥評分為3級，18.8%～28.1%的患者ALT>112 IU/L。表明在慢性炎癥的低級纖維化(F0-F2)的患者中，炎性壞死水平的增加與彈性數值確切相關。

上述結果表明Fibroscan能準確反映纖維化的程度，對決定慢性乙型或丙型病毒性肝炎肝硬化患者的診療方案有重要作用。Fibroscan可以對慢性乙型及丙型肝炎肝硬化有效分期，但炎癥評估還需進行肝活檢且炎癥分級對肝臟彈性有一定影響。總之，Fibroscan可以有效評價病毒性肝炎患者纖維化程度并用于肝硬化的篩查。

二、非酒精性脂肪性肝病

在慢丙肝人群中，脂肪變性在肝纖維化的進展中有重要作用，并且持續性免疫應答率低[4]。因此，脂肪變性及其量化對慢丙肝患者意義重大。

Ledinghen等[5]對71名患者進行了受控衰減參數(CAP)及超聲檢查，以評估脂肪變性程度。脂肪變性分級由脂肪占肝濕重的百分比決定：S0<10%，S1 11～33%，S2 34～66%，S3>67% 。對于脂肪變性S1的診斷，CAP表現顯著優于超聲(P=0.003):敏感性及特異性分別為0.91，0.79；PPV及NPV分別為0.78及0.91。對于脂肪變性S2的診斷，CAP同樣顯著優于超聲(P=0.001)：敏感性及特異性分別為0.86及0.86；PPV及NPV分別為0.73及0.93。對于脂肪變性S3的診斷，CAP同樣顯著優于超聲(P=0.002)：敏感性及特異性分別為0.67及0.97；PPV及NPV分別為0.80及0.93。

可見，CAP可以用于脂肪變性的探查及半定量并可同時完成對彈性數值的測量，使得肝纖維化及脂肪變性同時評價成為可能，目前CAP已經用于NAFLD和HDV患者的臨床評估。

此外，Fibroscan對于肥胖兒童肝纖維化的篩查也有很大幫助。由于兒童肥胖的日益流行，NAFLD成為發達國家兒童最常見的慢性肝病，其自然史同成人相似。一項對67名(男46例，女21例)經肝穿刺活檢證實NAFLD的年齡從5.5到11.3的兒童進行了連續研究。彈性數值低于8.6KPa可對早期肝纖維化(F0，F1)實現100%的預測，而高于8.6KPa能100%預測顯著纖維化(F2，F3)，可為臨床醫生決定是否進行肝活檢提供參考[6]。

除肥胖外，二型糖尿病也是非酒精性脂肪性肝病的一項重要的危險因素，但對于二型糖尿病患者是否有必要進行NAFLD的篩查尚有爭議。Kwok R等[7]的研究表明：女性，BMI指數，甘油三酯、空腹血糖以及谷丙轉氨酶水平，未使用胰島素治療，與增長的CAP相關。長期糖尿病，BMI指數，增高的谷丙轉氨酶水平，尿白蛋白與血尿素氮比值，較低的高密度脂蛋白水平與肝臟彈性指數相關。94名行肝穿刺活檢的病人中，56%存在脂肪性肝炎，50%為肝纖維化三期或四期。說明肥胖及血脂異常的二型糖尿病患者存在極高患NAFLD或肝纖維化的風險，應對二型糖尿病患者進行篩查。

三、彈性數值與肝細胞癌

近幾年的研究表明，彈性數值對于肝細胞癌的監測有一定幫助。

Masuzaki等[8]的研究表明肝臟彈性數值與慢性丙型肝炎患者患肝細胞癌的可能性密切相關。彈性數值同年齡，性別，甲胎蛋白水平一樣，是患肝細胞癌的獨立預測因子(P<0.001)。彈性數值AUROC為0.805，顯著優于其他血清學指標，如AFP，血清白蛋白水平，凝血酶原活動度，APRI以及血小板計數。

另外一項研究[9]表明，Fibroscan可以識別慢性肝病患者中患肝細胞癌風險高的患者。此項研究中，435名患者中，有160名患者患有肝細胞癌。預測肝細胞癌存在的彈性數值的AUROC為0.736，優于AFP水平，總膽紅素，血小板計數等血清學指標。此外，當分界值為12KPa時，彈性數值可以獨立預測肝細胞癌的存在(HR：1.07；95%CI：1.05～1.09)。

