乳腺癌影像學現(xiàn)狀及其與ER、PR、c-erbB-2表達的相關(guān)性研究進展

曹潔瑩，陳衛(wèi)華

(1．南昌大學研究生院醫(yī)學部，江西　南昌　330003; 2．贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院影像科，江西　贛州　341000)

?

乳腺癌影像學現(xiàn)狀及其與ER、PR、c-erbB-2表達的相關(guān)性研究進展

曹潔瑩1．2，陳衛(wèi)華2

(1．南昌大學研究生院醫(yī)學部，江西南昌330003; 2．贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院影像科，江西贛州341000)

摘要:乳腺癌是嚴重危害廣大女性身心健康的惡性腫瘤之一，目前，乳腺癌的檢出和診斷主要基于影像觀察。在評估乳腺癌內(nèi)分泌治療敏感性以及疾病的預后方面，雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體-2(c-erbB-2)是最為廣泛應用的分子標記物。本文對醫(yī)學影像學在乳腺癌診斷中的運用及評估乳腺癌內(nèi)分泌治療的常用臨床分子標記物進行了綜述。

關(guān)鍵詞:乳腺癌;影像學; ER; PR; c-erbB-2

乳腺癌是嚴重危害廣大女性身心健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病呈現(xiàn)年輕化、低齡化且逐年增加的趨勢。由于缺乏有效的一級預防，早期發(fā)現(xiàn)并及時采取早期綜合治療對于乳腺癌患者具有舉足輕重的作用。目前，乳腺癌的檢出和診斷主要基于影像觀察;現(xiàn)代影像學技術(shù)的不斷發(fā)展和進步，也在乳腺癌早期診斷、基因?qū)胫委熀童熜ПO(jiān)測評估中顯得至關(guān)重要。為了能夠有效運用影像學方法對乳腺癌患者進行早期診斷及對臨床預后進行評估，從分子、細胞及基因水平研究乳腺癌的臨床影像學表征是一個必然趨勢，也是重中之重。目前運用于乳腺癌觀察的影像學方法包括乳腺鉬靶X線攝影、乳腺CT檢查、乳腺超聲成像檢查、乳腺MRI檢查及放射性核素顯像;在評估乳腺癌內(nèi)分泌治療敏感性以及疾病的預后方面，雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體-2(c-erbB-2)是最為廣泛應用的分子標記物。在本文中，將對醫(yī)學影像學在乳腺癌診斷中的運用及評估乳腺癌內(nèi)分泌治療的常用臨床分子標記物進行綜述。

1　乳腺癌醫(yī)學影像學診斷現(xiàn)狀

1．1乳腺鉬靶X線攝影乳腺鉬靶指運用低能量X線(20～30 KV)軟組織攝影對乳腺進行成像，是乳腺疾病診斷中最具價值的影像學檢查方法之一;其操作簡單、方便，易于掌握，診斷結(jié)果迅速準確，檢查費用相對低廉，且不易受主觀因素影響，診斷敏感性約為71%～96%［1］。由于在顯示乳腺癌早期微小鈣化灶方面的獨特優(yōu)勢，在影像學技術(shù)不斷進步的今天，乳腺鉬靶X線攝影仍是乳腺癌診斷和篩查的首選方法。有國外學者［2－3］用一組Meta分析證實，乳腺鉬靶的早期應用不僅可以大大提高乳腺癌檢出率，而且大大降低了患者死亡率。乳腺的微小鈣化與針狀變化，都可通過獲取的圖像快速準確傳遞［4］。乳腺鉬靶檢查無創(chuàng)傷性，對患者而言，容易接受且簡便易行，特別是這種檢查技術(shù)可以完整保存病患圖像信息，方便醫(yī)生通過治療前后的直接比較，對病情進展及預后進行評估。

