吳茱萸堿及嘧啶并四環二氮卓的化學合成

喬向勇（河南天方藥業股份有限公司，河南駐馬店 463000）

吳茱萸堿及嘧啶并四環二氮卓的化學合成

喬向勇
（河南天方藥業股份有限公司，河南駐馬店 463000）

在有機化學和藥物化學研究中，一項重要的研究課題為研發合成雜環化合物方法，隨著研究的進展，研究者們將目光投向了吳茱萸堿類化合物。重點論述了吳茱萸堿和嘧啶并四環二氮卓的化學合成。

吳茱萸堿；嘧啶并四環二氮卓；化學合成

新藥研發的過程中，天然藥物作用做大，且取得了良好的研究成果，但在批準上市的新藥中，直接應用天然化合物的藥物數量非常少，多數經過合成或者結構修飾之后應用，主要原因是天然產物自身具備比較大的毒性，難以分離純化，限制了其直接應用率。因此，現階段新藥研發中的重點在于研制出一種有效的、簡便的合成天然有效成分的化學合成方法，以提高天然產物的利用率，促進臨床治療水平的進步。

1　吳茱萸堿類化合物的合成

1.1實驗原料及儀器

實驗試劑：均為未經處理的商品試劑，包含N-甲基鄰氨基苯甲酸、甲苯、二氯亞砜、二甲基亞砜、二氯甲烷。測定熔點時，采用的儀器為XT5顯微熔點測定儀，使用前未校正溫度。由1100LC/MS系統、Alltech ELSD 2000采集的相關數據作為質譜和溶相數據來源。除了特殊標明外，DMSO-d6為紅外色譜測定儀、串聯質譜以及核磁共振儀使用時的溶劑，內標為TMS。

1.2實驗與分析方法

將200ml干燥的甲苯加入到三口燒瓶（500ml）中，磁力攪拌，再將N甲基鄰氨基苯甲酸15.1g加入其中，隨后，再將SOCl290ml加入，氮氣通入，加熱回流，時間2h，反應停止，未完全發生反應的過量的SOCl2進行旋轉蒸發，完成后，將200ml干燥甲苯加入到剩余物中，磁力攪拌，接著將3，4-二氫-β-咔啉加入其中，劑量為17.0g，反應溫度為30～40℃，時間為2～3h，反應不在產生氣體后，停止，冷卻，與室溫相同后抽濾，洗滌并結晶，完成吳茱萸堿的合成[1]。合成之后，利用元素分析方法，將吳茱萸堿的表征分析出來。

1.3結果與討論

80℃恒溫水域條件下，將過量甲酸乙酯與色胺放置在一起進行回流反應，經過12h后，N-甲酰色胺為生成物，在二氯甲烷溶劑中加入N-甲酰色胺，并加入三氯氧磷，經過2h反應后，3，4-二氫-β-咔啉生成，再將3，4-二氫-β-咔啉加入到N-甲基鄰氨基苯甲酸與二氯亞砜的回流反應中后，即得到吳茱萸堿。在本實驗中，第五選擇為咔啉，觀察亞磺酰胺酸酐與擴展β-咔啉化合物的反應情況，經過試驗可知，在有空氣室溫條件下，溶劑選擇為甲苯，N-甲基鄰氨基苯甲酸與3，4-二氫-β-咔啉經過3h的回流反應之后，即可生成吳茱萸堿，合成的時間比較短，且收率比較高。

2　嘧啶并四環二氮卓類化合物的合成

2.1實驗原料及儀器

實驗時需使用的試劑包含5-硝基-4，6-二氯-嘧啶、四氫呋喃、1，2，3，4-四氫喹啉、二氯甲烷、吲哚啉[2]。測定熔點時，采用儀器為XT5顯微熔點測定儀，使用前未校正溫度。進行各項反應時，監測通過TLC，觀察經過紫外燈或碘熏進行。

2.2實驗與分析方法

首先合成1-（6-氯-5-硝基嘧啶-4-基）-1，2，3，4-四氫喹啉，將5-硝基-4，6-二氯-嘧啶6g加入到單口燒瓶中，磁力攪拌后，在冰水中進行冷卻，接著將無水THF以及1，2，3，4-四氫喹啉溶溶滴加到冷卻溶中，自然升溫，與室溫接近后反應，一夜后，濃縮反應溶，洗滌干燥后洗脫，得到合成物。接著合成5-氨基-4-氯-6（3，4-二氫-2H-喹啉-1-基）嘧啶，將6.28g上述合成物加入到單口燒瓶中，并加入20ml水和80ml乙醇，磁力攪拌，加熱回流反應后，得到合成物[3]。隨后合成原料5-氨基-4-氯-6（2，3-二氫吲哚-1-基）嘧啶，將35ml乙醇、125ml水、2ml濃鹽酸以及6g吲哚啉加入到單口燒瓶中，磁力攪拌，再將8.1g5-硝基-4，6-二氯-嘧啶加入，加熱回流后，經冷卻、洗滌得到合成物。最后合成原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶，將125ml苯、6g5-氨基-4-氯-6（2，3-二氫吲哚-1-基）嘧啶、7g DDQ加入到單口燒瓶中，磁力攪拌，加熱回流反應，冷卻、洗滌、干燥后得到合成物。以上述合成物為基礎，完成嘧啶并四環二氮卓類化合物的合成。

3　結果與討論

依照相應的路線合成原料5-氨基-4-氯-6-（1，2，3，4-四氫喹啉-1-基）嘧啶、原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶及原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶后，通過優化合成路線，完成嘧啶并四環二氮卓類化合物的合成，合成之后，對合成物進行擴展。經過實驗可知，合成原料5-氨基-4-氯-6-（1，2，3，4-四氫喹啉-1-基）嘧啶時，收率比較高，而且反應時間也比較短，合成原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶時，反應溶劑選擇脂肪酸時，目標產物并未得到，改為芳香酸后，可以獲得目標產物，且收率也比較高，合成原料5-氨基-4-氯-6（吲哚-1-基）嘧啶時，無論反應溶劑為脂肪酸或是芳香酸，結果均不理想，收率也比較差。

4　結論

通過上述兩個實驗可知，吳茱萸堿類化合物及嘧啶并四環二氮卓類化合物的合成前景均良好，可進行進一步的開發。

[1] 楊云云，郭惠，王昌利，等.吳茱萸堿的合成及其結構表征和體內抗腫瘤作用[J].化學研究，2011，（03）：22-25.

Evodia and Pyrimidine Bases and Tetracyclic Chemical Synthesis of Benzodiazepines

Qiao Xiang-yong

Organic chemistry and medicinal chemistry research in an important research project for the development of synthesis of heterocyclic compound method，with the progress of the study，the researchers will turn their attention evodiamine compound.It focuses on the chemical synthesis and pyrimidine bases Evodia and tetracycline of benzodiazepines.

evodiamine；pyrimidine and tetracycline benzodiazepines；chemical synthesis

R914

A

1003-6490（2016）03-0175-01

2016-02-10

喬向勇（1982—），男，河南上蔡人，研究員，主要研究方向為化學藥物合成。