戴尅戎：現代精準醫學理念的啟示與應用

蘇暄

“美國總統奧巴馬不但是政治家，還有商人的精明。在人類基因組計劃前期投入的巨額資金，通過向老百姓推行以基因測序為基礎的精準醫療便都回了本。”戴尅戎院士說。日前，在“2015朝陽國際醫學大會（CICM）”骨科前沿高峰論壇上，中國工程院院士、上海交通大學醫學院骨關節研究所主任、上海市關節外科臨床醫學中心主任戴尅戎教授深刻而生動地分析展望了現代精準醫學的應用現況和前景。

精準醫療理念的內涵和形成基礎

精準（precision）一詞最先用于軍事。精準武器是指制導系統引導下，能遠距離精確命中目標的導彈、炸彈等。以后，又有了精準農業、精準林業、精準營銷等等提法。同樣，也早就有了精準醫療的提法。隨后，精準醫療出現在2015年1月20日奧巴馬所作的國情咨文中。

他在咨文中提到的精準醫療計劃的形成基礎是人類基因組計劃（HGP），美國、日本、德國、法國、英國5國于1990年正式啟動人類基因組計劃，1999年9月，中國也積極參加人類基因組計劃，負責測定人類基因組全部序列的1%，即三號染色體上的3000萬個堿基對，成為參與并完成這一研究計劃的唯一的發展中國家。

2007年，HGP執行到一半時，高通量測序技術日見成熟，帶來了革命性的發展。目前測序時間已經大大縮短，測序價格亦逐年大幅降低。首例人類基因組測序用了13年時間，目前一個人的基因測序只需要幾周，進而只要幾天。預期不久之后，幾個小時即可完成一個人的基因測序。2001年，基因測序技術對一個人的基因組測序價格高達30億美元，2007年由于有了重要技術突破，個人基因測序費用降至100萬美元，2013年為2500美元，2014年為1000美元，預計2016年將降至100美元，2020年或將降至10美元，成為人人皆可購買使用的“超市”商品。

人們綜合了各種檢測技術的優勢，對患者的基因組、微生物組、微生物產物組進行測定，進行準確的疾病定位和疾病缺陷定位。這時的治療不再是“撒大網”，而是根據檢測結果來治療疾病。因此，精準醫療是一種理念也是一類技術，讓醫師可以對疾病進行準確的診斷和治療，其本質是個體化，使精準治療得以實現并進入一個新的高度。

從醫療模式的改變來看，過去醫生是從經驗出發，根據患者的癥狀，比如是否發熱、腹痛、功能如何，來做判斷，可稱為經驗醫療。如今醫生的診治依據是基于對個體進行查體、問診、影像學、化驗室檢查的循證醫療，必須拿到足夠的證據再進行診治。未來醫生都要與云端建立對話，拿到所需要的數據來指導臨床實踐，要靠計算機、數字化來指導醫療實踐，那時就既不是經驗醫療，也不是循證醫療，而是基于云端和運算的精準醫療，這就是醫療模式的巨大改變。

“美國系統生物學研究所所長Leroy Hood提出的P4醫學——Predictive預測性，Preventative預防性，Personalized個性化，Participatory參與性醫學，預想在未來20年里，通過生物技術進行醫學實踐革新，從處理人們的疾病變為管理人們的健康。在4P基礎上再加一個P（Precision，精準化）成為5P，才能實現健康管理的科學化。”戴尅戎院士表示。從全球個體化醫療技術市場規模看，2009年為144億美元，2014年翻了一番，達到292億美元，年增長率為15.2%。從藥學基因組市場來看，2009年為41億美元，2014年增長一倍，達到95億美元。從即時檢測市場來看，2009年為27億美元，2014年達到51億美元。

精準醫學的“世界行”

戴尅戎院士談到，精準醫療有助于個體化醫療的實現并非美國獨有。日本亦于2003年6月啟動個體化醫療實現計劃，一期計劃已于2008年完成，2009年1月二期個體化醫療實現計劃啟動，2014年完成。以后可能還將繼續下一輪計劃。

2004年11月，美國成立個體化醫療聯盟（PMC），調查顯示，在廣泛用藥時，每位患者病情不同，藥物卻大多一樣，約有30%的患者并未在藥物治療中獲益。據統計，因藥物不良反應，1994年全美約有10萬死亡病例及220萬非致死性不良事件發生（JAMA1998，279：1200）。

歐洲于2009年8月成立了首個個體化醫療診斷聯合會（EPEMED），2014年8月英國投入3億英鎊的資金，提出“十萬基因組計劃”。計劃納入10萬人參加基因測序，預計2017年完成全基因組測序。美國政府也趕忙投入2.15億美元啟動100萬人的基因測序工程，展開精準醫療計劃。其中1.3億美元用于志愿者招募和基因測序，7000萬美元用于解碼腫瘤基因及開發新療法，1000萬美元用于引進相關的技術和專家，500萬美元用于保護個人隱私不被泄露。

