主動脈夾層發病危險因素的研究進展

熊　力，謝東明

(1．南昌大學研究生院醫學部，江西　南昌　330003; 2．贛南醫學院第一附屬醫院心內科，江西　贛州　341000)

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主動脈夾層發病危險因素的研究進展

熊力1，謝東明2

(1．南昌大學研究生院醫學部，江西南昌330003; 2．贛南醫學院第一附屬醫院心內科，江西贛州341000)

摘要:主動脈夾層(aortic dissection，AD)發病急驟、進展迅速，對人類危害極大。深入了解影響AD發病的危險因素，早期診斷和早期干預，可以改善AD患者的預后。目前AD發病機制尚不完全清楚，本文綜述AD發病機制的可能因素。

關鍵詞:主動脈夾層;危險因素

主動脈夾層(aortic dissection，AD)是指主動脈腔內血液從主動脈內膜撕裂處進入主動脈中膜，使中膜分離，并沿主動脈長軸方向擴展，形成主動脈壁二層分離的一種病理狀態。雖然AD發病急，病情復雜多變且進展迅速，但早期的正確診斷和及時干預往往可以獲得較好的預后效果;但由于其癥狀與其他疾病相似，因此AD的早期誤診率和漏診率較高［1］，從而導致在臨床實踐中，預后情況并不樂觀。AD有逐年增加及發病年齡年輕化的趨勢［2］。因此，深入了解影響AD發病的危險因素，將極大促進AD的早期診斷和早期干預，從而改善AD患者的預后效果。目前AD發病機制尚不完全清楚，國外報道AD發病的相關危險因素主要包括:高血壓、結締組織病、外傷、醫源性因素、吸毒及妊娠等［3－5］。本文將這些因素現綜述如下。

1　高血壓(控制不良的血壓大幅度波動)

高血壓病史與AD發生最為密切。以往國外的臨床調查發現，50%～70%的AD患者有高血壓病史;在國內相關的研究中，這一比例則高達80%以上［6－7］。中國是高血壓的高發國家，由于國人缺乏健康意識，很少定期進行健康體檢，同時對高血壓疾病認識不足，很少規律服用降壓藥物，高血壓的控制及治療現狀并不理想，由此導致的血壓長期大幅波動是國人AD發病的主要原因之一。在心臟搏動時，主動脈本身就需要承受巨大的壓力改變，因此高血壓引起AD的機理尚不完全清楚。以往在臨床與動物實驗中的研究表明，血壓的絕對值與AD的發生之間并沒有明顯的相關性;然而，令人驚奇的是，血壓波動的幅度卻與AD的發生顯著相關。目前，高血壓導致AD的機制性研究主要集中在以下幾個方面:①血流動力學的改變，引起血管內膜膠原纖維及彈性纖維增生，管壁僵硬度及應力相應增加，最終導致內膜撕裂而誘發AD;②組織學方面，當血壓增加時，血管平滑肌細胞在斑聯蛋白的作用下，通過增生、肥大等自身重建來適應血壓增高這一變化;③分子學方面，在多種外界因素作用下，主動脈細胞外基質的結構、功能發生改變，導致AD的形成。研究表明各種基質降解酶如基質金屬蛋白酶-9基因與主動脈重塑密切相關，尤其當其含量或活性上發生改變時［6－9］。因此，高血壓情況下，血壓大幅度波動導致的主動脈壁結構變化是AD的發病基礎。血壓大幅度波動引起AD與主動脈中層結構密切相關。當管壁應力異常增加時，主動脈中層外2/3比內1/3的擴張性更強，因此容易導致中層分離而誘發AD。

2　服用可卡因或其他興奮劑

Eagle等［10］報道，921例AD患者中100例有可卡因濫用史;可卡因濫用史與AD發生有明顯相關性。可卡因攝入后，血液中兒茶酚胺水平反應性增高，使血壓在短時間內急劇升高且呈現大幅度波動，可以使管壁應力異常增加進而導致主動脈內膜撕裂形成AD。也有文獻報道突然停用β阻滯劑可導致AD，其機制可能和吸食可卡因相似:其導致的反射性血壓大幅度波動是AD發生的主要原因［11－14］。

