PET/CT在前列腺癌生化復發(fā)中的應用進展

譚支娥，王朋，代文莉，鄧鵬裔，田金玲，崔邦平

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院宜昌市中心人民醫(yī)院核醫(yī)學科宜昌市核醫(yī)學分子影像重點實驗室，湖北 宜昌 443003)

PET/CT在前列腺癌生化復發(fā)中的應用進展

譚支娥，王朋，代文莉，鄧鵬裔，田金玲，崔邦平

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院宜昌市中心人民醫(yī)院核醫(yī)學科宜昌市核醫(yī)學分子影像重點實驗室，湖北 宜昌 443003)

前列腺癌是威脅男性健康的常見惡性腫瘤，治療后易出現(xiàn)生化復發(fā)，其中部分生化復發(fā)患者存在局部復發(fā)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移。PET/CT作為一種先進的分子影像技術，可使用多種顯像劑來早期評估前列腺癌生化復發(fā)患者的全身情況。本文對PET/CT在前列腺癌生化復發(fā)中的應用價值予以綜述。

前列腺癌；18F-FDG；膽堿；PET/CT；生化復發(fā)

前列腺癌是全球男性發(fā)病率第2位的惡性腫瘤，在美國的發(fā)病率居第1位，死亡率僅次于肺癌，近年來，本病的發(fā)病率在亞洲國家明顯增加[1-2]。隨著前列腺癌根治術聯(lián)合內(nèi)分泌治療和放射治療的廣泛開展，許多前列腺癌患者獲得了根治和長期生存，復發(fā)率已明顯降低。但是，臨床上前列腺癌治療后生化復發(fā)仍不少見，約40%的患者在初次治療后10年內(nèi)會發(fā)生生化復發(fā)，其中45%～55%的患者存在局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移[3-4]。臨床工作中對生化復發(fā)患者的正確評估和規(guī)范化治療，有助于提高前列腺癌患者的預后效果。

1 前列腺癌治療后生化復發(fā)

通常將生化復發(fā)作為患者治療失敗的標志，前列腺癌根治術后血清前列腺特異性抗原(Prostate specific antigen，PSA)水平連續(xù)兩次≥0.2 ng/mL；或接受放射治療后的前列腺癌在PSA最低值基礎上增加2 ng/mL定義為生化復發(fā)[5-6]。PSA是一個非特異性的腫瘤標志物，PSA的上升并不總是與疾病進展有關。接受近距離放射治療后，10%～30%的前列腺癌患者可能發(fā)生多年的良性PSA反彈而與生化復發(fā)混淆，部分中高危前列腺癌患者在使用雄激素剝奪治療后，因雄激素抑制作用，在復發(fā)早期，PSA未見升高[7]。另有少數(shù)前列腺癌患者出現(xiàn)局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移時，也會出現(xiàn)PSA表達較低甚至不表達的情況[8-9]。由此可見，單純依靠PSA的水平來評估前列腺癌患者復發(fā)，對全面了解病情和指導治療存在不足。目前，對于前列腺癌治療后生化復發(fā)的患者，通過一定的評估后，會有主動監(jiān)測、挽救性治療和內(nèi)分泌治療等選擇方法。解決前列腺癌生化復發(fā)的關鍵是使用可靠的檢測方法，早期識別臨床復發(fā)，以便選擇相應的治療方案，進行目標和個性化治療，這樣可以減少盲目治療及其帶來的副作用，提高患者預后效果。

