氟哌啶醇預防術后惡心嘔吐的Meta分析

杜朝陽，梁 瑤，孫路路（1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院藥劑科，北京 100038；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 100191）

氟哌啶醇預防術后惡心嘔吐的Meta分析

杜朝陽1，2＊，梁 瑤1，2，孫路路1#（1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院藥劑科，北京 100038；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 100191）

目的：系統評價氟哌啶醇預防術后惡心嘔吐（PONV）的有效性和安全性，為臨床“超說明書用藥”提供循證參考。方法：計算機檢索Medline（PubMed）、EMBase（Ovid）、Cochrane圖書館、Clinical trials、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，全面收集氟哌啶醇單用或者聯合常規止吐方案對比安慰劑或陽性藥物或常規止吐方案單用預防PONV的隨機對照試驗（RCT），提取資料并采用改良的Jadad評分標準評價文獻質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入15項RCT，合計2 629例患者。Meta分析結果顯示，與安慰劑比較，氟哌啶醇可以顯著提高患者24 h內PONV完全控制率[RR＝1.69，95%CI（1.35，2.12），P＜0.001]，而與昂丹司瓊/托烷司瓊比較差異無統計學意義[RR＝1.00，95%CI（0.89，1.12），P＝0.99]；與單用常規止吐方案比較，氟哌啶醇聯合常規止吐方案可以顯著提高患者24 h內PONV完全控制率[RR＝1.21，95%CI（1.06，1.39），P＝0.006]和48 h內PONV完全控制率[OR＝7.58，95%CI（3.59，16.02），P＜0.001]。兩組患者錐體外系反應發生率[RR＝3.05，95%CI（0.74，12.67），P＝0.12]、鎮靜發生率[RR＝1.27，95%CI（0.73，2.20），P＝0.39]和Q-T間期延長發生率[RR＝1.06，95%CI（0.77，1.48），P＝0.71]比較差異均無統計學意義。結論：氟哌啶醇可有效預防PONV，對24 h和48 h內PONV均有良好的控制效果，且不增加患者錐體外系反應、鎮靜和Q-T間期延長等不良反應的發生。

氟哌啶醇；預防；術后惡心嘔吐；Meta分析

術后惡心嘔吐（Postoperative nausea and vomiting，PONV）是外科手術的常見并發癥，主要發生在手術后24～48 h內，在全部住院手術患者中PONV的發生率為20%～37%，某些PONV高危患者發生率高達70%～80%[1]。PONV可導致患者不同程度的不適，嚴重者可引起水及電解質紊亂、傷口裂開、切口疝形成、誤吸性和吸入性肺炎，是患者住院時間延長和醫療費用增加的重要因素。因此，積極有效地防治PONV具有重要的臨床意義。PONV的發生有多種受體參與，拮抗多巴胺受體的代表藥物氟哌利多可能引起Q-T間期延長，受到美國食品與藥品管理局（FDA）的“黑盒子”警告；另一個代表藥物甲氧氯普胺需劑量達到每次40～50 mg才有效，而如此大劑量常導致錐體外系癥狀和困倦，臨床已逐漸停止使用。氟哌啶醇作為第二代丁酰苯類代表藥物替代氟哌利多在臨床預防PONV中發揮了重要作用。