3　外傷

外傷也是引起AD的危險因素之一，主要包括車禍時急劇減速或扭轉造成的損傷和摔傷、高空墜落、舉重或做Valsalva動作造成的損傷等等。其產生的原因是鈍力作用下主動脈在發生扭曲，導致主動脈管壁應力增高，使內膜撕裂。撕裂內膜通常很局限，多在主動脈峽部，很少造成廣泛的AD。由于內膜和中層環狀脫垂造成動脈阻塞，因此除了會引起破裂以外，外傷還會引起假性狹窄。主動脈鈍性損傷破裂位置有20%在升主動脈，但幸存者較少，通常死于心包填塞。

4　基因遺傳性疾病

Mafan綜合癥(MFS)是一種遺傳性結締組織疾病，為常染色體顯性遺傳疾病，是AD發病危險因素之一。MFS患者的病理學改變主要出現在骨骼肌肉系統、眼部、心血管系統異常。對患者而言，MFS最為危險的癥狀是出現在心血管系統的病變:約80%的MFS患者伴有先天性心血管畸形，其病理學表現為:主動脈壁囊性中層壞死，動脈中層囊性纖維局部斷裂或壞死，從而導致內膜缺乏支持而發生破裂。最新臨床調查顯示，與國外相比，國內MFS比例明顯較高，且約有半數40歲以下年輕患者同時合并家族性MFS。因此，在臨床實踐中，特別對于年輕不典型、有家族史的MFS患者要密切注意和防范AD的發生［15］。

Loeys-Dietz綜合癥(LDS)是一種遺傳性結締組織疾病，為常染色體顯性遺傳疾病。該病大部分為編碼TGF-β受體1和2基因突變所致，其分別定位于染色體9q33－q34、3p22［16］。此癥涉及全身多個系統，主要累及血管、骨骼、顱顏以及皮膚，最典型心血管系統的異常表現包括主動脈迂曲、主動脈瘤、主動脈夾層(AD)。對LDS患者的免疫病理化學分析表明，患者主動脈血管壁內中層彈性蛋白、膠原蛋白含量下降，彈性纖維結構紊亂，膠原沉積增加。LDS是一種終身的癥狀，此類患者罹患主動脈瘤的風險較高，而且與發生AD的老年LDS患者相比，通常年輕的LDS患者具有較高的AD及夾層破裂的發病危險性。

Ehlers-Danlos綜合癥(EDS)表現為先天性結締組織發育不全。國際注冊共有11種EDS類型，其中Ⅳ型是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，通常有皮膚及血管脆弱，皮膚彈性過強，關節活動過大三大主癥。發病機制為Ⅲ前膠原基因突變導致其合成缺陷，該基因定位于2a24．3－q31。Ⅲ前膠原基因的功能丟失，導致主動脈中微纖維成分螯合不良、與血管平滑肌細胞之間的聯系減少和彈性動脈結構發生變化，這些因素共同作用從而促進AD形成。因此，Ⅳ型EDS患者中約40%在40歲之前出現不同動脈的夾層形成及破裂［15］。

Turner綜合癥(TS)是一種伴X染色體異常的遺傳性疾病，臨床表現為身矮、生殖器與第二性征不發育和一組軀體的發育異常，近年來其與AD的關系逐漸被人們所認識。Carlson等［17］對TS并發AD 的86例患者(1961～2006年間)資料進行統計分析，結果顯示，發生AD時的平均年齡為30．7歲(最小年齡為4歲，最大為64歲)，其中有35%伴主動脈縮窄、二瓣化主動脈瓣等先天性心臟病，14%伴高血壓病，兩者都伴有者占40%，兩者都不伴有者占11%。由于有11%患者不伴有先天性心臟病或高血壓病，因此可以推測TS可能為AD的獨立危險因素之一。

