慢性胰腺炎疼痛治療的研究進展

李　濤　金　正　盧　祎　龔　彪

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慢性胰腺炎疼痛治療的研究進展

李濤金正盧祎龔彪

慢性胰腺炎(CP)是一種持續進展的非自限性疾病，主要以炎性反應、纖維化、胰腺腺泡及胰島細胞的缺失為特征。持久反復的疼痛是CP患者最突出的臨床表現，減輕疼痛、提高生活質量仍是臨床醫生所面臨的巨大挑戰。目前臨床上尚無根治性治療手段，治療目標往往圍繞緩解疼痛來進行，主要治療手段包括內科藥物治療、內鏡治療及手術治療。此文就CP疼痛的治療進展作一綜述。

慢性胰腺炎；疼痛；治療

慢性胰腺炎(CP)是一種由多種原因導致的胰腺組織進行性破壞的炎性疾病，最終可引起胰腺內外分泌功能不全，部分患者甚至可進展為胰腺癌。有研究報道85%～90%的CP患者有明顯的腹痛[1]。持續的疼痛往往導致患者的生活質量受到顯著影響，是大部分患者就診的主要原因。目前臨床上尚無針對CP的根治性治療手段，治療目標往往圍繞緩解疼痛來進行[2]。然而CP患者的疼痛如同該疾病本身一樣，目前尚無確切的治療方法，一直是臨床研究的重點。傳統觀點認為，CP的病理生理機制主要是長期飲酒、膽道系統疾病等多種因素作用于胰腺實質，引起胰腺內壓升高，進而導致胰腺組織缺血并引發炎性反應，因此患者的疼痛可能在很大程度上與胰管內高壓有關。但臨床上許多患者通過體外沖擊波碎石術(ESWL)或經內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)使胰管減壓后，腹痛仍未緩解。隨著研究的深入，近年來一系列新的治療方法被相繼提出，本文就CP患者的疼痛治療的研究進展作一綜述。

1　內科治療

內科治療一般是臨床上首選的治療方法，目前常用的相關治療藥物如下。

1.1止痛藥物

CP一旦被確診，首先患者需要嚴格控制煙酒攝入，并且需要鎮痛藥物的長期維持治療。對于鎮痛藥物的選擇，世界衛生組織(WHO)提出了鎮痛階梯療法[3]。目前在許多西方國家，長期使用鴉片類制劑治療CP患者的疼痛非常普遍，盡管嗎啡及其類似物的鎮痛效果很好，但應避免將其作為一線藥物使用，因為長期服用可導致成癮及痛覺過敏，加重疼痛癥狀[4-5]。Sheen等[6]的研究發現嗎啡和可待因能引起肥大細胞的激活和脫顆粒，甚至可引起患者炎性反應和疼痛加重。Wilder-Smith等[7]報道，盡管曲馬多是低效的選擇性阿片受體激動劑，但因其止痛效果顯著，并且其引起的胃腸道不良反應較小，發生藥物依賴的可能性也較小，故可在臨床上用于治療CP患者的疼痛。除此之外，一些非選擇性藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑也越來越受歡迎，它們已成功用于緩解CP及其他慢性疼痛的疾病。對于一部分持續性劇痛的CP患者，Desai[8]報道丁丙諾啡(硬膜外)和芬太尼(經皮)也是較好的選擇。