氟哌啶醇作為一種抗精神病藥，藥理學研究顯示，其可通過拮抗延髓嘔吐中樞的多巴胺受體產生止吐作用[2]，這為其用于PONV的防治提供了依據。氟哌啶醇的半衰期長（t1/2＝18 h），能在較長時間內控制PONV，但在大劑量應用時易出現過度鎮靜、錐體外系反應和Q-T間期延長等副作用[3]。研究表明，使用氟哌啶醇小劑量（1～2 mg/d）預防PONV安全、有效，且無明顯的鎮靜作用和其他副作用[4]。近年來，國內外出現了大量氟哌啶醇預防PONV的臨床試驗，但各研究結果不一致，也尚未有多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗加以驗證，因此很有必要根據現有數據對氟哌啶醇預防PONV這一“超說明書用藥”的有效性和安全性進行系統評價。為此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了氟哌啶醇預防PONV的有效性和安全性，以期為臨床提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Medline（PubMed）、EMBase（Ovid）、Cochrane圖書館、Clinical trials、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫。檢索時限為各數據庫建庫起至2016年4月。英文檢索以“Haloperidol”“Postoperative”“Nausea”“Vomiting”“PONV”作為主題詞；中文檢索以“氟哌啶醇”“術后”“惡心”“嘔吐”作為主題詞。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 Ⅲ研究類型：國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。Ⅲ研究對象：接受外科手術方案的患者，手術類型不限，患者年齡和性別不限。Ⅲ干預措施：試驗組患者給予氟哌啶醇單用或聯合常規止吐方案，對照組患者給予陽性藥物或安慰劑或常規止吐方案單用。Ⅲ結局指標：有效性指標為24 h內PONV完全控制率、48 h內PONV完全控制率；安全性指標為不良反應發生率，包括錐體外系反應發生率、鎮靜發生率和Q-T間期延長發生率。PONV完全控制定義為無嘔吐發生且未使用解救性的止吐治療[5]。

1.2.2 排除標準 Ⅲ非臨床RCT、病例報告、綜述、講座等；Ⅲ關鍵數據不全且聯系作者未得到回復的文獻；Ⅲ重復發表的文獻；Ⅲ療效指標不規范或未詳細報道治療結果的文獻。

1.3 資料提取

由兩位研究者分別提取資料再進行交叉核對，如有分歧通過討論或由第三方評判達成一致。提取內容包括：第一作者姓名、發表時間、研究對象的入選標準與基線特征、試驗抽樣與分組的方法、兩組具體用藥方案、療效評價指標（24 h、48 h內PONV完全控制率）與不良反應發生情況。

1.4 文獻質量評價

根據改良的Jadad評分標準評價納入研究質量，從隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、退出和失訪4個方面進行評價，采用“恰當”“不恰當”“不清楚”3個等級進行評定。總分為7分，得分為1～3分的研究視為低質量研究，4～7分為高質量研究。由兩位研究者獨立進行質量評價，意見不同時通過討論或交由第三方評判。

1.5 統計學方法

采用Meta分析專用統計軟件Rev Man 5.3進行數據整理和分析。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%置信區間（CI）表示，檢驗水準α＝0.05。異質性采用χ2檢驗，同時采用I2定量分析異質性大小。若各研究間無統計學異質性（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析。此外，采用倒漏斗圖分析可能存在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻452篇，通過Note Express 2.8軟件排除重復文獻111篇；閱讀文題、摘要后排除研究目的與試驗設計明顯不符合納入標準的文獻312篇；進一步閱讀全文后排除14篇，最終納入15篇（項）研究[6-20]。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入的15篇文獻中，中文7篇[6-12]、英文8篇[13-20]，合計2 629例患者。其中，試驗組1 331例，對照組1 298例。5項研究采用氟哌啶醇與昂丹司瓊/托烷司瓊比較[7-8，13，17-18]，5項研究采用氟哌啶醇與安慰劑比較[6，13-16]，其余研究均采用氟哌啶醇聯合常規止吐方案與常規止吐方案單用比較[8-12，14，18-20]。14項研究報道了24 h內PONV完全控制率[6-9，11-20]，3項研究報道了48 h內PONV完全控制率[9-10，12]，6項研究報道了不良反應發生率[7-8，11，14，18，20]。

納入研究均為RCT。所有研究均提及隨機分配，7項研究報道了具體的隨機分配方法[7，13，15，17-20]；9項研究提及隨機化隱藏[7，13-20]，其余研究均未報道隨機化隱藏情況；11項研究提及盲法[6-8，13-20]，其中7項研究報道了具體的盲法實施情況[13-14，16-20]，其余研究均未使用盲法；8項研究提及退出與失訪[13-20]，其余研究均未報道退出與失訪情況。按照改良的Jadad評分表評價，9項研究評分為6～7分，為高質量研究[7，13-20]，其余均為低質量研究[6，8-12]。

2.3 24 h內PONV完全控制率的Meta分析結果

14項研究報道了24 h內PONV完全控制率[6-9，11-20]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝61%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者24 h內PONV完全控制率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.16，95%CI（1.07，1.25），P＜0.001]。按照不同干預措施進一步行亞組分析。