乳腺腫瘤最常見的X線表現(xiàn)征象是腫塊影，除了腫塊影以外，還常伴隨周圍組織浸潤征象，如邊緣呈放射樣的“毛刺征”及“尖角征”等。除了能夠發(fā)現(xiàn)異常的軟組織腫塊影，乳腺鉬靶X線攝影最大的優(yōu)勢在于能夠發(fā)現(xiàn)細微鈣化灶。細微鈣化灶是乳腺癌最重要的鉬靶診斷依據(jù):乳腺的鈣化形態(tài)多種多樣，除了簇狀鈣化以外，還有細線樣、分支狀鈣化以及營養(yǎng)不良性鈣化等;良性鈣化一般顆粒較粗大而惡性鈣化一般呈細小砂粒狀且多沿乳腺導管密集分布，因此大量集中的微小鈣化常提示相應節(jié)段導管內(nèi)的乳腺癌病變［5］。早期乳腺癌常常由于無成形腫塊影、僅局部增厚或無觸診異常而漏檢，這時其唯一征象可能就是可通過乳腺鉬靶觀察到的成堆細小砂粒樣鈣化灶。在臨床實踐中，達到5個·cm－2的簇樣微小鈣化密度即可提示乳腺癌［6］。乳腺鉬靶X線攝影作為一種重要篩查手段仍存在一定的局限性:例如由于密度差不夠，對于致密型乳腺的顯示效果欠佳，不能非常完整地表現(xiàn)出致密腺體的變化，導致病灶難以被觀察到而漏診或誤診;部分臨床觸診陽性的腫塊也可因其貼近胸壁、位置較深等原因，目前的技術(shù)手段難以攝入而出現(xiàn)漏診情況。

1．2乳腺CT檢查與乳腺鉬靶相比，乳腺CT檢查具有較高的空間分辨率和密度分辨率，能消除重疊干擾，使解剖結(jié)構(gòu)顯示更清晰;同時它定位準確，可以通過切換成像角度，改變窗寬、窗位來觀察病灶與周圍組織關(guān)系。平掃時乳腺癌多數(shù)表現(xiàn)為圓形、卵圓形、分葉狀或不規(guī)則的實性軟組織腫塊影，密度增高且不均勻，周圍呈“毛刺征”，臨近局部皮膚增厚，皮下脂肪層分界不清。CT對乳腺病變不僅可做形態(tài)學觀察，還能通過諸如灌注成像這樣對腫瘤進行動態(tài)功能性的觀察。再如，增強CT掃描不僅能準確顯示病變的位置和范圍，對于腫瘤的血流供應分布特點亦能較好顯示，還能正確評價腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和引流的情況，觀察腫瘤侵犯胸壁、肺臟和縱隔的情況。

CT檢查技術(shù)具有很多優(yōu)點，增強CT掃描可以清晰顯示乳腺局部的解剖結(jié)構(gòu)，能夠全面細致地顯示乳腺癌腫塊血流供應的分布特點，使醫(yī)生能夠更加全面地對乳腺局部解剖結(jié)構(gòu)、癌癥細胞的分布及其影響進行分析。還能較好地觀察致密型乳腺內(nèi)的病灶，使致密型乳腺癌的檢出率明顯增高。但是CT檢查的X線輻射劑量大，由于電壓高、穿透力強及受部分容積效應影響，常無法顯示早期微小鈣化灶，所以一般不作為首選檢查方法［7］。同時CT檢查對設備要求較高，價格昂貴，操作過程復雜，而且可能發(fā)生對比劑過敏。正是由于這些局限性的存在，CT檢查技術(shù)只能在特殊情況下使用，而不宜作為乳腺疾病檢查的常規(guī)手段。