2015年2月，國家主席習近平批示科技部和國家計生委成立中國精準醫療戰略專家組，同年3月科技部召開精準醫學戰略專家會議，確定在2030年前，中國將投入600億并由國務院將精準醫學整合到十三五規劃中。

精確醫療的實踐過程和挑戰

“生物及醫學研究已成為數據密集型科學，大數據和樣本庫為其發展提供了機遇。精準醫療需要生物數據庫和疾病特異性標記物檢測，并據此進行準確分類和治療，由此促進了全球基因測序行業和市場的快速發展。”戴尅戎院士表示。全球測序市場總值2013年已達45億美元，預計2018年將達到117億美元。我國國內市場增長迅速，2011年底前中國基因測序行業主要應用于科研領域，隨后無創產前檢測作為第一個醫療應用開始推廣，至2013年市場規模達到10億元左右，市場潛力超過百億元。據不完全統計，截至2015年4月，國內相關測序企業約有64家，其中綜合類（硬件+試劑盒+臨床）共5家，臨床應用服務類共22家，基因檢測在線B2C類共6家，生物信息學分析類共7家，測序技術服務類共24家，具有2代測序能力的單位（含研究所）超過150家。

隨著癌癥基因組學、蛋白質組學、代謝組學、信號組學、臨床標記物等研究，找到具有共性的疾病驅動分子（molecular driver），將癌癥精準地分類，為精準治療創造條件。

從基因組計劃到精確治療，肺癌治療的巨大改變是一個典型實例。以小細胞肺癌為例，癌癥的傳統分類為鱗癌、腺癌和大細胞肺癌，1987年大約1/4病例找到了基因缺陷——KRAS基因型；2004年1/3患者發現了的基因缺陷——KRAS基因型突變、EGFR基因型突變；2009年有1/2的患者找到基因缺陷，且有近10種分類，據此可進行靶向治療。

戴尅戎院士以一項給人啟發的研究 [ JAMA2015；313（11）：1133-1142]為例，介紹了精準醫療的必要性。規律使用阿司匹林（乙酰水楊酸鈉，Aspirin）/非甾體抗炎藥（NSAIDs）能使多數受試者的結直腸癌風險降低30%；15號染色體上存在遺傳變異的受試者（約9%）不能從中受益，而12號染色體上攜帶兩個罕見基因型的受試者（約4%）患結直腸癌的風險反而增加。那么阿司匹林究竟能否普遍用作預防性用藥？

精準醫療的實踐過程包含檢測、診斷、治療三個階段，在每個階段都涉及精準醫療的理念。精準醫療具有三大特征：快速準確——檢測精準，即“敏銳的雙眼”；生物大數據整合——通過云端技術把患者的數據與大數據結果進行比較分析，做到診斷精準，即聰慧的“大腦”；精確的靶向治療——治療精準，即“靈巧的雙手”。

精準醫療亦面對著挑戰——基因測序容易，分析測序結果卻很困難。“我們都有這樣的經驗，查房時，三四頁紙上貼滿了化驗結果，醫生最后可能就抓住了一兩個特別不正常的指標，而現在全基因測序的數據量極大，要從一個人的海量基因組信息中找到與疾病直接相關的若干基因組信息，猶如大海撈針。”戴尅戎院士說。

而到了云端，通過技術創新可以逐步解決這一難題。最近美國國立兒童醫院彼得·懷特博士團隊就研發了一種基因組分析軟件“丘吉爾”（Churchill），能幫助醫生在患者個人基因組測序結果中迅速找到可能致病的異常基因，從而指導治療，分析時間從過去幾周縮短到幾十分鐘。

戴院士也提到精準醫療可能帶來的改變和問題。精準醫療實行后，常見疾病將變得小眾化，比如通過基因檢測可能發現，只有10%的人能從預防性服用阿司匹林中獲益。乳腺癌、肺癌等常見腫瘤，在精準醫學計劃里被進一步分解細化為準確的基因型，導致受益于某種藥物的人數越來越少。藥物研發成本不變，銷售額卻明顯下降。另外，患者數據隱私的保護重要性也將愈發凸顯，基因組信息將成為個人身份及隱私的重要部分，需要更好地保護，構筑數據安全網絡。比如某人的基因測序中發現某種小的變異，雖無關大局，但一旦公之于眾，卻可能影響到他的就業或婚姻。