遺傳性胸主動脈瘤和夾層綜合癥(TAAD)患者中約有1/5有陽性主動脈瘤家族史，現已發現的5個致病基因位點分別定位于:染色體11q23．2-q24 (AAT1)、5q13-14(AAT2)、3p24-25(AAT3)、9q33-q34(AAT5)和15q24-26(AAT6)。研究發現，TAAD患者即使沒有任何臨床癥狀，病理學檢查也可發現其主動脈中層大部區域變性、平滑肌細胞顯著減少［18］。

5　先天性心血管畸形

主動脈縮窄(CoA)是比較常見的先天性血管畸形，多見于男性。在患者中可發生局限性狹窄，縮窄部位絕大多數位于主動脈弓左鎖骨下動脈開口的遠端，部分病人可合并其他血管畸形，嚴重時主動脈縮窄還可使主動脈腔完全阻塞。目前其病因尚不明確，有人認為與來源于胎兒血流方式異常有關，也有認為與動脈導管閉合時的收縮和纖維化影響主動脈有關。其引起AD的機制被認為可能與CoA造成的主動脈近端高血壓，導致主動脈壁壓力增高引起內膜撕裂有關。然而，病理學研究亦發現縮窄近端的主動脈中層也同樣存在著退行性病變［19］。

二葉式主動脈瓣(BAV)在先天性主動脈瓣狹窄畸形中最為常見，約占50%～60%。患者除了常合并主動脈狹窄或主動脈瓣關閉不全以外，還易并發感染性心內膜炎。在主動脈瓣的感染性心內膜炎中，最多見的即為BAV。據報道BAV患者出現AD的平均年齡比主動脈瓣三瓣化的患者早10年，部分接受了主動脈瓣替換的患者也會在非前次手術主動脈切口的部位發生AD。囊性中層壞死是導致BAV患者主動脈壁異常主要原因，已被證實與主動脈原纖維蛋白的獲得性缺損、血管平滑肌凋亡以及基質金屬蛋白酶的上調相關［20］。

右位主動脈弓(RAA)和迷走右鎖骨下動脈(ARSA)比較少見。大多數RAA和ARSA患者無臨床癥狀，偶有氣管、食管受壓，表現呼吸困難、吞咽困難。通過影像學檢查，可以明確氣管、食管受壓的程度。AD患者伴有RAA和ARSA的發病率分別為3‰和5‰。病理學檢查可發現，RAA和ARSA患者的主動脈組織結構比較脆弱，中層彈性纖維減少，并有退行性改變;這些結構性病變是誘發AD形成的主要原因［21］。

6　炎癥性血管疾病

多發性大動脈炎(TA)是指主動脈及其分支的慢性、進行性、且常為閉塞性的炎癥，亦稱為縮窄性大動脈炎。本病多發于年輕女性，病因迄今未明。TA為多發性節段性分布的非特異性全層動脈炎，好發于主動脈弓及其分支、降主動脈、腹主動脈以及腎動脈等。早期病理表現為大動脈壁肉芽腫性炎，隨著病情進展，晚期出血內、外膜廣泛性纖維增厚，內膜不斷向腔內增生，引起動脈狹窄、閉塞。少部分病例可最終導致動脈瘤和AD形成，這被認為是與動脈壁彈性纖維和平滑肌破壞，中層組織壞死相關。

巨細胞動脈炎(GCA)是一種系統性血管炎，主要累及50歲以上患者頸動脈的顱外分支。GCA病因目前尚不明確，目前認為可能與高齡、地域、種族和遺傳等因素有關。在一項對94例確診為巨細胞動脈炎患者持續35年(1950～1985年)的隨訪性研究中，有11名罹患胸主動脈瘤，其中有6例猝死于急性AD［22］。病理學觀察表明，患者主動脈內膜彈力減退，大量免疫球蛋白沉積于顳動脈壁層;受累動脈病變呈節段性跳躍分布，病灶呈斑片狀增生性肉芽腫。