1．3乳腺超聲成像檢查隨著超聲顯像技術(shù)的不斷進步，超聲診斷乳腺疾病的應用越來越廣泛，診斷與鑒別診斷的準確率也大大提升。尤其是計算機輔助自動全乳腺超聲的出現(xiàn)，使乳腺癌診斷的準確率有了質(zhì)的飛躍［8］。乳腺超聲新技術(shù)包括:二維灰階超聲、彩色多普勒超聲、彩色多普勒能力圖及多普勒頻譜超聲、超聲造影、三維超聲、超聲彈性成像、超聲光散射成像等技術(shù)。典型的乳腺癌聲像圖表現(xiàn)為: (1)癌腫的形態(tài)不規(guī)則，邊緣不光整呈毛刺狀改變，一般沒有包膜形成; (2)腫瘤多呈實性低回聲表現(xiàn)，中央有液化壞死時可見無回聲暗區(qū); (3)內(nèi)部多呈不均質(zhì)表現(xiàn)，有微小鈣化聲影; (4)腫塊后方回聲衰減。血流顯像特征為:粗細不一的血流信號，病灶周圍末端血流呈扭曲的條狀、棒狀，向中心伸展逐漸變細，血流豐富者可形成交叉的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)［9］。

乳腺超聲檢查主要優(yōu)點有: (1)便捷、價格相對低廉; (2)安全無創(chuàng)、無輻射; (3)對于腫物的囊、實性鑒別較乳腺鉬靶及CT有明顯優(yōu)勢，還可對病灶內(nèi)部的血流情況較好顯示; (4)可多斷面，定位效果好，常備應用于臨床穿刺活檢及手術(shù)定位; (5)可以逐層顯示乳腺的解剖結(jié)構(gòu)，對于致密型乳腺癌的檢出較乳腺鉬靶有明顯優(yōu)勢; (6)對于腋窩及鎖骨上腫大的淋巴結(jié)的探查較好。作為乳腺疾病的常規(guī)診斷和篩查方法之一，超聲診斷乳腺癌也有其局限性。例如超聲對于腺體內(nèi)的微小鈣化顯示率較低，對于直徑＜1 cm的腫物往往容易遺漏并難以定性，同時其主觀因素影響較大，診斷的準確性很大程度取決于超聲科檢查醫(yī)生的經(jīng)驗，且超聲圖像不能前后對比等等。因此，乳腺超聲和鉬靶X線攝影常被認為是乳腺疾病診斷的黃金組合，可以起到互為補充的作用［10］。

1．4乳腺MRI檢查新世紀以來，醫(yī)學影像學在乳腺疾病中的應用又實現(xiàn)了新的飛躍，其中以乳腺MRI及PET-CT最為重要。乳腺癌MRI表現(xiàn)為:癌腫的邊緣不光整呈毛刺狀改變，形態(tài)不規(guī)則呈星芒狀或蟹足樣，與臨近組織分界不清。腫瘤內(nèi)部信號多混雜，周圍組織可有輕微水腫，T1W1為低信號，T2W1為高信號，注射造影劑后，病灶呈中等程度以上強化明顯，多表現(xiàn)為快進快出型，即造影劑注入3 min內(nèi)信號強度達峰值且消失10%以上［11］。

作為最新的乳腺疾病檢查手段，MRI檢查具有良好的軟組織分辨力，對淋巴結(jié)的評價也優(yōu)于傳統(tǒng)X線，對于致密型乳腺癌的檢出以及乳腺癌根治術(shù)后局部復發(fā)情況或成形術(shù)后有無癌瘤殘存的觀察方面具有絕對優(yōu)勢。同時它無創(chuàng)、無放射性，可以實現(xiàn)多平面、多參數(shù)成像檢查的目標，對乳腺癌檢查的敏感度可達到97．4%，適用于乳腺癌高危人群普查［9］。同時它可以準確評估腫瘤病灶范圍，對患者手術(shù)方法的選擇及放化療療效進行評價，因此可以作為對高?；颊邫z查的首選技術(shù)［12］。MRI檢查的局限性主要是:對微小鈣化顯示不直觀。部分良、惡性病變的MRI表現(xiàn)上存在一定重疊。同時MRI設備復雜，檢查費用相對昂貴，影像易受呼吸、心臟搏動偽影的影響。但是隨著醫(yī)學技術(shù)不斷發(fā)展，以及像MRS、DWI及PWI等一些MRI檢查新技術(shù)在乳腺癌的診斷和檢查中開始被廣泛應用，乳腺MRI在乳腺癌的診斷中將扮演越來越重要的角色［13］。