精準醫療是轉化醫學發展中的一個里程碑。醫學基礎研究與臨床實踐間存在著巨大鴻溝，疾病診斷不準確，評估及分期模糊，治療不科學的問題亟待解決，而大量的基礎研究成果卻未能轉化應用于臨床。美國政府從糖尿病和癌癥兩大常見疾病入手推動精準醫療，既實現了科研成果轉化，也把以前的投入大部或全部收回，再去發展新的醫療技術。

精準醫療，如何科學定義和應用？

戴尅戎院士還講到，目前只要一提起精準醫療，大家馬上想到基因組測序。精準醫療是否等同于基因測序？廣義理解精準醫療，除了奧巴馬在美國啟動精準醫療時談到的內容之外，在醫學的其他領域、其他疾病和其他醫療技術，也都需要建立和應用精準醫療與個體化治療的理念。

關于精準醫療定義出現了很多不同的聲音。比如有人提出，在我國很多人歪曲了精準醫療的定義，外科手術做得好一點也叫精準外科，放射治療定位準確性也叫精準放射治療，認為這些定義都是錯的。還有人提出，精準醫學提出的基礎是分子醫學，基因測序是精準醫療判斷的一個步驟，測序只是整個流程中的一個環節，疾病是基因組和環境互動的結果，僅靠基因絕對不能得到精準醫療。

精準醫學的近期目標之一可以是為癌癥患者找到更有效的治療，遠期目標是為多種疾病提供有價值的信息和個性化治療，改變長期以來“試用-錯誤-再試用”的藥物驗證方案。奧巴馬的咨文只是長遠醫學目標的近期規劃，不是精準醫療的全部，更不是終點。從精準醫療的發展來看，精準醫療的近期規劃可以是聚焦癌癥和糖尿病研究，而長期規劃則是全方位健康和對疾病的相關認識。

2015年4月戴尅戎院士先后在廣州院士論壇和上海復旦大學舉辦的全國高校跨校直播講座中介紹了“精準醫學”，但他認為同月在清華大學精準醫療論壇上提出的精準醫學定義更具指導意義：集合現代科技手段與傳統醫學方法，科學認知人體機能和疾病本質，以最有效、最安全、最經濟的醫療服務獲取個體和社會健康效益最大化的新型醫學范疇。

相比美國版，國內版的精準醫學定義更加寬泛，現代科技不局限于分子層面，且加入了其他科技以及傳統醫學，并把有效安全、經濟、個體和社會效益放在同等重要的地位。

廣義的精準醫療指的是群體醫療向個體化醫療的轉化，包括個體化用藥、基因芯片診斷、個體化植入物等等。在精準外科領域，計算機輔助導航和數字化定制內植物等技術使手術更加精確等。精準醫療還可能用于個體化緊急干預技術，如應用自動除顫器發現與終止心率失常。同樣，可發展個體健康監測，如監測癲癇或低血糖指標的儀器，以及移動穿戴式檢測設備，形成新一代生物信息反饋系統，可提供實時的醫療信息和警報信息，如智能手表、手環等。

當前在疫苗應用領域的策略是，使所有接受疫苗注射者均獲得相同的保護效果。但正如前述阿司匹林的例子，如果對接種群體進行基因測序，可能會發現疫苗對某些人無效甚至有害的情況，而精準醫療則旨在探尋人群接受疫苗注射的不同效果，可對疫苗有效性和副反應進行個體化評估，這將形成今后疫苗應用的一種新的理念。

《自然》（Nature）雜志曾將大量基因變異所致人類疾病的基因序列，與100種動物的相似基因序列進行比較，發現人類的某些基因變異可導致人類嚴重疾病，比如導致腫瘤或糖尿病。而動物則不然，并未導致嚴重疾病。由此推論動物中可能存在某種緩沖機制（Buffering mechanism），以保護動物免受基因變異危害。也可能其他基因變異可屏蔽（shield）致病的基因變異，這就為我們了解基因功能和開展基因治療打開了另一扇門戶。

從心理學角度切入精準醫療也是可行的，源于基因組學和健康信息技術的生物信息學，可得到最大化利用，指導特定疾病的定制化治療，幫助發現特定疾病的綜合危險（或保護）因素和生物標記，區分出個體差異，指導更具針對性的治療和預防。

基因治療真的“精準”嗎？動物基因變異對有害基因變異的緩沖機制提示我們，即使發生基因變異，未必引起疾病癥狀。基因變異對人類影響如何？我們檢測到的異常基因是否就是致病基因？戴尅戎院士說，“我認為不能對其等閑視之，也不能大驚小怪。基因信息的發展與應用，是實現精準醫療的一種重要臨床轉化，但不是全部。”