Feier 等[10]以對照研究的方式評估了彈性數值與生物標記物對于探查丙肝相關肝細胞癌的表現(每組72人)。肝細胞癌組彈性數值顯著高于無肝細胞癌組(42KPa vs 27KPa,P<0.0001),并且彈性數值同AFP水平，ALT水平一樣，與肝細胞癌的有無獨立相關。(HR:8.27,P<0.0001)。

四、對HIV感染患者肝纖維化程度的評估

近年來，慢性肝病及HCV聯合感染成為HIV感染患者發病率和死亡率上升的重要原因。前瞻性研究表明，HIV-HCV聯合感染患者相對單純HCV感染，肝纖維化發展為肝硬化的進程較快[11]。

2010年Sanchez-Conde等[12]對100名確切HIV-HCV聯合感染患者進行了肝穿刺活檢及TE，依據AUROC，分別將F1，F3，F4分界值設定為7KPa,11KPa,14KPa.根據這些分界值，排除F2的陰性預測值為81.1%，確定F2的陽性預測值為70.2%。同理，排除F3，F4的陰性預測值及確定F3，F4的陽性預測值為分別為96.3%，100%和60%，57.1%。表明TE可有效用于HIV-HCV聯合感染患者晚期肝纖維化和肝硬化的排除。

此外，Fibroscan對于HIV的治療用藥也有一定幫助。Sagir A等[13]為了解雞尾酒療法的肝毒性，對153名無飲酒史的乙肝表面抗原和丙肝抗體陰性的患者進行瞬時彈性超聲檢查。發現肝臟彈性與蛋白酶抑制劑治療時間有顯著相關性(P=0.026;r=0.18)，表明蛋白酶抑制劑很可能有肝毒性。

五、門脈高壓及食管靜脈曲張

慢性肝病的診斷及治療很大程度上取決于門脈高壓的有無及其并發癥。肝靜脈壓力梯度(HVPG)可以作為靜脈曲張出血，肝失代償風險，術后肝衰竭及死亡的診斷指標。Bureau等[14]對144名肝活檢患者的彈性數值與門脈壓力之間的關系進行了研究，發現當分界值為21KPa，可以對92%患者的顯著門脈高壓準確預測。在慢性肝病患者中，彈性數值與肝靜脈壓力梯度高度相關，并且能準確預測有無顯著門脈高壓。

Fibroscan同樣可預測食管靜脈曲張，一項包含123名肝硬化患者的研究[15]表明Fibroscan對于非病毒性肝硬化患者，食管靜脈曲張的診斷準確性較低(AUROC為0.66)。而對于病毒性肝硬化患者則較高(AUROC為0.704)。對于非病毒性肝硬化患者，當界值為16.9KPa時，診斷食管靜脈曲張的敏感性為83.8%；而對于病毒性肝硬化患者，當界值為19.9KPa時，診斷食管靜脈曲張的敏感性為83.4%。而對于不同級別的食管靜脈曲張，Fibroscan對于一級食管靜脈曲張診斷準確度適中，而對于二級和三級食管靜脈曲張診斷準確度較差。Hu Z[16]等也進行了類似研究，發現食管靜脈曲張的肝硬化患者肝臟彈性均值(38.3KPa)顯著高于未發現食管靜脈曲張患者的均值(18.6KPa)(P<0.05)；二、三級食管靜脈曲張的肝硬化患者肝臟彈性均值(33.2KPa)顯著高于一級食管靜脈曲張患者的均值(24.8KPa)(P<0.05)。Fibroscan對于有無判斷食管靜脈曲張的敏感性和特異性分別為86.4%和72.2%，且AUROC為0.84；而對于判斷食管靜脈曲張二、三級敏感性和特異性分別為84%和73%，且AUROC為0.86。而當肝臟彈性與血小板計數結合起來后，上述敏感性和特異性分別提高到84%和80%(AUROC=0.88)，84%和75%(AUROC=0.89)。

六、Fibroscan的其他應用

彈性數值同樣用于肝細胞癌患者肝切除的預后判斷。Cescon[17]的研究表明，26例患者(占28.9%)發生圍手術期肝衰竭，當分界值大于等于15.7KPa時，患者圍手術期肝衰竭風險更高；而當分界值低于14.8KPa時，術后未出現肝衰竭。Li C等[18]對75名乙肝相關肝細胞癌患者肝切除術前Fibroscan分界值與術后腹水的相關性進行了研究，單變量分析表明，腫瘤大小，術前乙肝病毒表達量，術中失血量，肝大部切除術以及肝臟彈性是術后腹水的潛在風險因素。然而，在多變量分析中，只有Fibroscan分界值表現出了預測能力，預測術后腹水的最優分界值是15.6KPa，敏感性及特異性分別為76.9%和98.4%，相關的AUROC面積為0.902。表明Fibroscan可有效應用于乙肝相關肝細胞癌患者肝切除術后腹水的預判。