1．5放射性核素顯像目前，乳腺的放射性核素顯象主要包括99TCM-MIBI顯像及乳腺PET/PET-CT。該檢查方法利用不同組織對放射性示蹤劑的攝取能力不同，實現(xiàn)對組織代謝及功能的差異性顯示。腫瘤組織較其他組織對示蹤劑的攝取能力明顯增強，因此早期癌多呈現(xiàn)均一性的放射性濃聚，當腫瘤呈中央示蹤劑減低而周邊放射性濃聚時，則提示中央有液化、壞死?？v膈或腋窩區(qū)出現(xiàn)放射性濃聚高度提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［9］。

99TCM-MIBI顯像的優(yōu)點是乳腺腺體致密度對其影響極?。?4］。缺點在于受細胞數(shù)多少及血供豐富與否影響較大，因此雖然它可以檢出最小直徑5 mm以下的腫物，但存在一定的假陰性率，尤其是腫物直徑在1 cm以下時。

PET檢查技術(shù)的中文全稱為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)。作為當今核醫(yī)學最先進的技術(shù)，其在分子影像學中占據(jù)重要地位，特別是經(jīng)過近年來不斷的發(fā)展完善，目前已成為診斷惡性腫瘤的最有效方法。PET顯像主要用于組織器官的代謝顯像，通過放射性示蹤劑檢測腫瘤細胞的新陳代謝，從功能代謝水平上對乳腺癌進行精確診斷。PET常用的示蹤劑是18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)。由于腫瘤細胞較周圍其他組織對FDG的攝取能力明顯增強，放射性濃聚不但可以反映原發(fā)灶的部位、大小及其惡性程度高低，還可準確測定乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其它部位的轉(zhuǎn)移灶;但是PET缺乏解剖定位，給臨床帶來了很大的不便，PET-CT則彌補了這一缺點。PET-CT不但形態(tài)學定位更為精確，而且能為PET的衰減矯正提供圖譜，從而對乳腺癌的評估更為準確。PET檢查技術(shù)也存在一定缺陷，比如對直徑較小的病變檢出率低，對乳腺腫塊的良、惡性的鑒別也存在一定局限性，由于受控于空間分辨率，PET對微小的轉(zhuǎn)移灶及早期的淋巴結(jié)浸潤顯示欠佳［15］。而且PET-CT全身輻射劑量較大，且對檢查患者要求較高，同時它的檢查費用昂貴，故難以作為首選檢查適用于乳腺癌的普查及篩查。

綜上所述，影像學檢查在乳腺癌的診斷中具有重要作用。每種方法都各有優(yōu)缺點。怎樣發(fā)揮各自最大的優(yōu)勢，而又使各自的局限性降至最低或者消除以達到最大的診治效果，還需要臨床醫(yī)生在臨床實踐中的不斷摸索。

2　乳腺癌中激素受體與人表皮生長因子受體-2　的表達

2．1雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)在對甾體類激素受體的研究中，ER、PR最具代表性。乳腺是多種內(nèi)分泌激素的靶器官，也是性激素依賴器官，正常乳腺組織的生長、發(fā)育和細胞的增殖均受雌、孕激素的調(diào)控。以癌細胞是否保留ER和PR為標準，乳腺癌分為激素依賴性乳腺癌和非激素依賴性乳腺癌。前者因其癌細胞的生長和增殖受內(nèi)分泌調(diào)控較好，預后相對較好，后者則因內(nèi)分泌無法調(diào)控癌細胞的生長和增殖，預后較差。有研究亦表明，ER、PR在腫瘤組織中的表達在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著決定性的作用［16］，因此乳腺癌細胞是否保留ER與PR就成為其能否進行內(nèi)分泌治療的重要理論基礎及前提條件。在另一方面，ER和PR是在分化細胞中發(fā)揮作用的受體;二者陽性表達的乳腺癌一般分化程度較高，病程發(fā)展較慢，癌細胞增殖能力較低，且發(fā)生浸潤、侵襲和復發(fā)的概率較低，患者對內(nèi)分泌治療敏感，生存率高，預后較好;而二者均陰性表達時，則情況正好相反［17］。