2 常規(guī)影像對前列腺癌生化復發(fā)的檢測

用于前列腺癌生化復發(fā)的影像學檢查主要有經(jīng)直腸前列腺超聲(Transrctal uhrasonography，TRUS)、CT、MRI和ECT骨掃描。TRUS主要用于引導穿刺活檢，有一定量的假陰性，準確率約為80%[10]。CT、MRI主要根據(jù)病變的形態(tài)學改變來診斷疾病，對早期形態(tài)改變不明顯的病灶診斷有一定局限。前列腺癌是容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤，ECT骨掃描對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移敏感性較高，可比常規(guī)X線片提前3～6個月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，但特異性較差。這些常規(guī)影像手段在PSA＜5 ng/mL或者PSA倍增時間大于10個月時，對復發(fā)的陽性檢出率明顯偏低[11]。其次，對于術后瘢痕組織、放療后輻射損傷等組織良性改變和微小腫瘤復發(fā)灶，常規(guī)影像很難對其區(qū)分。因此，常規(guī)的影像學檢查評價前列腺癌復發(fā)存在較多困擾，這就需要一種更先進的檢測技術來解決上述問題，PET/CT顯像在這方面有一定優(yōu)勢。

3 PET/CT對前列腺癌生化復發(fā)的檢測

3.1 脫氧葡萄糖 PET/CT是集PET功能顯像和CT解剖顯像于一體的影像設備，能一次進行全身檢查，現(xiàn)有多種正電子顯像劑可用于PET/CT顯像。18F-氟代脫氧葡萄糖(FDG)是最常用的顯像劑，其在體內(nèi)的生物學行為與葡萄糖相似。惡性腫瘤的特點之一就是對葡萄糖的攝取和利用較正常組織增高，靜脈注射顯像劑18F-FDG后會被腫瘤組織大量攝取，PET顯像時就呈現(xiàn)為異常放射性濃聚，所以18F-FDG PET/CT可被用來檢測前列腺癌病灶。一項回顧性研究顯示，在91例PSA升高且經(jīng)病理或者隨訪證實有臨床復發(fā)的患者中，18F-FDG PET/CT檢測出31%的患者有局部或遠處轉(zhuǎn)移灶，其中檢測陽性者的PSA值明顯高于陰性者[(9.5±2.2)ng/mL與(2.1±3.3)ng/mL]，且18F-FDG PET/CT的陽性率與PSA的升高呈正相關[12]。相對于常規(guī)影像，18F-FDG PET/CT在前列腺癌生化復發(fā)患者早期復發(fā)及轉(zhuǎn)移方面更有優(yōu)勢。Chang等[13]研究了24例治療后PSA升高且盆腔CT難以診斷是否有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，這些患者均行18F-FDG PET/CT掃描以及盆腔淋巴結(jié)清掃，與病理學結(jié)果對比，18F-FDG PET/ CT的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值分別為75.0%(12/16)、100%(8/8)、83.3%(20/24)、100%(12/12)和66.7%(8/12)。同樣，對于前列腺癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移灶，18F-FDG PET/CT和MRI檢測的陽性率分別為73.3%(11/15)和26.7%(4/15)[14]。一項403例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的檢測結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT顯像能比ECT骨掃描發(fā)現(xiàn)更多的病灶[15]。另有研究者認為，18F-FDG PET/CT對轉(zhuǎn)移性前列腺癌激素治療后復發(fā)的早期檢測具有重要價值[16]。由于多數(shù)前列腺癌惡性程度并不是很高，腫瘤細胞糖酵解水平較低[17]，18F-FDG的顯像靈敏度仍存在一定不足，而且在一些前列腺良性病變中，也存在葡萄糖高代謝，影響復發(fā)病灶的檢測。此外，膀胱尿液的高放射性也會對局部腫瘤組織的顯像造成一定干擾。盡管受上述因素的影響，但與常規(guī)影像學檢查比較，18F-FDG PET/CT對前列腺癌生化復發(fā)的檢測仍有明顯優(yōu)勢。

