牙周病組織破壞與局部輔助用藥研究進展

王金良 綜述 楊德圣 審校

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牙周病組織破壞與局部輔助用藥研究進展

王金良 綜述 楊德圣 審校

牙周病;組織破壞;局部用藥;抗菌肽

牙周病是一種多因素疾病，其中菌斑微生物是牙周病的始動因子。機械治療是去除菌斑最有效的治療方法，但是其具有一定的局限性，需配合使用藥物，達到輔助治療、控制菌斑、防止疾病復發的目的。隨著研究的深入，機體自身炎性反應在牙周組織破壞中的作用越來越倍受重視。因而免疫調節藥物逐漸被應用于牙周炎性反應的控制。近年來抗菌肽因其廣譜耐藥性、免疫調節能力等引起廣泛重視，但由于其產量低、理化不穩定性、細胞毒性等限制了其臨床應用。近年來，學者通過改變氨基酸序列彌補不足的同時增強殺菌活性，并取得一定成功。筆者根據牙周組織破壞機制，就當前牙周輔助用藥，尤其是局部輔助用藥做一綜述，希望能夠加深人們對新型治療藥物的認識，并為臨床用藥提供一定的參考。

1 牙周病病因與組織破壞機制

1.1 菌斑生物膜是牙周病始動因子 牙菌斑生物膜的形成和堆積是牙周病的直接原因，菌斑生物膜中的細菌是牙周病的始動因子。從1965年Loe等的實驗性齦炎觀察，到2010年Zijinge等[1]采用原位雜交熒光術提供的多種有序建筑式生物膜圖像，半個世紀來菌斑在牙周病中的作用已經被證實。細菌以一種有序的微生物生態群落形式存在，由細菌微集落、細胞外黏性基質層、水性孔道和初級信號交流系統組成[2], 這種復雜的結構為微生物長期生存于齦溝或牙周袋環境中提供了保證，同時給牙周病的治療造成了很大困難。Costerton[3]的研究顯示菌斑生物膜對抗生素作用的抵抗力是浮游狀獨立存在細菌的1000～1500 倍。研究還發現,胞外黏性基質可以阻擋免疫細胞對微生物的吞噬作用；部分通過水性通道進入生物膜的免疫細胞和微生物抗體，在微生物毒力成分的作用下可能部分甚至完全失去功能[4-6]，因此菌斑生物膜還可抵抗宿主的免疫防御作用。

1.2 牙周組織的破壞 牙周組織破壞是牙周炎最重要的臨床表現，正確理解牙周組織破壞機制，對于牙周病預防和治療具有指導性意義。隨著對于牙周病發病機制了解的深入，人們發現不僅牙周致病菌在牙周組織破壞中起到直接作用，宿主免疫反應也起到重要作用。

1.2.1 牙周微生物在牙周病中的作用 絕大部分牙周病為感染性疾病，目前公認牙周病是多因素疾病，牙菌斑細菌及其抗原成分以及所產生的毒素和酶等毒力因子，可直接造成牙周組織的破壞。有學者用抗生素保護測定法研究顯示15min內數百個牙齦卟啉單胞菌可定植于單個牙齦上皮細胞內[7]。Darveau等[8]發現P.gingivalis侵入牙齦上皮細胞后能夠抑制IL-8mRNA的表達從而削弱了宿主對齦下細菌的防御能力，導致嚴重牙周病。細菌產生的膠原酶、蛋白酶、透明質酸酶以及硫酸軟骨素酶等多種酶，可降解牙周組織所有的細胞和間質分子，造成牙周組織破壞和附著喪失，促進細菌入侵組織。

1.2.2 宿主免疫反應在牙周病中的作用 雖然菌斑微生物及其產物是牙周病的始動因子，但是牙周病的許多組織破壞，不是感染微生物直接引起的，而是宿主在對感染微生物及其毒性產物的免疫應答過程中產生間接的免疫病理損傷，因此，有學者提出牙周病是全身免疫反應的局部表現。

炎性反應可以防止細菌組織內生長,消除細菌抗原、內毒素、已經滲入到組織的酶，并形成特定抗體，起到一定的保護作用[9,10]。細菌首先刺激局部牙周組織(包括牙齦上皮細胞)產生炎性細胞因子,這些細胞因子作為信號分子,激活中性粒細胞和單核-吞噬細胞,吸引這些細胞向感染部位浸潤并放大炎性反應，使機體表現出相應癥狀[11.12]因此,這些炎性細胞因子在牙周炎的慢性炎性反應發生發展中起重要中樞作用。基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMps)能直接參與牙周組織的破壞降解,在牙周病發生發展的病理生理過程中發揮作用。牙周炎的嚴重程度和某些MMPs正相關，其中MMP-2和MMP-9對成人牙周炎患者的膠原酶活性起主導作用。牙周炎發生時,腫瘤壞死因子a(TNF-a)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-lβ(IL-lβ)等通過影響宿主的炎性反應和免疫反應進程，在牙槽骨破壞吸收中起到關鍵作用[13,14]。Graves[15]的試驗證實，炎性反應骨組織中破骨細胞中趨化因子表達增多，趨化單核細胞募集，并刺激形成破骨細胞前體，加快骨吸收。并通過組織形態定量分析法對IL-1、TNF阻滯劑在動物模型中對骨吸收過程中破骨細胞形成的數量及骨吸收量進行測量，破骨細胞數量由0.75/mm下降到0.25/mm,下降67%。注射IL-1、TNF阻滯劑抑制牙周骨喪失高達60%，說明IL-1、TNF阻滯劑通過降低炎性反應，抑制破骨細胞的形成和骨的吸收[15]。而且細胞因子和生長因子可通過絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號通路激活MMP-2和MMP-9表達,進一步加快了牙周組織的破壞。