最近一項包括了17項研究內容的7058名肝硬化患者的系統評價[19]表明：彈性數值測量也許可以有效識別患者有無發生臨床事件的風險。該分析表明彈性數值測量可以獨立判斷肝病程度及肝功能，并且可以預測肝病失代償、肝細胞癌風險和總體死亡率。彈性數值每增加一個單位，失代償和肝細胞癌的風險就分別增加7%和11%。

七、TE的局限及展望

盡管已經證實，TE有可靠的診斷準確性。如優越的觀察者自身，觀察者間的一致性。但惡性組織占位，水腫，炎癥，膽汁淤積，充血等，也許會干擾TE，進而影響肝纖維化的診斷[20]。

首先，組織學炎性壞死程度影響病毒性肝炎患者的TE檢測，導致高估TE值，增加了相應的炎性壞死評分[21-24]。在ALT較高的急性病毒性肝炎或慢性病毒性肝炎的患者中同樣存在TE值高估的風險[25-30]。因此，在這些患者中，應該在ALT水平穩定后進行TE檢查。對此進行了多項旨在研究爆發性患者穩定TE值的最優階段的研究[29, 31, 32]。即使輕中度的ALT水平也與高估的TE值存在相關性，進而導致TE值與實際的纖維化程度不符。除了炎性壞死，肝外膽汁淤積[36]和充血性心力衰竭也許同樣會導致TE值增高[34, 35]。

此外，BMI指數，肋間隙狹窄以及腹水均可影響Fibroscan測量。盡管Fibroscan在同一觀察者和不同觀察者之間有很好的可重復性，高BMI指數和腰圍與TE檢測失敗顯著相關。鑒于此，新型TE探針被引進，以降低TE檢測在肥胖人群中的失敗率。然而，其效果還有待檢測[36]。

參考文獻

[ 1 ]Cardoso AC, Carvalho-Filho RJ, Stern C, et al. Direct comparison of diagnostic performance of transient elastography in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Liver Int, 2012. 32: 612-621.

[ 2 ]Afdhal NH, Bacon BR, Patel K, et al. Accuracy of fibroscan, compared with histology, in analysis of liver fibrosis in patients with hepatitis B or C: a United States multicenter study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13: 772-779.

[ 3 ]Tapper EB, Cohen EB, Patel K, et al. Levels of Alanine Aminotransferase Confound Use of Transient Elastography to Diagnose Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10: 932-937.

[ 4 ]Arase Y, Suzuki F, Suzuki Y, et al. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C. Hepatology, 2009, 49: 739-744.

[ 5 ]de Ledinghen V, Vergniol J, Foucher J, et al. Non-invasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter (CAP) and transient elastography. Liver Int, 2012, 32: p. 911-8.

[ 6 ]Alkhouri N, Sedki E, Alisi A, et al. Combined paediatric NAFLD fibrosis index and transient elastography to predict clinically significant fibrosis in children with fatty liver disease. Liver Int, 2013, 33: p. 79-85.

[ 7 ]Kwok R, Choi KC, Wong GL, et al. Screening diabetic patients for non-alcoholic fatty liver disease with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurements: a prospective cohort study. Gut, 2015, pii: gutijnl-2015-309265.

[ 8 ]Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, et al. Risk Assessment of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis C Patients by Transient Elastography.J Clin Gastroenterol, 2008, 42:839-43.

[ 9 ]Kuo Y, Lu SN, Hung CH, et al. Liver stiffness measurement in the risk assessment of hepatocellular carcinoma for patients with chronic hepatitis. Hepatol Int, 2010, 4: 700-706.

[10]Feier D, Lupsor Platon M, Stefanescu H, et al. Transient elastography for the detection of hepatocellular carcinoma in viral C liver cirrhosis. Is there something else than increased liver stiffness. J Gastrointestin Liver Dis, 2013, 22: 283-289.

[11]Graham CS, Baden LR, Yu E, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis, 2001, 33: 562-569.

[12]Sánchez-Conde M, Montes-Ramírez ML, Miralles P, et al. Comparison of transient elastography and liver biopsy for the assessment of liver fibrosis in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients and correlation with noninvasive serum markers. J Viral Hepat, 2010, 17: 280-286.