3.2 膽堿 膽堿可在體內(nèi)被膽堿激酶磷酸化生成磷酸膽堿，進一步轉(zhuǎn)化為胞嘧啶二磷酸膽堿，最終轉(zhuǎn)化為磷脂酰膽堿整合到細胞膜上。腫瘤細胞增殖較快，細胞膜的生物合成也更加活躍，因此膽堿的需要量相應增加。臨床上可用11C或18F標記膽堿進行PET/CT顯像。對于前列腺癌治療后復發(fā)病灶，11C-膽堿PET/CT具有較好的診斷能力。薈萃分析結(jié)果顯示，11C及18F-膽堿PET/CT對前列腺癌生化復發(fā)的檢測敏感性和特異性分別為85%和88%[18]。Mitchell等[19]對176例前列腺癌治療后生化復發(fā)的患者行11C-膽堿PET/CT顯像，組織病理學檢查確認其顯像的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為93%、76%、91%和81%。在PSA水平較低時，11C-膽堿PET/CT也能檢測出一部分復發(fā)病灶，而且隨著PSA的上升，11C-膽堿PET/CT對復發(fā)病灶的檢出率也隨之升高，當PSA＜1 ng/mL時，檢測率為36%，1 ng/mL＜PSA＜2 ng/mL為43%，2 ng/mL＜PSA＜3 ng/mL為62%，PSA＞3 ng/mL則升高到73%[20]。這在Kruse等[11]的研究中也得到驗證，在PSA低于1 ng/mL時，1/3的患者可檢測出復發(fā)病灶，而在PSA＞3 ng/mL的患者中，檢出率可達75%。11C-膽堿PET/CT能在復發(fā)早期檢測到局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，指導進一步的有效治療[21]。與常規(guī)MRI和CT掃描比較，11C-膽堿PET/CT掃描在檢測轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，尤其是對＜5 mm的淋巴結(jié)更有優(yōu)勢[9]。Karne等[22]研究發(fā)現(xiàn)，對多數(shù)患者來說，切除11C-膽堿PET/CT顯像的陽性結(jié)節(jié)，PSA會有明顯降低，且淋巴結(jié)切除術后患者無生化復發(fā)的中位時間達20個月，三年內(nèi)無生化復發(fā)率、疾病無進展率和生存率分別為45.5%、46.9%和92.5%。上述研究顯示，當前列腺癌患者出現(xiàn)生化復發(fā)時，11C-膽堿PET/CT能較早地檢測出前列腺癌的局部復發(fā)與轉(zhuǎn)移病灶，為后續(xù)治療提供可靠的診斷依據(jù)，并且隨著PSA值的升高，檢出率也隨之增高，對指導臨床復發(fā)患者的個體化治療具有重要意義。

3.3 乙酸鹽 乙酸鹽在體內(nèi)可以合成乙酰輔酶A，進而在脂肪酸合成酶的作用下參與合成脂肪酸，前列腺癌攝取脂肪酸的增加與脂肪酸合成酶表達增高有關[23]。11C-乙酸鹽不經(jīng)泌尿系排泄，減少了膀胱對局部病灶顯像的影響。張建平等[24]的一項薈萃分析顯示11C-乙酸鹽PET/CT顯像對于前列腺癌復發(fā)具有較高診斷準確性。也有報道顯示，在前列腺癌局部復發(fā)和淋巴轉(zhuǎn)移檢測率上，11C-乙酸鹽要優(yōu)于11C-膽堿，但差異無統(tǒng)計學意義[25]。可見，11C-乙酸鹽PET/CT也是評估前列腺癌生化復發(fā)的有效手段。

3.4 反式-18F-氟環(huán)丁羧酸(Anti-1-amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylicacid，18F-FACBC) 反式-18F -氟環(huán)丁羧酸是一種非代謝類氨基酸合成物，因前列腺癌細胞中氨基酸轉(zhuǎn)運體的過度表達而濃聚[26]。Schuster等[27]報道，反式-18F-氟環(huán)丁羧酸PET/CT在前列腺癌復發(fā)部位有明顯濃聚，對局部復發(fā)病灶的檢測敏感性、特異性和準確性分別為89%(32/36)、67%(8/12)和83%(40/48)，對轉(zhuǎn)移病灶的檢測敏感性、特異性和準確性均為100%(10/10)、100%(7/7)和100%(17/17)。Nanni等[28]在28位PSA中位值為2.9 ng/mL的前列腺癌患者中，11C-膽堿PET/CT陽性檢測率為17.8%(5/28)，反式-18F-氟環(huán)丁羧酸PET/CT陽性檢測率為35.7%(10/ 28)。以上研究表明，反式-18F-氟環(huán)丁羧酸PET/CT對前列腺生化復發(fā)的檢測有價值較高，其在臨床上的確切作用還需要進一步研究。