綜上所述，細菌、細胞因子、MMPs三者發揮協同作用,它們構成胞菌-細胞因子-基質金屬蛋白酶-細胞間基質-炎性反應之間的網絡,與牙周病發病發展密切相關。

2 牙周病輔助藥物治療

對于牙周病的治療，主要是通過機械方法如潔治、刮治、根面平整(SPR)以清除病因，并通過患者的衛生維護及定期的維護性治療，防止疾病的復發。但是，單純的機械治療只能去除牙周袋內的結石、菌斑，對進入牙周組織內的細菌無效；窄而深的骨下袋、根分叉區、外形凹陷的根面等，單純刮治術效果有限。輔助性的藥物治療有助于殺滅和控制機械治療不能達到部位的致病菌，增強基礎治療療效，減少手術治療的必要性。而且，機械操作中損傷牙周袋壁，有可能促進細菌通過炎性反應的毛細血管進入血液循環;口腔中細菌分布廣泛，機械清除后細菌很快粘附于牙面，形成新的菌斑，導致機械治療效果不佳或者感染的復發。輔助藥物可延緩細菌的附著，控制病變，防止再感染。最近研究還顯示，通過藥物來調節宿主防御機能，抑制金屬蛋白酶、花生四烯酸代謝產物的產生，抑制牙槽骨吸收，從而阻斷疾病的發展，促進組織愈合。因此藥物治療可能對取得較好的療效具有重要的輔助意義。

2.1 全身用藥 全身藥物的特點是藥物分布廣，可通過血液到牙周組織、牙周袋內，殺滅侵入牙周袋壁的微生物，對全口受累牙數較多的牙周炎治療效果較強，并可以清除口腔中非牙周袋區域的病原微生物。用于牙周病的抗生素藥物，根據作用機制可分為三類[16]，包括抑制DNA合成的藥物(如甲硝唑)，抑制細胞壁合成的藥物(如羥胺芐嗪霉素)和抑制蛋白合成的藥物(如四環素族藥物)。隨著對于宿主免疫反應在牙周病發病中重要作用的認識，宿主免疫調節藥物(主要為非甾體抗炎藥物)正逐步應用于牙周病的治療中，有文獻報道，全身應用非甾體抗炎藥物后，牙齦組織和齦溝液內的前列腺素水平顯著降低，牙齦炎性反應狀況改善，牙槽骨吸收得到抑制[16]。

但藥物廣泛分布于全身，只有一小部分到達牙周組織內，牙周袋內的藥物濃度相對較低，易產生藥物不良反應，引起菌群失調，誘導耐藥菌的產生等不足。關于非甾體抗炎藥物作用于牙周病的大樣本的臨床報告尚少，這些藥物有明顯的不良反應，而且對牙周炎的實際療效如何，有待進一步研究。

2.2 局部用藥 局部用藥(通常是能緩慢持續釋放藥物的緩釋或控釋制劑)因其可減少全身用藥的不良反應、局部藥物濃度高、持續時間長、不易引起口腔菌群失調、無或較少全身性攝入等諸多優點，已成為牙周病藥物治療的主要用藥方式。牙周局部用藥的方式包括：含漱、局部沖洗、涂布以及牙周袋內緩釋和控釋藥物的使用等，前三者的作用時間短暫，對牙周袋內的菌群沒有顯著影響。放置在齦下的緩釋和控釋藥物則能夠靶向直接作用于牙周袋內的病變組織，使病變局部能較長時間維持有效藥物濃度，達到抑菌、殺菌等目的。根據藥物的作用機理可分為抗菌類和免疫調節類藥物，近年來，隨著人們對新型生物制劑的研究，發現抗菌多肽在牙周病具有優越的應用前景，正逐步應用牙周病的臨床治療中。

2.2.1 抗菌藥物

2.2.1.1 四環素類藥物 四環素類抗生素是一類具有共同母核的廣譜抗生素[17]。研究表明，四環素能有效降低牙周炎性反應過程中的宿主反應;可以抑制膠原酶的合成、活化;誘導破骨細胞凋亡，減少酸性產物的分泌;促進牙周組織的膠原合成與表達[18]。現在用于牙周炎治療的四環素類藥物主要是四環素、多西環素和米諾環素，其中以米諾環素緩釋劑最為常用。

