氟尿嘧啶血藥濃度監測對于結直腸癌患者化療療效的研究進展

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氟尿嘧啶血藥濃度監測對于結直腸癌患者化療療效的研究進展

張紅雨趙春臨葉延偉

(鄭州大學第一附屬醫院 胃腸外科二病區河南 鄭州450052)

【關鍵詞】結直腸癌化療；氟尿嘧啶；藥代動力學；血藥濃度監測；療效；毒性反應

從20世紀60年代起，氟尿嘧啶(5-Fu)逐漸成為結直腸癌化療的主要藥物，為了增加治療的有效性，5-Fu用法從靜脈推注轉變為持續靜脈滴注，并加用亞葉酸鈣提高化療效果，以及聯合奧沙利鉑、伊立替康，增加靶向治療藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗等[1]。盡管現存不同的化療方案，但5-Fu用量都是根據患者體表面積計算。由于不同患者體內代謝酶的活性存在差異，以及個體年齡、性別、基因型、藥物間的相互作用、器官功能及合并癥等因素的作用，藥物在患者體內的吸收、分布、代謝、排泄并不一致，即藥代動力學存在差異[2]。個體之間藥代動力學的不同可導致血藥濃度的差異，進而引起治療效果和毒性反應的不同。研究表明，根據體表面積計算5-Fu用量，其血藥濃度在不同患者體內可達100倍左右的差異[3]。臨床上也發現病理分期相同的結直腸癌患者使用同一方案按照體表面積給藥化療，其療效、不良反應卻大不相同[4]。而研究顯示，考慮個體差異監測患者5-Fu血藥濃度不斷調整其至一個合適的治療窗，可獲得更好的治療效果和更小的藥物毒性反應[2]。本綜述旨在總結5-Fu血藥濃度監測對于以氟尿嘧啶為基礎的結直腸癌患者化療療效的最新研究進展。

15-Fu血藥濃度監測的優勢

5-Fu作為結直腸癌化療的基石，普遍的劑量用法是根據患者體表面積計算，但并沒有科學證據顯示其合理性[1]。關于個體的體表面積與5-Fu的藥代動力學的關系，研究顯示二者之間并無關聯[5-6]。Gamelin等[7]研究顯示，根據體表面積計算5-Fu劑量，最終有42.7%的患者達到了合適血藥濃度，46.3%的患者血藥濃度低于治療目標值，另外11%的患者血藥濃度高于治療目標值而出現藥物毒性反應。Saam等[8]的研究報告了3種不同結直腸癌化療方案(FORFOX，FORIRI，FOLFOX+貝伐單抗)患者5-Fu血藥濃度達標的比例，結果表明根據體表面積計算5-Fu用量，各方案最終都只約有20%的患者達到了合適的治療范圍。研究表明5-Fu的代謝符合非線性藥代動力學消除模式，5-Fu的治療效果和毒性反應是與其實際血藥濃度密切相關的[9]。傳統方法中根據體表面積計算出的5-Fu劑量并不能真正反映出患者實際需要的藥物劑量，而在不同患者間100倍左右的血藥濃度差距，可能正是引起部分患者發生藥物毒性反應和化療效果差的重要原因之一。因此以體表面積計算藥物劑量的方法并不適用于每一位結直腸癌患者。一項關于轉移性結直腸癌患者的隨機對照多中心臨床研究顯示，根據體表面積計算5-Fu用量的結直腸癌組客觀有效率為18.3%，而監測血藥濃度并進行劑量調整組的客觀有效率可達33.7%(P=0.004)，兩組的中位總生存期(overall survival，OS)分別為16、22個月(P=0.08)，而嚴重藥物不良反應體表面積組患者遠遠多于劑量調整組(P=0.003)[10]。在Capitain等[11]的一項前瞻性關于轉移性結直腸癌患者使用FOLFOX方案的治療研究中，監測血藥濃度調整劑量組的患者相較于傳統體表面積組患者，治療客觀有效率(69.7%比46%)更高，中位總生存期(28個月比22個月)和中位無進展生存期(16個月比10個月)都更長，而3～4級毒性反應發生率更低。Kline等[12]的一項研究結果顯示5-Fu血藥濃度監測可以使早期和晚期的結直腸癌患者都獲益。因此相較于傳統的根據體表面積直接計算用藥劑量，通過監測5-Fu的血藥濃度進而去調整至合適的用量是更為合理的方法，這種個體化的用藥方案可以獲得更好的治療效果以及更小的毒性反應。

25-Fu的血藥濃度檢測方法

早期，5-Fu的測定方法有生物測定法，薄層層析掃描法，但其特異性較差[13]，到20世紀70年代，氣液色譜法和氣相色譜-質譜分析法發展起來[14]。近年普遍以高效液相色譜法(high performance liquid chromatography, HPLC)為主測定5-Fu血藥濃度，其過程需經過分離血漿、除蛋白、定量和進樣，約2 h完成檢測，步驟相對較復雜，費用較高，耗費人力，廣泛應用于臨床有一定局限性[15]。而最新的免疫分析法的發展使 5-Fu血藥濃度的測定趨于便捷，其利用高選擇性單克隆抗體特異性測定5-Fu，只需要少量的血漿(<10 μl),耗時約11 min即可得出結果，且成本較色譜法低廉[16]。使用Olympus AU 400 ImmunoAnalyzer的測定儀可在每小時內分析多達400個患者的樣本量。研究顯示使用免疫分析法測定5-Fu血藥濃度，其與HPLC法等測定的結果具有很好的一致性[17]。因此，免疫分析法的便捷性、準確性以及較低的花費使其在測定5-Fu血藥濃度方面具有很大的優勢，可常規應用于臨床。