3.5 前列腺特異性膜抗原 前列腺特異性膜抗原(PSMA)是前列腺上皮細胞分泌的一種糖蛋白，其表達量與前列腺癌惡性程度呈正相關[29]。對于前列腺癌生化復發(fā)，新型示蹤劑68Ga標記放射性配體靶向PSMA敏感性很高，特別是在低PSA水平時，68Ga-PSMA PET/CT掃描顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于11C-膽堿PET/CT[30-31]。Afshar-Oromieh等[32]對37位前列腺癌生化復發(fā)患者進行68Ga-PSMA PET/CT和18F-膽堿PET/CT顯像，68Ga-PSMAPET/CT發(fā)現(xiàn)32例患者的78個病灶，18F-膽堿PET/CT檢測到26例患者的56個病灶，兩者檢出率分別為86.5%(32/37)、70.3%(26/37)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)。其中，所有18F-膽堿PET/CT檢測的病變均被68Ga-PSMA PET/CT所檢出。Yu等[33]在一項薈萃分析中比較了18F-FDG、11C-乙酸鹽、11C-及18F-膽堿、反式-18F-氟環(huán)丁羧酸和放射性配體靶向PSMA在前列腺癌治療后生化復發(fā)的檢出率，無論是局部復發(fā)還是遠處轉(zhuǎn)移，68Ga-PSMA與其他四種顯像劑相比，對疑似病灶的檢出比例最高。

4 結(jié) 語

綜上所述，對于前列腺癌治療后生化復發(fā)的評估，18F-FDG、11C-乙酸鹽、11C-及18F-膽堿、反式-18F-氟環(huán)丁羧酸和放射性配體靶向PSMA等顯像劑均有不同程度價值，多種顯像劑聯(lián)合應用，能提高復發(fā)病灶檢測的準確性，從而有效指導患者的個體化治療，改善預后。隨著更加優(yōu)良的新顯像劑出現(xiàn)，PET/CT顯像在前列腺癌生化復發(fā)中的應用將會有更加光明的前景。

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Progress in the application of PET/CT in the biochemical recurrence of prostate cancer.

TAN Zhi-e,WANG Peng, DAI Wen-li,DENG Peng-yi,TIAN Jin-ling,CUI Bang-ping.Department of Nuclear Medicine,the First College of Clinical Medical Sciences,China Three Gorges University,Yichang Key Laboratory of Nuclear Medicine and Molecular Image, Yichang 443003,Hubei,CHINA

Prostate cancer is a malignant tumor which threatens the health of men.It is easy to appear biochemical recurrence after primary treatment,and some of them have local recurrence,regional lymph node metastasis or distant metastasis.Positron emission tomography-computed tomography(PET/CT),as an advanced molecular imaging technique,can use a variety of imaging agents to early evaluate the general situation of biochemical recurrence in patients with prostate cancer.This review introduces the application of PET/CT in the biochemical recurrence of prostate cancer.

Prostate cancer;18F-FDG;Choline;Positron emission tomography-computed tomography(PET/CT); Biochemical recurrence

R737.25

A

1003—6350（2016）12—1998—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.12.034

2015-10-13)

湖北省科技廳項目(編號：2014CFC1036)；湖北省衛(wèi)計委項目(編號：WJ2015MB181)；湖北省宜昌市科學研究與開發(fā)項目(編號：A13301-12)

崔邦平。E-mail：yccbp@126.com