2．2人表皮生長因子受體-2(c-erbB-2)人表皮生長因子受體-2(c-erbB-2)屬原癌基因。研究表明，在乳腺癌ER表達陽性的患者中仍有近四成對內(nèi)分泌治療效果不佳，因此c-erbB-2被認為與腫瘤的發(fā)生及預后有密切關(guān)系［18］。c-erbB-2是一類在上皮組織廣泛表達的酪氨酸激酶，其激活可促進細胞增殖［19］;它在正常乳腺組織中呈低表達，在乳腺癌中的高表達率約為20%～40%［20］。c-erbB-2高表達提示瘤組織高分級、晚分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤細胞高增殖力，強侵襲力及不佳的內(nèi)分泌治療與預后效果，因此可以認為c-erbB-2癌基因表達可以獨立預示乳腺癌的預后情況［21］。2003年NCCN(National Comprehensive Cancer Net work)乳腺癌診治規(guī)約上已明確指出，對原發(fā)性侵潤性乳腺癌進行組織病理學檢查時，HER-2/nell的檢測結(jié)果可用于相關(guān)藥物的使用和預后評估，并可直接指導臨床治療及預后評價［22］。

2．3 ER、PR與c-erbB-2表達的關(guān)系內(nèi)分泌治療對乳腺癌的治療的有效率與ER、PR與c-erbB-2的表達情況有顯著的相關(guān)性:對ER(+ ) PR(+ )患者，有效率為71%～80%;對ER(－) PR(+ )或ER (+ ) PR(－)患者，有效率分別為53%或55%～60%;對ER(－) PR(－)患者，有效率僅為9%［23］;又有文獻報道［24］c-erbB-2(+ )，內(nèi)分泌治療不敏感。對ER(+ ) c-erbB-2(－)患者，有效率為48%;對ER(+ ) c-erbB-2(+ )患者，有效率降為20%;對ER(－) c-erbB-2(－)患者，有效率為27%;對ER(－) c-erbB-2(+ )患者，有效率降為0［24］。諸多研究結(jié)果進一步表明，c-erbB-2陽性表達與腋淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移無相關(guān)性(P＞0．05)，與臨床分期、病理組織類型有顯著相關(guān)性(P＜0．01)，ER、PR與c-erbB-2三者表達之間有顯著的相關(guān)性(P＜0．01)。賀清波等［25］研究測定210例乳腺癌患者的ER，PR，c-erbB-2的表達水平，也說明三者呈顯著的負相關(guān)(P＜0．01)，其結(jié)果與Piffanelli［26］報道一致，這證實三者是判斷乳腺癌預后，指導內(nèi)分泌治療的有效指標。

3　乳腺癌ER、PR、c-erbB-2　的表達與影像學表征

當前，對乳腺癌生物學特性及內(nèi)分泌治療的研究熱點就在于類固醇激素受體。又有研究表明［27］，乳腺X線密度與發(fā)生乳腺癌的危險性呈正相關(guān)。通過對165例乳腺癌患者術(shù)前乳腺X線攝影與激素受體表達的對應性觀察狀態(tài)，Paradiso等［28］發(fā)現(xiàn)乳腺X線密度與乳腺癌的某些細胞學特征(如受體表達)有關(guān)。Paradiso等［29］又進一步觀察乳腺癌的X線形態(tài)學表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ER與PR的陽性率與腫瘤組織的影像學表征具有相關(guān)性，例如ER陽性表達更常見于邊緣不規(guī)則的腫瘤，而PR陽性表達更多見于有細小砂礫樣鈣化的腫瘤，提示乳腺癌的X線形態(tài)學表現(xiàn)在臨床應用中可能有進一步的價值［29］。