[13]Sagir A, Glaubach B, Sahin K, et al. Transient Elastography for the Detection of Liver Damage in Patients with HIV. Infect Dis Ther, 2015, 4:355-364.

[14]Bureau C, Metivier S, Peron JM, et al. Transient elastography accurately predicts presence of significant portal hypertension in patients with chronic liver disease. Alimentary Pharmacol Ther, 2008, 27: 1261-1268.

[15]Al-Hamoudi WK, Abdelrahman AA, Helmy A, et al. The role of Fibroscan in predicting the presence of varices in patients with cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015, 27:1307-1312.

[16]Hu Z, Li Y, Li C, et al. Using Ultrasonic Transient Elastometry (FibroScan) to Predict Esophageal Varices in Patients with Viral Liver Cirrhosis. Ultrasound Med Biol, 2015, 41: 1530-1537.

[17]Cescon M, Cucchetti A, Colecchia A, et al. Value of Transient Elastography Measured With Fibroscan in Predicting the Outcome of Hepatic Resection for Hepatocellular Carcinoma. Ann Surg, 2012, 256: 706-713.

[18]Li C, Zhang JY, Zhang XY, et al. FibroScan predicts ascites after liver resection for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: A prospective cohort study. Int J Surg, 2015, 20: 21-25.

[19]Singh S, Fujii LL, Murad MH, et al. Liver Stiffness Is Associated With Risk of Decompensation, Liver Cancer, and Death in Patients With Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11: 1573-1584.

[20]Bae RC, Cho HJ, Oh JT, Lee EK, et al. [Clinical factors influencing liver stiffness as measured by transient elastography (Fibroscan) in patients with chronic liver disease]. Korean J Hepatol, 2010, 16: 123-130.

[21]Arena U, Vizzutti F, Abraldes JG, et al. Reliability of transient elastography for the diagnosis of advanced fibrosis in chronic hepatitis C. Gut, 2008, 57: 1288-1293.

[22]Chan HLY, Wong GL, Choi PC, et al. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepat, 2009, 16: 36-44.

[23]Taylor-Robinson SD, Cobbold JFL, Thomas HC. Liver stiffness measurements in acute hepatitis B: implications for clinical practice. Euro J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22: 133-134.

[24]Lee DM, Moon EJ, Hwang JA, et al. Factors associated with liver stiffness in chronic liver disease. Korean J Hepatol, 2009, 15: 464.

[25]Viganò M, Massironi S, Lampertico P, et al. Transient elastography assessment of the liver stiffness dynamics during acute hepatitis B. Euro J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22: 180-184.

[26]Sagir A, Erhardt A, Schmitt M, et al. Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage. Hepatology, 2008, 47: 592-595.

[27]Wong GL, Wong VW, Choi PC, et al. Increased liver stiffness measurement by transient elastography in severe acute exacerbation of chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol, 2009, 24: 1002-1007.

[28]Arena U, Vizzutti F, Corti G, et al. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatology, 2008, 47: 380-384.

[29]Fung J, Lai CL, But D, et al. Reduction of liver stiffness following resolution of acute flares of chronic hepatitis B. Hepatol Int, 2010, 4: 716-722.

[30]Coco B, Oliveri F, Maina AM, et al. Transient elastography: a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases. J Viral Hepat, 2007, 14: 360-369.

[31]Oliveri F, Coco B, Ciccorossi P, et al. Liver stiffness in the hepatitis B virus carrier: A non-invasive marker of liver disease influenced by the pattern of transaminases. World J Gastroenterol, 2008, 14: 6154.

[32]Park H, Kim SU, Kim D, et al. Optimal Time for Restoring the Reliability of Liver Stiffness Measurement in Patients With Chronic Hepatitis B Experiencing Acute Exacerbation.J Clin Gastroenterol, 2012, 46:602-607.

[33]Millonig G, Reimann FM, Friedrich S, et al. Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness (FibroScan) irrespective of fibrosis. Hepatology, 2008, 48: 1718-1723.

[34]Hopper I, Kemp W, Porapakkham P, et al. Impact of heart failure and changes to volume status on liver stiffness: non-invasive assessment using transient elastography. Euro J Heart Failure, 2012, 14: 621-627.

[35]Millonig G, Friedrich S, Adolf S, et al. Liver stiffness is directly influenced by central venous pressure. J Hepatol, 2010, 52: 206-210.

[36]de Lédinghen V, Wong VW, Vergniol J, et al. Diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement: Comparison between M and XL probe of FibroScan?.J Hepatol, 2012, 56:833-839.

(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-11-30)