Behcet病是一種全身性免疫系統疾病，病變可以累及多個系統，主要臨床表現除了口腔和生殖器反復潰瘍以外，還有眼部、皮膚、關節病變等，小部分患者表現為血管受累。Behcet病血管炎性病程可以影響全身任何動脈和靜脈血管，患者主動脈的組織病理學表現為中膜和外膜的血管滋養管周圍可見淋巴細胞、組織細胞、嗜酸性粒細胞的浸潤，中層的破壞引起主動脈瘤和AD形成。國內外關于Behcet病引發AD的報道較少，但是動脈瘤破裂卻是無法預測和致命的［23］;而且與女性相比，男性病情更為嚴重，常累及心血管并出現嚴重并發癥，處理困難，死亡率極高［24］。

單純性梅毒性主動脈炎由梅毒螺旋體侵入人體心血管系統后引起，常因臨床癥狀不明顯而被忽略。其病理改變包括大量淋巴細胞、漿細胞在主動脈血管周圍浸潤，主動脈中層的正常組織纖維化，主動脈中、外膜滋養血管壁的顯著增厚、狹窄。

7　動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是常見的動脈硬化的血管病。其病變特點是脂質和復合糖類在動脈內膜中積累導致的內膜纖維性加厚，深部成分壞死、崩解而產生粥樣物，進而導致動脈壁硬化。久而久之，動脈管壁順應性下降，能承受的最大應力下降，導致發生AD的概率上升。Coady等［25］研究發現，并不是所有的動脈粥樣硬化病理類型都與AD發生密切關聯，其中動脈粥樣硬化潰瘍(PAU)和壁內血腫(IMH)這兩種類型與AD發生顯著相關［25］。Tamura等［26］的研究表明，15．8%的AD破口附近存在嚴重的動脈粥樣硬化，但是破口點通常不是典型的橫斷撕裂，而是縱行裂或潰瘍性動脈粥樣硬化斑塊［26］。部分研究發現，雖然主動脈夾層大多合并動脈粥樣硬化病變，但二者的病變程度均不呈完全正相關，并不存在嚴重動脈粥樣硬化在中膜引起斑痕性病變［27］。可見，動脈粥樣硬化在主動脈夾層發病中的作用尚存一定爭議。

8　其他因素

8．1多囊性腎病多囊性腎病有兩種類型，一種是(嬰兒型)多囊腎，臨床較罕見，為常染色體隱性遺傳;第二種是(成年型)多囊腎(ADPKD)，常發病于青中年時期，為常染色體顯性遺傳。國外文獻報道白種人AD患者多伴有成年型多囊腎，Kim等［28］也發現單純性腎囊腫與AD有關。王利新等［29］應用陣列芯片技術觀察AD基因表達譜的變化，發現PKD1和PKD2基因中任一個或兩者同時突變時均可導致腎囊腫。PKD1和PKD2可能是AD和腎囊腫共同的致病基因。

8．2妊娠妊娠期間，孕婦機體會發生一系列內分泌激素的變化。雌激素升高，導致主動脈壁上彈性纖維和膠原蛋白的沉積減慢;孕激素升高，導致主動脈壁上非膠原蛋白的沉積加快，兩者共同作用使血管壁順應性下降，促進AD形成。同時，雌激素、孕激素和醛固酮等分泌增加引起水鈉潴留，泌乳素、孕激素刺激紅細胞生成而使紅細胞量增加，總循壞血量增多導致血管應力增加。因此，高血容量、高心輸出量和不正常的激素環境增加了妊娠期夾層的發生率，最常見部位為近端主動脈。

8．3醫源性損傷回溯性研究表明，在主動脈夾層患者中，約22%有心臟病手術史:其中接受動脈瘤或夾層手術者占9%，接受過主動脈瓣膜手術者占5%，接受過冠狀動脈旁路移植術者占6%［30］。醫源性損傷導致主動脈夾層的可能原因包括:一是心臟手術患者本身存在先天性缺陷，如主動脈囊性中層壞死;二是手術操作本身可能對主動脈血管壁造成外來損傷。