人表皮生長因子受體-2(c-erbB-2)在乳腺癌中的高表達約20%～30%，其高表達與細胞增殖密切相關(guān)［30］。Evans等［31］發(fā)現(xiàn)在126例乳腺導管原位癌(ductai carcinoma in situ，DCIS)中，c-erbB-2與病灶的X線表現(xiàn)存在顯著差異性; c-erbB-2(－)時，X線表現(xiàn)大多無鈣化，c-erbB-2(+ )時，?？梢姷綄Ч軤?、棒狀或腺泡狀鈣化［31］，這表明，DCIS的影像學表征與c-erbB-2的表達狀態(tài)之間有一定相關(guān)性。

當前，科學技術(shù)不斷發(fā)展進步，影像學已經(jīng)邁進分子時代，尤其是分子核醫(yī)學的迅速發(fā)展提供了一個全新的平臺，腫瘤受體顯像在腫瘤的診斷與檢測方面應用最為廣泛。放射性核素標記的雌激素類似物已用于人類乳腺腫瘤檢測，可以評估腫瘤雌激素受體狀態(tài)，并監(jiān)測響應抗雌激素治療。分子生物學和分子免疫學的進步，推動了基因治療的發(fā)展，在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。現(xiàn)代影像學技術(shù)的不斷發(fā)展和進步，也將在疾病診斷、基因?qū)胫委熀童熜ПO(jiān)測評估方面發(fā)揮更為積極的作用。

參考文獻:

［1］Smith RA，Kerlikowske K，Miglioretti DL，et al．Clinical decisions．Mammography screening for breast canner［J］．N Eegl J Med，2012，367: e31．

［2］Islam SR，Aziz SM．Mammography in the most effective method of breast cancer screening［J］．Mymensingh Med J，2012，21: 366－371．

［3］Autier P，Boniol M．Breast cancer screening: evidence of benefit depends on the method used［J］．BMC Med，2012，10: 163．

［4］祝洪福．CR乳腺鉬靶表現(xiàn)對乳腺癌的診斷價值［J］．安徽醫(yī)藥，2008，12(8) : 98－100．

［5］Lai K C，Slanetz PJ，Eisenberg RL．Linear breast calcifications［J］．AJR Am J Roentgenol，2012，199: W151－157．

［6］王宇紅．乳腺癌的影像學診斷［J］．醫(yī)學理論與實踐，2011，24(4) : 396－398．

［7］朱明霞，羅天友，歐陽羽，等．64層螺旋CT灌注成像在乳腺疾病中的初步應用［J］．放射學實踐，2008，23 (2) : 141－145．

［8］Kelly KM，Dean J，Comulada WS，et al．Breast cancerdetection using automated whole breast ultrasound and mammography in radiographically dense breasts［J］．Eur radiol，2010，20(11) : 2557－2564．

［9］齊晨暉，陳方滿．乳腺癌影像學檢查現(xiàn)狀［J］．醫(yī)學綜述，2008，14(2) : 627－629．

［10］周純武，李靜．乳腺影像診斷的現(xiàn)狀、問題與未來［J］．中華放射學雜志，2011，45(12) : 1093－1095．

［11］王玲，張熾敏．乳腺腫瘤的影像學診斷進展［J］．國外醫(yī)學．放射醫(yī)學核醫(yī)學分冊，2005，29(2) : 93－96．

［12］楊秋紅，孫一兵．乳腺癌的影像學診斷及進展［J］．安徽醫(yī)藥，2005，9(6) : 33－35．

［13］李楨，鄭曉風．影像學檢查在乳腺癌診斷中的應用價值［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)藥，2014，16(6) : 104－108．

