急性卡馬西平中毒一例

全　斌，宋　歡，楊卿青，徐明生

(1.皖南醫學院第二附屬醫院　急診內科，安徽　蕪湖　241000；2.宣城職業技術學院　生理學教研室，安徽　宣城　242000)

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·短篇報道·

急性卡馬西平中毒一例

全斌1，宋歡2，楊卿青1，徐明生1

(1.皖南醫學院第二附屬醫院急診內科，安徽蕪湖241000；2.宣城職業技術學院生理學教研室，安徽宣城242000)

【關鍵詞】卡馬西平；中毒

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.02.031

卡馬西平(carbamazepine,CBZ)亦稱酰胺咪嗪，是常用抗癲癇藥，也用于治療三叉神經痛、舌咽神經痛及情感障礙等。成人常用CBZ劑量為每日0.1～0.8 g分次服用，每日限量為1.2 g[1-2]?，F報道一例急性成人大劑量CBZ中毒，并結合國內外最新文獻報道對急性CBZ中毒并發癥及治療的研究進展進行討論。

1病例介紹

患者，男性，62歲，15年前因“腦出血”行手術治療,術后第2年并發“抑郁癥、癲癇”，近期不規律服用抗癲癇、抗抑郁類藥物，于2015年8月13日14∶30左右欲自殺而口服大量CBZ(0.1 g，約50片)，3 h后由家屬急轉入我院，門診立即予以吸氧，清水洗胃(15 000 mL)及硫酸鎂導瀉，并以“急性卡馬西平中毒、抑郁癥”收住入院。查體：T 36.0 ℃,R 14次/min,P 86 次/min,BP 140/70 mmHg，嗜睡狀，查體不合作，對答不能；頸軟，無抵抗，雙側瞳孔散大，雙瞳孔直徑4.5 mm，對光反射遲鈍；口唇無發紺。呼吸不規律，呼吸頻率稍減低，雙肺呼吸音粗，兩肺可聞及少許濕性啰音；心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；雙下肢肌張力不高，四肢肌力無法評估，生理反射存在,病理反射未引出。

2診療經過

轉入病房后繼續吸氧，并心電監護，禁食，給予尼可剎米興奮呼吸，納洛酮促醒，還原性谷胱甘肽、肌苷、大量維生素C等護肝、解毒，呋塞米利尿加速毒物清除，泮托拉唑護胃以及維持水電解質酸堿平衡等處理。第2天上午開始出現精神興奮，煩燥不安，停用納洛酮；并繼續監測生命體征變化，查血常規示：WBC 13.10×109/L，RBC 3.53×1012/L，HGB 110 g/L，PLT 67×109/L；N 85.6%；電解質：K+3.02 mmol/L，Na+139.8 mmol/L;D-D二聚體 3.20；ESR 19.0mm/h；肝腎功能、血糖、甲狀腺功能、膽堿酯酶、心肌標志物、心電圖均未見異常。第2天下午加用頭孢孟多預防感染，靜脈補鉀糾正低鉀血癥；當日患者精神持續異常興奮，時有躁狂，夜間先后臨時予以地西泮20 mg靜推、苯巴比妥100 mg肌注；第3天晨患者逐漸清醒，可正常交流，呼吸平穩規律，皮膚無皮疹及瘙癢，肌肉無酸脹疼痛，二便正常，停病危醫囑；第5天患者出現“心境低落、沉默寡言、思維遲緩、食欲減退、夜間睡眠障礙”等抑郁癥典型臨床表現。查頭顱CT:腦退行性改變(輕度)；TCD、腦電圖未見明顯異常；邀請精神科專家會診后恢復服用米氮平、全天麻膠囊、氯硝西泮片，但仍停服CBZ；第8天(2015年8月20日)患者神志清醒，無不適主訴，生命體征平穩，復查血常規、生化、D-D二聚體、ESR均正常，痊愈出院。

3討論

近年來急性CBZ中毒發生率正逐年升高，已占到所有藥物中毒住院患者的8.4%[3]。CBZ分子量為236.3 ku，水溶性差，口服吸收緩慢，生物利用度70%～95%，高蛋白結合率(80%～85%)[4]。CBZ在正常健康體檢者的藥物消除半衰期為21～55 h，長期服藥者因自身代謝誘導作用縮短為8～19 h[5]。CBZ治療劑量的有效血液藥物濃度4～12 μg/mL,當本品血藥濃度>20 μg/mL即可出產生明顯毒性反應[6]。一般情況下若口服400 mg藥物峰值濃度在6～14 μg/mL，故本例患者一次口服50片(5000 mg)CBZ必然導致急性中毒。