8．4不良嗜好有資料報道吸煙是AD的危險因素之一［31］。長期大量吸煙可導致血管內皮細胞損傷，血液中高濃度的一氧化碳和碳氧血紅蛋白，可以促進血管內皮細胞生長因子的釋放，使中膜平滑肌細胞向內膜遷移增生致動脈硬化。吸煙亦可導致血壓升高，使主動脈壁處于應力狀態，進一步誘發內膜撕裂導致AD發生。另據報道，剔除吸煙和血壓等影響因素外，與沒有攝入酒精的男性相比，每日攝入30 g酒精的男性發生腹主動脈瘤的風險增加21%［32］。長期大量飲酒可導致動脈硬化和內膜損傷，易導致AD形成。由此可見，吸煙和飲酒均是AD發病的獨立危險因素。

8．5長期使用免疫抑制劑或糖皮質激素、感染等

另有研究報道，長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑，菌血癥或鄰近的感染灶延伸引起主動脈壁的感染等，都可能引發AD。

綜上所述，AD的病因目前尚未明確，可能與多種危險因素有關［33－34］，是一個多因素共同作用的結果。為了達到逐步降低AD發病率、病死率及致殘率的目的，臨床醫生應該對于這些發病危險因素給予高度關注，從而對AD實現早發現、早干預，改善患者的預后情況。

參考文獻:

［1］梁高永，卓曉英，趙寧軍，等．56例主動脈夾層的臨床分析［J］．徐州醫學院學報，2009，29(8) : 533－535．

［2］孫惠萍，李曉梅，王朝霞，等．主動脈夾層臨床特點對比分析［J］．新疆醫科大學學報，2006，29(7) :602－603．

［3］Hagan PG，Nienaber CA，Isselbacher EM，et al．The International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD) : new insights into an old disease［J］．JAMA，2000，283 (7) : 897－903．

［4］Golledge J，Eagle KA．Acute aortic dissection［J］．Lancet，2008，372(9632) : 55－66．

［5］Tsai TT，Trimarchi S，Nienaber CA．Acute aortic dissection: perspectives from the International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD)［J］．Eur J Vasc Endovasc Surg，2009，37(2) : 149－159．

［6］Krüger T，Conzelmann LO，Bonser RS，et al．Acute aortic dissection type A［J］．Br J Surg，2012，99(10) :1331－1344．

［7］陳簡慶，李妙鶯，黃鴻新．主動脈夾層的臨床特點與預后分析［J］．中國現代醫生，2009，47(13) : 16－17．

［8］Shirali AS，Bischoff MS，Lin HM，et al．Predicting the risk for acute type B aortic dissection in hypertensive patients using anatomic variables［J］．JACC Cardiovasc Imaging，2013，6(3) : 349－357．

［9］劉亞欣，樊曉寒，惠汝太．高血壓病主動脈夾層與基質金屬蛋白酶-9的關系進展［J］．中國分子心臟病學雜志，2008，8(6) : 380－382．

［10］Eagle KA，Isselbacher EM，DeSanctis RW，et al．Cocaine-related aortic dissection in perspective［J］．Circulation，2002，105(13) : 1529－1530．

［11］Kim EK，Choi ER，Song BG，et al．Presence of simple renal cysts is associated with increased risk of aortic dissection: a common manifestation of connective tissue degeneration［J］Heart，2011，97(1) : 55－59．

［12］Alegret JM，Ligero C，Vernis JM，et al．Factors related to the need for surgery after the diagnosis of bicuspid aortic valve: one center＇s experience under a conservative approach［J］．Int J Med Sci，2013，10(2) : 176－182．

［13］Bolar N，Van LL，Loeys BL．Marfan syndrome: from gene to therapy［J］．Curr Opin Pediatr，2012，24(4) : 498－504．

［14］vande Vijver SJ，Oti SO，Agyemang C，et al．Revalence，awareness，treatment and control of hypertension among slum dwellers in Nairobi，Kenya［J］．J Hypertens，2013，31(5) : 1018－1024．

［15］Singh KK，Rommel K，Mishra A，et al．TGFBR1 and TGFBR2 mutations in patients with features of Marfan syndrome and LoeysDietz syndrome［J］．Hum Mutat，2006，27(8) : 770－777．