35-Fu的血藥濃度調整工具：藥時曲線下面積(AUC)

研究表明5-Fu的治療效果和毒性反應與其藥時曲線下面積(AUC)有密切關聯[2]。AUC代表生物利用度，即藥物在人體中被吸收利用的程度，AUC大則生物利用度高，反之則低。AUC可作為藥物治療有效性和毒性反應的藥代動力學指標[18]。Kaldate等[19]通過建立AUC模型來調整5-Fu血藥濃度，使結直腸癌患者獲得了更好的治療效果和更小的毒性反應。在持續靜脈滴注5-Fu的情況下，2 h可達到穩態血藥濃度(concentration at steady state，Css)，此時可通過計算穩態血藥濃度與持續滴注時間(TCI)的乘積來得到AUC(Css ×TCI = AUC)[1]。在以5-Fu/LV為基礎的化療輸注方案中(FOLFOX，FOLFIRI)，AUC的合理目標范圍是20～24 mg·h/L[2]。在Gamelin等[10]的隨機對照試驗中，劑量調整組的患者5-Fu劑量首次根據體表面積計算，利用HPLC法測定Css，并調整5-Fu用量至目標治療范圍(2.5～3 mg/L； AUC 20～24 mg·h/L)，94%的患者在平均4個化療周期(范圍1～10個周期)達到了目標濃度，而在體表面積組，僅有約8%的患者達到了目標治療濃度。在一項前瞻性多中心的研究中，有94%的5-Fu劑量調整組患者最終達到了5-Fu目標濃度，而在化療第1周期中，只有4%的患者在目標濃度范圍內[20]。因此，AUC為血藥濃度的調整提供了依據，臨床合理運用AUC這個工具，可以使5-Fu的血藥濃度更好地達標。

4二氫嘧啶脫氫酶(DPD)和胸腺酸合成酶(TS)與5-Fu血藥濃度及化療反應的關系

二氫嘧啶脫氫酶(DPD)是5-Fu代謝的限速酶，DPD的活性與5-Fu的血漿清除率及不良反應發生率相關[21]。DPD突變發生率約為3%，最常見的突變型為DPD*2A，DPD等位基因突變可導致其活性部分或完全喪失[22]。DPD的活性降低或缺乏導致代謝清除5-Fu減慢，可以使5-Fu的半衰期從10～15 min延長到159 min[23]，5-Fu蓄積就易引起毒性反應發生，主要有骨髓抑制、腹瀉、口腔黏膜炎及手足綜合征[24]。研究顯示，血DPD活性與5-Fu血藥濃度呈負相關，5-Fu的化療毒性與血DPD活性呈負相關而與5-Fu血藥濃度呈正相關，DPD活性在患者中呈正態分布，個體差異較大[25]。因此DPD活性可以預測5-Fu化療時其血藥濃度及化療毒性，可根據化療前DPD活性來適當調整5-Fu的首次用量，以減輕化療相關的毒性反應。DPD活性的檢測方法主要是通過高效液相色譜法(HPLC)測量血液中二氫尿嘧啶與尿嘧啶的比值(HU2/U) 來間接反映[26]，此法便捷，易于推廣應用。

胸腺酸合成酶(thymidylate synthase，TS)是一種葉酸依賴性酶，是合成DNA所必需的前體物胸腺嘧啶脫氧核苷(dTMP)的關鍵酶，在細胞增殖中起重要的作用。抑制TS活性能抑制DNA的生物合成，進而抑制腫瘤細胞的增殖和生長。5-Fu的活性代謝產物—氟脫氧尿苷一磷酸(FdUMP)是有效的TS抑制劑，其與dUMP競爭TS上的結合位點，使DNA的正常代謝途徑受到抑制[27]。Edler等[28]通過TS106單克隆抗體檢測862例Ⅱ、Ⅲ期原發性結直腸癌患者TS蛋白表達水平，發現低表達患者的生存期和總生存率較好。而有研究也表明，對于結直腸癌肝轉移的患者，其TS表達水平較肺轉移、腹膜轉移低，對5-Fu為基礎的化療較敏感[29]。TS的測定方法主要有使用TS單克隆抗體的免疫組化法，以及測定TS mRNA水平的RT-PCR或Northern Blotting法。

5展望

5-Fu在50多年前已經應用于臨床，并成為結直腸癌化療的基石。但傳統的以體表面積為基礎計算5-Fu用量的方法仍然普遍應用于臨床。這種臨床應用起來很簡單的方法卻忽視了個體差異。所以，雖然使用了正確的化療藥物，部分患者卻暴露在不合適的血藥濃度之下，導致化療無效以及帶來藥物毒性反應。而已有的研究表明考慮個體差異監測5-Fu血藥濃度并調整至合適的用藥劑量可以使患者盡快達到有效的治療范圍，降低藥物毒性反應的發生率，改善患者對于化療藥物的反應，提高總生存期。在個體化的醫療時代，對于需要化療的結直腸癌患者來說，5-Fu較窄的治療窗決定了其血藥濃度監測是必要的。通過AUC可以及時調整5-Fu血藥濃度至治療范圍。而DPD酶和TS酶的檢測可以預測化療時5-Fu的代謝情況及化療毒性。因此我們有理由相信5-Fu血藥濃度監測以及DPD和TS活性檢測若能普遍應用臨床，可以使化療的結直腸癌患者獲益，并可以為其他化療藥物的個體化應用提供借鑒，使化療藥物的臨床使用更科學和規范。

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(收稿日期：2015-08-11)

【中圖分類號】R 735.3

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.02.032

通訊作者：趙春臨，E-mail：zhaochunlin@zzu.edu.cn。