推行精準醫學，要掃哪些雷？

他還談到了推行精準醫療的主要難點。比如，基因信息需要從大量患者和健康人群中提取；很難將大量信息整理成可用資料；靶向治療的藥物單價將明顯提高，該如何解決經濟用藥的問題；如何界定基因信息的適用范圍？基因信息如何正確對待和利用？這些都是基因信息進行臨床轉化過程中非常重要的環節，更需要多行業合作加以解決。

戴尅戎院士回顧了醫學科學發展的三次里程碑式革命。他說，第一次革命是發現、描述疾病，用解剖、生理和病理知識解釋疾病的發生和發展，這經歷了幾百年；第二次革命是揭示疾病發生發展的細胞和分子機理，以人類基因組規劃和干細胞研究為標志；第三次革命是根據人的遺傳背景、環境、行為和生活方式進行個性化的疾病預測、預防和干預，建立以健康為主導的醫學理念與模式。不僅是治療疾病，還要關注健康，即把疾病的概念擴大到健康的概念。

精準治療既是一種理念，一種策略，也是一種發展模式，其內涵將不斷擴大、修正和深化。精準醫療作為一種醫學理念，一個努力方向，是值得鼓勵和強調的，但這只是對“醫學走向何方”的一項回答，并不能解決一切問題。

戴尅戎院士總結說，原上海第二醫科大學校長、世界衛生組織醫學官員王一飛教授曾指出：“醫學面對的不單純是疾病，而是一個活生生的人，患病的人，渴望健康的人，有不同心理狀態、精神特質、宗教信仰、生活方式、行為習慣的人。”因此，單靠基因測序并不能滿足生物-心理-社會醫學模式的需求，它只是一種醫學模式，能對醫學進步發揮很大的推動作用，但并不是全部。

（戴尅戎院士在演講一開始就強調，他的學生張恒輝、劉序強、曲新華、歐陽正曉和李昊偉曾對他準備這篇報告作出過貢獻。）

院士速寫

戴尅戎，中國工程院院士。1934年6月13日出生于福建省廈門市。骨外科學和骨科生物力學專家。1955年畢業于上海第一醫學院，1983年于美國Mayo Clinic任客座研究員。曾任上海第二醫科大學附屬第九人民醫院院長及骨科主任，現任上海市關節外科臨床醫學中心主任、上海交通大學轉化醫學研究院干細胞與再生醫學轉化基地主任、上海交通大學醫學院骨與關節研究所主任、數字醫學臨床轉化教育部工程研究中心主任。

在國際上首先將形狀記憶合金制品用于人體內部。在步態和人體平衡功能定量評定、內固定的應力遮擋效應、骨質疏松性骨折、人工關節的基礎研究與定制型人工關節、干細胞移植與基因治療促進骨再生、3D打印技術在骨與關節疾病診療中的應用等方面獲創新性成果，因而獲國家發明二等獎、國家科技進步二、三等獎和部、市級一、二、三等獎45項，獲得授權專利40余項。發表論文500余篇，主編、參編專著59本。

戴尅戎院士的研究方向為應用干細胞移植和基因給藥促進骨、軟骨再生研究；人工關節的設計與臨床應用研究；骨質疏松癥的發病機理和臨床防治研究。在骨質疏松癥的研究方面，他注重對骨結構的分析，創立了對骨小梁微構筑方式的定量評定方法并應用于臨床患者的診斷。他對骨質疏松性骨折發生機理和骨折愈合方式進行了系列研究，為臨床上老年骨折的治療提供了指導意見。近年來又開展了干細胞移植和基因治療促進骨軟骨再生的系列研究，在成體干細胞的誘導分化研究、細胞載體復合體系的建立等方面取得了具有自主知識產權的成果。戴尅戎教授由于其學術成就在海內外享有很高的知名度；特別是近幾年，他相繼受邀成為多個知名國際學術組織的領導機構成員，擔任了世界華裔骨科學會會長、亞洲太平洋人工關節學會會長和知名度極高的國際內固定學會（AO/ASIF）理事。

戴克戎院士還擔任美國密西西比大學醫學院客座教授和2本國際學術刊物及美國醫學會雜志（JAMA）中文版的編委，香港科學研究資助委員會和香港大學海外科學技術評審委員，并被授予1997年香港杰出中國訪問學人。2000年戴克戎院士當選為美國骨科學會通信會員，該學會已有一百多年歷史，現有來自世界各國的著名學者通信會員43人，戴克戎院士為該會唯一的中國會員。2002年經法國外交部與前衛生部批準，戴克戎院士被授予法國地中海大學榮譽博士，是亞洲獲得該殊榮的第一人。2003年當選中國工程院院士，2004年獲何梁何利基金科學與技術獎。2014年當選法國國家醫學科學院外籍通信院士。