樂沙定與艾恒在結直腸癌術后化療中的安全性與有效性的對比研究

鄒慧嬋　何錦雯　羅田歡　劉德偉

[摘要] 目的 探討樂沙定與艾恒在結直腸癌術后化療中的安全及其有效性，指導臨床科室合理使用藥物。 方法 我院2007年1月～2010年6月收治的≥TNMⅡb期的結直腸癌患者共46例，按照隨機分組為樂沙定組及艾恒組各23例，常規進行根治術后輔助化療，同時觀察、記錄患者化療后不良反應及術后局部復發或遠處轉移及生存情況，通過SPSS軟件進行統計學分析。 結果 化療不良反應中，除了骨髓抑制（P=0.038），其余毒副反應兩組差異無統計學意義；兩組總有效率分別為60.86%及69.56%，差異無統計學意義；樂沙定治療組的1、3、5年總的生存率分別為82%、52%、13%，艾恒組1、3、5年總的生存率為90%、35%、11%，差異無統計學意義。 結論 國產奧沙利鉑使用是安全、有效的，應針對不同患者情況采用不同藥物。

[關鍵詞] 樂沙定；奧沙利鉑；結直腸癌；化療

[中圖分類號] R735.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2016）01-84-04

[Abstract] Objective To analyze the efficacy and safety of the imposed （Eloxatin） VS. domestic（L-OHP） oxaliplatin applied in postoperative chemotherapy for colorectal cancer， so as to offer references for clinical medication. Methods A total of 46 admitted patients（≥TNMⅡb） colorectal cancer were randomly assigned to either imposed oxaliplatin group（Eloxatin Injection，（n=23）or domestic oxaliplatin group （n=23） in our hospital from January 2007 to June 2010.Postoperative adjuvant chemotherapy program was adopted.The adverse reactions， postoperative local recurrence，metastasis and survival rates were observed and recorded and a statistical analysis was conducted by SPSS. Results Unless myelosuppression （P=0.038）， There were no significant differences between the two groups with regard to the adverse reactions； as well， there were no significant differences in total effective rate； overall survival（1， 3， 5 years） in two groups respectively 82%， 52%， 13% VS 90%， 35%， 11%， there were no significant differences in statistic. Conclusion Domestic oxaliplatin is safe and effective， we should adopt differences drugs in different stages patients.

[Key words] Eloxatin； Domestic Oxaliplatin； Colorectal cancer； Chemotherapy

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界范圍內發病率位居腫瘤第4位，其癌癥死亡率則高居第2位[1]，其主要治療原則為手術根治。術后給予輔助化療，化療藥物以鉑類和5-FU類為主。綜合治療后總體生存率可有明顯提高。總結我科術后結直腸癌腫瘤患者46例，均給予FOLFOX4及XELOX方案化療，應用國產奧沙利鉑和進口奧沙利鉑，對比分析了兩種藥物的安全性及有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我科自2007年1月～2010年6月給予結直

腸癌患者46例提供藥物化療，并與臨床科室隨訪觀察，其中男29例，女17例。年齡（51.1±9.1）歲，

合并高血壓病25例，糖尿病14例，合并冠心病19例，關節病2例。病理分期TNMⅡ期患者11例，TNM Ⅲ期結直腸癌患者35例。所有患者均行標準的結直腸癌根治手術。詳見表1。

術后均經病理組織學證實為結直腸癌，腺癌為主，其中又以絨毛狀腺癌為主。經臨床科內討論，46例術后給與化療，方案為FOLFOX 4或XELOX。所有藥物均采購自我科藥房。國產奧沙利鉑為江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產的注射用奧沙利鉑，H20000337，50mg/支；進口奧沙利鉑為賽諾菲生產的樂沙定，J20050065，50mg/支。