［14］Harlow SP．Is preoperative lymphoscintigraphr，needed for sentineinode proccdures in breast cancer［J］．Ann Surg Oncol，2005，12(7) : 515－516．

［15］Groheux D，Espié M，Giacchetti S，et al．Performance of FDG PET/CT in the clinical Management of Breast Cancer［J］．Radiology，2013，266: 388－405．

［16］Horwitz KB，Tung L，Takimoto GS，et al．Novel mechanisms of antiprogetin action［J］．Acta Uncoil，1996，35: 29－31．

［17］Speirs V，Keri MJ．Prognostic significance of estrogen receptor beta in breast cancer［J］．Br J Surg，2000，87 (4) : 405－409．

［18］陳允碩，王鍵，徐鋒，等．乳腺癌雌、孕激索受體表達與細胞增殖［J］．中國腫瘤臨床，2000，27(9) :645－648．

［19］Placido SD，Carlomagno C，Laurentiis MD，et al．cerbB-2 express predicts tamoxifen efficacy in breast cancer patients［J］．Breast Cancer Rest reat，1998，52(1) :55－64．

［20］Hayes DF，Yamauchi H，Broadwater G，et al．Circulating HER-2/erbB-2/c-neu(HER-2) extracellular domain as a prognostic factor in patients with metastatic breast cancer: Cancer and Leuke mia Group B Study 8662［J］．Clin Cancer Res，2001，7(9) : 2703－2711．

［21］Tanner M，Jarvinen P，Isola J．Amplification of HER-2/neu and topoisomerase IIalpha In primary and metastatic breast cancer［J］．Cancer Res，2001，61(14) :5345－5348．

［22］Cooke T，Reeves J，Lanigan A，et al．Her-2 as a prognostic and predictive marker for breast cancer［J］．Ann Oncol，2001，12(Suppll) : S23－828．

［23］中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司．中國常見惡性腫瘤整治規(guī)范(乳腺分冊)［M］．北京:北京醫(yī)科大學/中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社，1998: 22．

［24］Ravdin PM，Chamness GC．The c-erbB-2 proto-oncogene as a prognostic and predictive marker in breast cancer: a paradigm for the development of other macromolecular markers-a review［J］．Gene，1995，159(1) : 19－27．

［25］賀清波，丁潔，王玉臻．乳腺癌雌、孕激素受體與Cerb B2基因表達及相關(guān)分析［J］．陜西腫瘤醫(yī)學，2002，10 (3) : 168－170．

［26］Piffanelli A，Dittadi R，Catozzi L，et al．Determination of c-erbB-2 protein in breast cancer tissues by different methods．Relationships with other biological parameters ［J］．Breast cancer Restreast，1996，37(3) : 267－276．

［27］Huo Z，Giger ML，Wolverton DE，et al．Computerized analysis of mamographic parenchymal patterns for breast cancer risk assessment: feature selection［J］．Med Phys，2000，27(1) : 4－12．

［28］Paradiso A，Ventrella V，F(xiàn)archi G，et al．Mammographie aspect，cell kinetics and hormone Receptor status of operable breast cancer［J］．Oncology，1993，50(2) :104－109．

［29］Paradiso A，Mangia A，Barletta A，et al．Mammography and morphobiologic characteristics of human breast cancer［J］．Tumori，1993，79(6) : 422－426．

［30］Cooke T，Reeves J，Lanigan A，et al．The value of the humanepidermal growth receptor-2(HER-2) as a prognostic marker［J］．Eur J Cancer，2001，37(1) : 3－10．

［31］Evans AJ，Pinder SE，Ellis IO，et al．Correlations between the mammographic features of ductal carcinoma in situ(DCIS) and C-erbB-2 oncogene expression［J］．Clin Radiol，1994，49(8) : 559－562．

(收稿日期:2015－09－02 ) (責任編輯:敖慧斌)

DOI:10．3969/j．issn．1001－5779．2016．01．057

中圖分類號:R737．9

文獻標志碼:A

文章編號:1001－5779(2016) 01－0162－05