1.2胰酶治療

胰酶用于治療CP患者的疼痛已被廣泛應用于臨床，有研究報道，胰酶中的胰蛋白酶會抑制十二指腸膽囊收縮素受體的激活，進而反饋抑制食物誘導的回路，減少胰腺的分泌，降低胰腺內的壓力，從而緩解患者的疼痛[9-10]。胰酶治療尤其適用于餐后疼痛的患者。此外，補充胰酶對治療CP患者的腹瀉、消化不良等都有積極作用，且其不良反應較小。Lieb等[11]認為，胰酶治療的療程通常為6～8周，若治療無效則應停用。服用胰酶制劑通常需要與質子泵抑制劑(PPI)或H2受體阻滯劑聯合使用，以防止這些胰酶制劑在胃內被胃酸分解，從而提高胰酶治療的療效。奧曲肽作為人工合成的天然生長抑素衍生物，具有抗炎和保護胰腺細胞的作用[12]。Lieb等[13]報道長效奧曲肽肌內注射能有效緩解CP患者的腹痛。臨床上通常將奧曲肽與胰酶制劑聯合使用，能有效緩解CP患者的腹痛。筆者認為，針對目前CP疼痛的藥物治療現狀，單一藥物治療的療效可能欠佳，針對不同個體，可考慮藥物聯合治療，以取得更好的療效。

1.3抗氧化劑治療

氧化應激的增加可能是CP發生的機制之一。抗氧化劑微量元素治療CP的主要目的是為轉硫作用途徑提供甲基和硫醇，這對于保護對抗活性氧(ROS)系統的激活是非常有必要的，它對于減輕CP患者的疼痛有非常大的意義。研究表明CP患者的抗氧化能力受損，這可能是導致患者機體氧化狀態升高的一個重要原因。正常人群通過日常飲食補充人體所需的抗氧化劑，并且還可攝入多種用以合成細胞內抗氧化酶的輔助因子。然而CP患者因餐后腹痛加重而導致進食量明顯不足，加之胰腺內外分泌功能受損造成攝入的食物不能充分地被消化和吸收，從而導致機體所需的營養物質缺乏，因此補充抗氧化劑治療有望緩解CP患者的氧化負擔和臨床癥狀。Bhardwaj等[14]給予CP患者復方抗氧化劑補充制劑(包括硒、抗壞血酸、β-胡蘿卜素、α-生育酚和蛋氨酸)治療后，接受抗氧化劑補充治療的患者機體內抗氧化劑水平得到顯著的改善，疼痛明顯減輕，約1/3的患者疼痛甚至得以消除。據研究報道，印度和西班牙已使用一種由蛋氨酸、有機硒、抗壞血酸等多種抗氧化成分組成的雞尾酒療法治療CP患者的疼痛，取得了良好的療效[15-17]。理論上，補充抗氧化劑治療可緩解CP氧化負擔從而改善臨床癥狀，緩解疼痛，從臨床實踐中觀察，補充復方抗氧化劑治療CP患者的疼痛療效更好，然而未來還需要進行更大規模的臨床試驗來明確抗氧化劑治療CP的效果及其遠期療效。