圖1 兩組患者24 h內PONV完全控制率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the PONV complete control rate within 24 h in 2 groups

2.3.1 氟哌啶醇對比昂丹司瓊/托烷司瓊 5項研究報道了氟哌啶醇對比昂丹司瓊/托烷司瓊對24 h內PONV完全控制率的影響[6-7，12，16-17]，各研究間無統計學異質性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者24 h內PONV完全控制率比較差異無統計學意義[RR＝1.00，95%CI（0.89，1.12），P＝0.99]。

2.3.2 氟哌啶醇對比安慰劑 5項研究報道了氟哌啶醇對比安慰劑對24 h內PONV完全控制率的影響[6，13-16]，各研究間無統計學異質性（P＝0.77，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者24 h內PONV完全控制率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.69，95%CI（1.35，2.12），P＜0.001]。

圖2 氟哌啶醇對比昂丹司瓊/托烷司瓊24 h內PONV完全控制率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the PONV complete control rate of haloperidol vs.ondansetron/tropisetron within 24 h

圖3 氟哌啶醇對比安慰劑24 h內PONV完全控制率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the PONV complete control rate of haloperidol vs.placebo within 24 h

2.3.3 氟哌啶醇聯合常規止吐方案對比常規止吐方案單用 8項研究報道了氟哌啶醇聯合常規止吐方案對比常規止吐方案單用對24 h內PONV完全控制率的影響[7-11，13，18-19]，各研究間有統計學異質性（P＝0.002，I2＝67%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者24 h內PONV完全控制率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.21，95%CI（1.06，1.39），P＝0.006]。

圖4 氟哌啶醇聯合常規止吐方案對比常規止吐方案單用24 h內PONV完全控制率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the PONV complete control rate of haloperidol combined with conventional antiemetic regimen vs.conventional antiemetic regimen alone within 24 h

2.4 48 h內PONV完全控制率的Meta分析結果

3項研究報道了氟哌啶醇聯合常規止吐方案對比常規止吐方案單用對48 h內PONV完全控制率的影響[9-10，12]，各研究間無統計學異質性（P＝0.72，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者48 h內PONV完全控制率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝7.58，95%CI（3.59，16.02），P＜0.001]。

2.5 不良反應發生率的Meta分析結果

圖5 氟哌啶醇聯合常規止吐方案對比常規止吐方案單用48 h內PONV完全控制率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the PONV complete control rate of haloperidol combined with conventional antiemetic regimen vs.conventional antiemetic regimen alone within 48 h

氟哌啶醇主要的不良反應有鎮靜作用、錐體外系反應和Q-T間期延長等。5項研究報道了不良反應發生率[6，13-16]，Meta分析結果見圖6。由圖6可知，兩組患者錐體外系反應發生率[RR＝3.05，95%CI（0.74，12.67），P＝0.12]、鎮靜發生率[RR＝1.27，95%CI（0.73，2.20），P＝0.39]和Q-T間期延長發生率[RR＝1.06，95%CI（0.77，1.48），P＝0.71]比較差異均無統計學意義。

圖6 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse reactions in 2 groups

2.6 發表偏倚分析

氟哌啶醇聯合常規止吐方案預防PONV在臨床應用最為廣泛，且以預防24 h內PONV的研究最多，因此本研究以24 h內PONV完全控制率為指標，繪制氟哌啶醇聯合常規止吐方案對比常規止吐方案單用的倒漏斗圖，詳見圖7。由圖7可知，8項研究的散點未能均勻分布在直線兩側，呈稍向右的偏峰分布，提示有發表偏倚存在。

圖7 24 h內PONV完全控制率的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot of the complete control rate of PONV within 24 h

3 討論

目前認為PONV的發生機制主要與多巴胺、阿片、5-羥色胺（5-HT）、組胺及膽堿能等受體有關，并具有多個獨立的受體位點，不同類型的受體（如組胺、5-HT、膽堿能、多巴胺和神經激肽-1）參與嘔吐信息的傳遞途徑不一致，阻斷這些受體的激活通路可能是抗嘔吐藥物的作用機制[21]。氟哌啶醇可通過拮抗延髓嘔吐中樞的多巴胺受體產生止吐作用，能在較長時間內控制PONV。