［16］Germain DP．Ehlers-Danlos syndrome type IV［J］．Orphanet J Rare Dis，2007，19: 32．

［17］Carlson M，Silberbach M．Dissection of the aorta in Turner syndrome: two cases and review of 85 cases in the literature［J］．J Med Gene，2007，44(12) : 745－749．

［18］Albornoz G，Coady MA，Roberts M，et al．Familial thoracic aortic aneurysms and dissections: incidence，modes of inheritance，and phenotypic patterns［J］．Ann Thorac Surg，2006，82(4) : 1400－1405．

［19］Rasmussen DK，Dougherty J．Aortic dissection with vas-cular abnormalities［J］．J Am Osteopath Assoc，2011，111(6) : 407－409．

［20］Michelena HI，Khanna AD，Mahoney D，et al．Incidence of aortic complications in patients with bicuspid aortic valves［J］．JAMA，2011，306(10) : 1104－1112．

［21］Kouchoukos NT，Masetti P．Aberrant subclavian artery and Kommerell aneurysm: surgical treatment with a standard approach［J］．J thorac Cardiovasc Surg，2007，133(4) : 888－892．

［22］Evans JM，OFallon WM，Hunder GG．Increased incidence of aortic aneurysm and dissection in giant cell (tempora1) arteritis: a population based study［J］．Ann lntem Med，1995，122(7) : 502－507．

［23］Sarca KR，Akdag-kose A，Kayaball M，et al．Vascular involvement in Behcet’s disease: a retrospective analysis of 2319 cases［J］．Int J Dermatol，2006，45(8) :919－921．

［24］Ucer E，Oner AO，Erdinler IC．Uncommon presentation of Beh?et＇s syndrome: aortic aneurysm and dissection due to Beh?et＇s syndrome［J］．Acta Cardiol，2006，61 (3) : 356－358．

［25］Coady MA，Rizzo JA，Elefteriades JA，et al．Pathologic variants of thoracic-aoric dissection penetrating atherosclerotic ulcers adintramunal hematomas［J］．Cardiol Clin，1999，17(4) : 637－657．

［26］Tamura K，Sugisaki Y，Kumazaki T，et al．Atherosclerosis-related aortic dissection［J］．Kyobu Geka，2000，53 (3) : 194．

［27］李衛民，左景珍，于昂．主動脈夾層的病理形態學研究［J］．天津醫藥，2002，30: 396－398．

［28］Kim EK，Choi ER，Song BG，et al．Presence of simple renal cysts is associated with increased risk of aortic dissection: a common manifestation of connective tissue degeneration?［J］．Heart，2011，97(1) : 55－59．

［29］王利新，符偉國，郭大喬，等．利用微陣列芯片技術篩選主動脈夾層致病相關基因［J］．中華實驗外科雜志，2010，27(3) : 338－341．

［30］Cruz RP，Marrone LC，Marrone AC．Chronic syphilitic aortic aneurysm complicated with chronic aortic dissection［J］．Am J Surg，2010，200(5) : 64－66．

［31］Takeuchi T，Adachi H，Ohuchida M，et al．A case-control study found that low albumin and smoking were associated with aortic dissection［J］．J Clin Epidemiol，2004，57(4) : 386－91［32］Krüger T，Conzelmann LO，Bonser RS，et al．Acute aortic dissection type A［J］．Br J Surg，2012，99(10) : 1331－1344．

［33］丁旭，陳麗娟，金春杰，等．主動脈夾層的臨床特征及治療進展［J］．中國醫藥，2012，7(2) : 247－250．

［34］李成國，李光勤，李品軍，等．100例Stanford B型主動脈夾層患者臨床特征及危險因素分析［J］．重慶醫學，2014，43(33) : 4467－4471．

(收稿日期:2015－09－02) (責任編輯:敖慧斌)

DOI:10．3969/j．issn．1001－5779．2016．01．056

中圖分類號:R543．1

文獻標志碼:A

文章編號:1001－5779(2016) 01－0157－05