2　內鏡治療

20世紀末內鏡介入技術的飛速發展為CP的診斷和治療提供了新的途徑。內鏡治療的主要目的是減輕患者疼痛及治療局部并發癥。盡管有研究表明，外科手術治療在緩解疼痛方面明顯優于內鏡介入，但內鏡介入治療具有創傷小、恢復時間短等優點，目前仍是CP治療的首選。在CP患者中大約有50%患者存在主胰管炎性狹窄或胰管結石，其部位通常位于胰頭部，胰管狹窄或結石可導致胰液排出受阻、胰管及胰腺實質高壓、胰腺腺體結構和功能受損，與CP患者疼痛癥狀的發生密切相關。內鏡下通常采用球囊擴張或胰管支架的方法解除狹窄以降低胰腺內壓力，從而減輕患者疼痛，延緩病情進展。對于單純性狹窄的患者，可通過乳頭肌切開或進一步行狹窄擴張及支架植入以解除梗阻。對于胰管狹窄伴發結石者，可行ERCP胰管取石、胰管擴張及支架植入等，可有效解除梗阻。內鏡治療解除胰管梗阻的成功率可達80%以上，治療后疼痛緩解率達50%～80%。Clarke等[18]的回顧性研究報道，約50%的CP患者經內鏡治療后疼痛得以緩解，療效欠佳的患者后續已行外科手術治療。然而對于CP患者疼痛的治療仍應嚴格掌握內鏡治療適應證，通常對于靠近胰頭部的結石或狹窄病變，內鏡治療的成功率高、療效好，ERCP應作為首選的治療方式；而對于遠離胰頭部的多發結石或狹窄，內鏡治療的技術難度較大、安全性也降低，需慎行ERCP。此外，對于一些孤立性的狹窄性病變，術前需仔細檢查以排除腫瘤。CP患者常伴發胰管結石，可導致胰腺內壓力升高，引起胰腺組織缺血，促使病情進展，加劇患者疼痛。近年來隨著內鏡技術的發展，對于不能用常規方法順利取石的患者可行ESWL，碎石后的結石碎片通常只有數毫米大小，一般可用網籃取出，甚至有些可自行排出[19]，對于單純的體積較小的胰管結石，ERCP通常能成功完成引流，對于體積較大的結石和復雜結石，往往需要ERCP聯合ESWL治療，能解決絕大多數患者的胰液引流受阻和胰管高壓問題，進而緩解患者的臨床癥狀。此外，對于CP患者的疼痛還可采用腹腔神經叢阻滯(CPB)治療，在超聲內鏡(EUS)引導下向腹腔神經節方向注射藥物以達到神經阻滯的目的。多項研究結果顯示，經CPB積極治療后，患者的疼痛緩解率約達50%，但其長期的療效欠佳，多數患者在短期內疼痛容易復發[20-21]。綜上所述，內鏡(ERCP、ESWL和EUS等)治療CP創傷小，對CP并發胰管結石、狹窄、胰腺假性囊腫及繼發膽道梗阻安全有效，能有效緩解患者疼痛。但內鏡治療需要患者長期多次住院，且所需治療費用較高，因此在治療時應對患者進行適當的篩選，術前對患者進行充分的評估，針對患者自身情況進行合理有效的治療。

3　外科治療

頑固性腹痛的CP患者對阿片類藥物長期依賴或用量逐漸增加，使得生活質量受到嚴重影響，可考慮外科手術治療。外科治療可有效緩解患者疼痛，同時可盡可能保留更多的胰腺內外分泌功能，改善患者的生活質量。目前CP的手術方式可分為神經切斷術、胰管引流術、胰腺切除術和聯合手術(胰腺切除+引流術)4大類。神經切斷術主要是以緩解疼痛為目的，但遠期止痛效果不理想，目前應用較少。胰管引流術以Partington術為代表，其操作簡單，可最大限度地保留胰腺功能，并發癥較少。胰腺切除術是CP外科治療的傳統方法，包括胰十二指腸切除術、胰體尾切除術、胰腺中段切除術及全胰切除術。然而外科手術作為一種有創操作，必然會對胰腺組織及其功能造成一定程度的損傷，因此在考慮選擇外科治療時應對患者自身情況進行綜合評價，更要兼顧手術治療的安全性及有效性。

4　小結

綜上所述，長期緩解疼痛、改善胰腺的內外分泌功能、提高患者的生活質量是CP治療的主要目標。然而實現這些目標是放射科、疼痛科、消化科以及外科醫生所面臨的共同挑戰，目前任何單一治療都具有局限性。因此臨床治療上逐漸形成了以逐步升級的微創治療為宗旨的M-E-E-S(Medicine-ESWL-Endotherapy-Surgery)CP綜合治療體系，即采用創傷較小的治療方法緩解癥狀、改善預后。CP疼痛治療應通過內科、外科、內鏡、麻醉及營養等多學科合作，制訂最佳治療方案，從而降低腹痛發作頻率及程度，提高患者的生活質量。隨著CP疼痛研究的深入，新的治療方案被不斷應用于臨床，相信在不久的將來，對于CP疼痛的治療能獲得新突破。

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(本文編輯：林磊)

200025上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院消化內鏡中心

龔彪，Email: gbercp616@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.02.004

2015-09-16)