1.2 治療方法

據臨床科室要求，將化療適應證，并發癥告知患者及其家屬，獲得知情同意并簽化療同意書后，隨機分配患者化療藥物，分別為艾恒及樂沙定各23例，所用藥物及化療方案均通過我院倫理學討論并通過。化療方案為：FOLFOX 4或XELOX。前者為48h方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2h，亞葉酸鈣注射液（Leueovorin，LV）200mg/m2靜脈滴注2h，d1；氟脲嘧啶注射液（5-Flurouraeil，5-FU）350～400mg/m2，靜脈推注，然后600mg/m2持續靜脈滴注22h，d1. d2。XELOX方案為奧沙利鉑+希羅達口服，具體為奧沙利鉑130mg/m2，d1，靜滴時間為3h；第1～14天口服卡培他濱850～1250mg/m2， 2次/d，每3周重復一次療程。化療期間注意檢測毒副反應。主要檢測指標為血常規及肝腎功能，按照我們的經驗，白細胞≥3.5×109/L及谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶小于正常值2倍即可給與化療。

1.3 評價指標

本研究評價標準（WHO標準[2]）分別為完全緩解（CR：全部病灶消失維持4周以上）、部分緩解（PR：縮小50%維持4周以上）、無變化（SD：非PR，PD）、病程進展（PD：病灶增加25%），其中如出現完全緩解及部分緩解，可視為有效；其次，同時評估毒副反應，分為心肝肺腎疾病副反應等。統計學軟件統計兩組1、3、5年生存率，比較不同化療藥物的患者生存狀況。其中，緩解的標準[2]為：包括目標病灶的評價CR：所有目標病灶消失。PR：基線病灶長徑總和縮小≥30%，PD：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。非目標病灶的評價CR：所有非目標病灶消失和腫瘤標志物水平正常。SD：一個或多個非目標病灶和（或）腫瘤標志物高于正常持續存在。PD：出現一個或多個新病灶和（或）存在非目標病灶進展。

1.4 統計學處理

所有統計分析采用SPSS19.0統計軟件包，記數資料采用x2檢驗分析，P<0.05認為差異具有統計學意義。Kaplan-Meier生存曲線用于評估總生存率和生存時間。

2 結果

2.1 兩組患者化療后的毒副反應及療效分析比較

奧沙利鉑藥物化療的不良反應主要為消化道癥狀及骨髓抑制及皮膚末梢神經改變癥狀，從表2中可見，樂沙定組主要的毒副作用表現為消化道癥狀（16例）及骨髓抑制（9例），肝功能改變（8例），皮膚感覺異常（9）例，相比艾恒組，只有骨髓抑制方面，兩者不良反應差異具有統計學意義（P<0.05）。其他數據表明，兩組在不良反應上無明顯統計學意義。具體數據見表2。

46 例患者化療后隨訪，均可評價療效，其中樂沙定治療組完全緩解6例，部分緩解8例，無變化8例，病程進展3例，總有效率為60.86%；艾恒組治療組中，完全緩解7例，部分緩解9例，無變化4 例，病程進展3例，總有效率為69.56%。兩組總有效率相比較無明顯統計學差異（x2=0.911，P>0.05）。見表2。

2.2 生存率的情況分析

本研究經壽命表法統計兩者的生存時間顯示：樂沙定治療組的1、3、5 年總的生存率分別為 82%、52%、13%，艾恒組1、3、5年總的生存率為90%、35%、11%，中位生存時間時間分別為4.1538年和3.1645年。Kaplan-Meier生存曲線評估顯示：樂沙定組的均值及中位數分別為（3.751±0.399）及（4.492±1.264）年，相比艾恒組的（3.519±0.381）和（2.858±0.406）年，差異無統計學意義（t=0.037，P=0.780）。兩者的生存曲線（Long-Rang法）顯示生存率差異無統計學意義（x2=0.049，P=0.852，圖1）。但是圖1可見，在起始的3年內，樂沙定組與艾恒組并未明顯差異，但是3年后樂沙定組在曲線表現上高于艾恒組，顯示存活時間稍有延長的，雖然并無明顯統計學意義。亦可能為樣本量過少造成。