急性CBZ中毒的臨床特點為：①神經抑制和興奮交替出現:Unei研究表明[7]隨著CBZ血液藥物濃度的變化，其對神經系統的作用大致可經歷四個階段:>25 μg/mL為深昏迷，呼吸抑制或(和)癲癇樣發作階段；15～25 μg/mL為幻覺、亢奮行為階段；11～15 μg/mL表現為眼球震顫，定向障礙和共濟失調；<11 μg/mL為中毒潛在發生水平。②表現為雙重膽堿作用：在瞳孔、皮膚等方面表現為抗膽堿能活性，在肺臟方面則引起肺泡毛細血管通透性增加，肺泡廣泛滲出，導致肺泡和肺間質水腫腺體分泌增多，本患者入院時兩側瞳孔明顯擴大，兩肺可聞及濕啰音的體征正符合這種雙重膽堿作用。③抗利尿激素綜合征：可能是通過兩種途徑發生即促進內源性抗利尿激素釋放和增加腎小管對抗利尿激素的敏感性,而導致低鈉血癥、血漿滲透壓下降甚至水中毒等[8]。④易出現皮疹，嚴重時由于大劑量CBZ可激活毒性T淋巴細胞，而可致Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥[1]等嚴重的皮膚與黏膜過敏反應，但主要見于既往未曾口服過CBZ的中毒患者。⑤CBZ中毒所致心律失常主要表現為量效依賴性竇性心動過緩、竇房傳導阻滯和房室傳導阻滯，發生原因可能為CBZ鈉通道阻滯作用，可降低竇房結心肌細胞4期自動除極電位，延長心肌傳導纖維動作電位時間，而致竇房結起搏功能下降，房室傳導時間延長等[9]。⑥骨髓抑制發生率較低，發生時間較晚。主要是繼發WBC或(和)PLT減少、再生障礙性貧血等，部分學者認為其病理生理機制為產生了藥物反應性抗體IgG，IgG再與血細胞結合形成抗原抗體復合物，該復合物又被巨噬細胞攝取并在脾臟中被破壞[10]。⑦罕見并發低血糖。Jha等[2]推測的可能機制包括增加胰島素分泌,降低糖異生,增加葡萄糖的利用和儲存或減少胰高血糖素釋放等。

根據目前國內外研究進展，對于急性CBZ中毒的救治主要遵循以下原則：①減少吸收、促進排泄；即催吐、洗胃，并給予輕瀉藥或(和)活性炭減少吸附，加速經腎排泄。本患者雖沒有采用活性炭，但活性炭吸附療法已成為國外第一線處理，可明顯增加CBZ清除率，且不會有任何反彈效應,給藥方法最好采用鼻飼管給藥，使用劑量為毒物量的5～10倍[3]。盡管CBZ中毒無特效解毒劑，其血漿蛋白結合率高，體內代謝較慢，但大量補液及配合“呋塞米”等加速經腎臟排泄仍是重要措施。需要注意的是若發生“抗利尿激素綜合征”，應限制液體輸入量，增加強效利尿劑用量，并監測電解質及24 h尿量的變化。②CBZ在體內的生物轉化途徑主要是通過肝臟環氧化(第一相反應)，其他途徑為第二相反應中谷胱甘肽結合反應、葡糖醛酸結合反應等；雖然對于長期口服CBZ患者發生中毒性肝損傷很少見，但已有基礎研究[11]證實CBZ主要代謝產物10,11-環氧化卡馬西平的持續高水平可致谷丙轉氨酶不同程度的升高。因此臨床搶救中毒時可給予適量保護肝細胞膜及促進生物轉化的藥物。③營養腦細胞、恢復腦前庭系統，本例患者先后給予奧拉西坦、天麻素、胞二磷膽堿等藥物治療。④納洛酮可治療CBZ中毒應急狀態下引起的大量內源性阿片肽產生的病理生理效應，還可逆轉呼吸、循環抑制和意識障礙，因此具有重要搶救臨床價值。但需注意若患者處于煩躁不安、異常興奮階段需停用,必要時可給予安定或苯巴比妥鎮靜。由于苯巴比妥具肝酶誘導作用，能加快CBZ在肝臟的代謝，因此后者為CBZ中毒者優選鎮靜劑。⑤合并有藥物性腎衰竭時可行毒物體外消除技術如血液灌流、血液透析及血漿置換等[3]。因CBZ的血漿蛋白結合率高，故血液灌流療效較好，為CBZ中毒最佳血液凈化方法。⑥預防性抗感染：對于使用抗癲癇藥物患者,尤其是口服大劑量CBZ后可出現免疫球蛋白水平顯著下降[12]，而持續低水平的IgA、IgG和IgM很容易繼發感染，所以搶救過程中要檢測血清免疫球蛋白水平，預防性使用抗菌藥物，并發嚴重感染時還需補充丙種球蛋白。

【參考文獻】

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【文獻標識碼】【中圖號】R 595.4A

作者簡介：全斌(1989-)，男，住院醫師，(電話)18305539343，(電子信箱)quanbin417@126.com.

收稿日期：2015-11-09

文章編號：1002-0217(2016)02-0204-02