本次Meta分析結果顯示，氟哌啶醇預防24 h和48 h內PONV有顯著效果。其中，氟哌啶醇聯合常規止吐方案較常規止吐方案單用預防PONV效果十分顯著，尤其是48 h內PONV完全控制率可達對照組的7.58倍；氟哌啶醇較安慰劑對24 h內PONV完全控制率可達1.69倍，但與昂丹司瓊/托烷司瓊對24 h內PONV完全控制率的比較差異無統計學意義。安全性方面，兩組患者錐體外系反應、鎮靜和Q-T間期延長發生率比較差異均無統計學意義。這說明氟哌啶醇用于預防PONV不會增加錐體外系反應、鎮靜和Q-T間期延長等不良反應的發生。由于氟哌啶醇預防PONV屬于“超說明書用藥”，臨床應用時需綜合考慮患者因素、麻醉因素、手術方案及患者的意愿。

本研究的不足之處在于：（1）通過Jadad評分表評價為高質量的文獻僅有9篇，其他文獻質量等級不高；（2）報道氟哌啶醇預防48 h內PONV和不良反應的文獻較少，納入的樣本量也小；（3）各研究使用氟哌啶醇的劑量與手術方案致嘔吐風險不一，形成了研究間的異質性，可能會影響結局指標的評價；（4）倒漏斗圖提示存在發表偏倚，可能與陰性結果未能發表及納入的部分研究未能實施盲法有關。

綜上所述，氟哌啶醇可有效預防PONV，對24 h和48 h內PONV均有良好的控制效果，且不增加患者錐體外系反應、鎮靜和Q-T間期延長等不良反應的發生。

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（編輯：申琳琳）

Meta-analysis of the Haloperidol in the Prevention of Postoperative Nausea and Vomiting

DU Chaoyang1，2，LIANG Yao1，2，SUN Lulu1（1.Dept.of Pharmacy，Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100038，China；2.Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy，School of Pharmacy，Peking University，Beijing 100191，China）

OBJECTIVE：To systematically review the effectiveness and safety of haloperidol in the prevention of nausea and vomiting（PONV），and provide evidence-based reference for off-label drug use in clinic.METHODS：Retrieved from Medline（PubMed），Embase（Ovid），Cochrane Library，Clinical trials，CBM，CNKI，VIP and Wanfang Database，randomized controlled trials（RCT）about the haloperidol alone or combined with conventional antiemetic regimens versus positive drugs or placebo or conventional antiemetic regimens in the prevention of PONV were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by modified Jadad scale.RESULTS：Totally 15 RCTs were included，involving 2 629 patients.Results of Meta-analysis showed，compared with placebo，haloperidol can significantly improve the control rate of PONV within 24 h[RR＝1.69，95%CI（1.35，2.12），P＜0.001]，while compared with ondansetron/tropisetron，there was no significant difference[24 h：RR＝1.00，95%CI（0.89，1.12），P＝0.99]；compared with conventional antiemetic regimens，haloperidol combined with conventional antiemetic regimens can significantly improve 24 h[RR＝1.21，95%CI（1.06，1.39），P＝0.006]and 48 h [OR＝7.58，95%CI（3.59，16.02），P＜0.001]control rate of PONV.And there were no significant differences in the incidences of extrapyramidal reactions[RR＝3.05，95%CI（0.74，12.67），P＝0.12]，sedation[RR＝1.27，95%CI（0.73，2.20），P＝0.39]and Q-T interval prolongation[RR＝1.06，95%CI（0.77，1.48），P＝0.71]in 2 groups.CONCLUSIONS：Haloperidol can effectively prevent the nausea and vomiting induced by surgeries，and shows good effects on the PONV within 24 h and 48 h，do not increase the incidences of extrapyramidal reactions，sedation and adverse reactions in Q-T interval prolongation..

Haloperidol；Prevents；Postoperative nausea and vomiting；Meta-analysis

R453.9

A

1001-0408（2016）36-5111-04

2016-05-15

2016-10-21）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。E-mail：zhaoyangdudu@ 126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫院藥學。電話：010-63926362。E-mail：sunlulu@263.net

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.22