3 討論

有研究表明，術后使用輔助化療有助于殺滅未轉移灶和循環腫瘤細胞，有效改善預后，可防止癌癥的轉移復發，提高患者無病生存時間和總生存時間[3]，常規的胃腸道惡性腫瘤化療方案以鉑類和氟尿嘧啶類為主，方案的變遷也圍繞這兩種藥物改變。隨著結直腸癌根治術式的規范化，系統化，術后輔助綜合治療的開展，結直腸癌總的5年生存率比以往有了較為明顯的提高。2006年以來，研究者系統的將奧沙利鉑聯合5-Fu為主的FOLFOX方案對Ⅲ期以上結直腸癌術后患者輔助化療，其術后3年生存率可達75%[4]， 相比單純手術，術后3年生存率僅為50%[5]。結直腸癌學界一致認為[6]，Ⅲ期以上結直腸癌行標準根治術后，可給予輔助化療，可提高 15%～20%的長期生存率。對于Ⅳ期患者，輔助化療仍可能達到24個月的中位生存時間[7]。

FOLFOX及XELOX方案在結直腸癌術后的輔助化療地位得到了全世界的廣泛重視。大型臨床實驗（MOSAIC 試驗[4]和 NSABP C-07試驗[8]及REAL-2[9]試驗結果）顯示：奧沙利鉑5-Fu 聯合在輔助化療中的地位，是一個標準的化療方案。其中NS-ABPC-07試驗將兩千多例患者進行聯合比較顯示，奧沙利鉑組的3年無病生存率顯著高于對照組。無論是改良版的FOLFOX，還是XELOX化療方案，用于結直腸癌根治術后的輔助化療，延長患者中位生存時間，且不增加不良反應[10-13]。同時不同藥物聯合奧沙利鉑，患者的副反應及生活質量不同，耐受性好，易于臨床推廣[14-15]。

首先奧沙利鉑的副反應較低，主要表現為消化道癥狀及骨髓抑制，其次有效率高，降低術后復發和轉移比例，能顯著延長患者生命，改善生存質量。其中的藥物鉑類起到至關重要的地步，國內目前廣泛使用的進口奧沙利鉑即樂沙定類及國產的艾恒。與國外研究報道相比，本組患者毒性反應的發生率較低 [16]。兩者的主要不良反應為消化道不適癥狀，如惡心、嘔吐，并且持續時間長，另外的在其他方面，相比艾恒組，只有骨髓抑制方面，兩者不良反應具有統計學意義（P<0.05）。如表2所見，相比其他化療藥物的副反應，奧沙利鉑的骨髓抑制及消化道反應輕，易于控制。近年，在化療前后，可通過應用各種類型的止吐藥物，惡性嘔吐癥狀可見明顯減輕，并且患者主觀感受優于未處理者。相比紫杉醇類藥物，骨髓抑制雖不能完全避免，但廣泛的骨髓刺激藥物可確保白細胞及血小板等各種血液組織達到化療的完美要求。其他的副反應，如脫發可自愈，肝腎功能損壞均在可抑制及處理的范圍內。本研究認為，均非本兩組化療的最主要副反應。而且，當前許多臨床科室已廣泛開展頸內靜脈等深靜脈置管或PICC管（經外周靜脈置人的中心靜脈導管），或輸液港的實施均可減少血管刺激及外周神經癥狀。

此外，療效分析顯示兩組的緩解率兩組的緩解率分別為60.86%及69.56%，相差并無統計學差異。生存分析顯示：樂沙定治療組的 1、3、5 年總的生存率分別為 82%、52%、13%，艾恒組1、3、5年總的生存率為90%、35%、11%；同時樂沙定組的平均生存時間及中位生存時間分別為3.751及4.492年，相比艾恒組的3.519和2.858年，差異無統計學意義。雖然本研究樣本量尚不足夠，但也能在說明短期內，國產奧沙利鉑在治療療效上并不差于進口藥物，且價錢適合本國國情，可為基層醫院藥物所選。