米諾環素緩釋劑型有可吸收的2%的米諾環素軟膏和不可吸收的5%米諾環素薄片，其中以米諾環素軟膏最為常用。軟膏注入牙周袋遇水變硬形成膜片，可在牙周袋內緩慢釋放其有效成分，并在較長時間內保持局部較高的藥物濃度，藥效可持續有效抗菌濃度約1周。Lu等[19]指出米諾環素凝膠與牙周基礎治療聯用于慢性牙周炎的治療，各項臨床指標均有較好的改善。然而，米諾環素作為一種酸性藥物，其對成骨細胞的影響也頗有爭議，大部分學者認為酸性的米諾環素對根面起到酸蝕作用，增加根面表面能，促進成骨細胞對于根面的附著。也有部分學者認為，米諾環素的酸性可能會影響成骨細胞活性，反而不利于新骨的形成。張文怡等[20]做了米諾環素對體外培養的成年大鼠牙槽骨成骨細胞生物活性的影響實驗，結果顯示，米諾環素可促進成骨細胞的增殖活性，但是堿性磷酸酶活性明顯降低，說明其成骨能力受到抑制。因此米諾環素對于組織細胞的影響尚無定論。

2.2.1.2 硝基咪唑類 甲硝唑是應用于臨床牙周病治療的最多的咪唑類藥物，對厭氧菌具有殺菌作用。該藥的局部應用劑型主要是緩釋劑，有研究提示，使用甲硝唑藥棒(商品名為牙康)治療牙周炎的療效明顯優于傳統的復方碘甘油制劑[21]。但是牙周袋內有效濃度維持時間較短，一般2～3d，從嚴格意義上講，甲硝唑藥棒能否作為緩釋劑尚存爭議。國內有一種甲硝唑與氯己定的復方含漱液(復方氯己定漱口液)，在臨床已應用多年，局部應用效果較好，但由于具有使牙齒著色變黃，以及使用可破壞口腔菌群失調等缺點，不可長期使用。

2.2.1.3 其他 牙周病的治療除上述藥物外，還包括青霉素類、大環內酯類、喹諾酮類藥物以及消毒劑西帕依和洗必泰等，西帕依固齦液和復方氯己定漱口液是目前公認療效較好的牙周病治療藥物。復方氯己定漱口液在前面已經提及。西帕依固齦液是以沒食子為主制成的液體,能滲入齦溝、牙周袋等部位,具有抗菌、消炎、止血、鎮痛、清除自由基等作用。據文獻[22]報道,西帕依固齦液對炎性反應早期毛細血管通透性增高、滲出和水腫等具有抑制作用,且能減少對慢性炎性反應增殖期的肉芽組織的生成。而其他抗生素類藥物，因劑型和易產生耐藥性等不足，很少應用于牙周病局部輔助用藥治療。

2.2.2 免疫調節藥物 大量資料顯示，細菌引起牙周病，主要是通過激活宿主的反應機制，導致牙周支持組織的破壞。使用抗菌藥物治療牙周病，殺滅破解的細菌釋放內毒素，可刺激細胞炎性反應因子的分泌，引起機體產生強烈的炎性反應，在短期內加快牙槽骨的破壞。因此，對于牙周病的治療不僅涉及菌斑的控制，調節過度的宿主免疫反應也不容忽視。為了避免免疫調節藥物在全身用藥中的副作用，近年來有學者嘗試將該類藥物以局部用藥的形式應用于牙周病的治療中。目前在牙周局部用藥中應用最多的免疫調節藥物為非甾體抗炎藥物(NSAIDs)。侯振偉等[23]在對慢性牙周炎患者行根面平整后，向其牙周袋內注入質量濃度10%的布洛芬緩釋凝膠，用藥4周后試驗組和對照組在治療后的各項臨床指標差異有統計學意義，提示布洛芬緩釋凝膠能有效地改善慢性牙周炎的臨床癥狀，控制牙周炎性反應，減少組織破壞。2010-2012年孔亞閣等[24]利用布洛芬和米諾環素混合制作成的凝膠局部應用于牙周袋，得到同樣的結論。

然而NSAIDs對于牙周炎的治療也有不可忽視的缺點。NSAIDs會抑制血栓素A2的生成，減少血小板的聚集，從而增加患者血腫和持續出血的風險。有研究者發現，在動物模型拔牙窩處放置阿司匹林，2周后牙槽骨較對照組延遲愈合[25]。也有研究者認為，拔牙后NSAID對拔牙窩牙槽骨愈合無明顯影響[26,27]。Coimbra等[29]在大鼠試驗性牙周炎模型中發現，應用NSAID不影響其牙槽骨愈合。因此非甾體抗炎藥物應用于牙周病的輔助治療仍需進一步研究。

2.2.3 生物多肽類藥物 抗菌肽是一類具有抗菌活性的多肽，是動植物免疫防御系統產生的、可以防御病原體致病作用的活性物質，在生物體的天然免疫中起著重要的作用。 抗菌肽通過作用于細胞膜蛋白、胞內結構、細胞壁及線粒體等機制達到廣譜抗菌、抗真菌、抗病毒及抗腫瘤作用，并可通過抑制生物性致炎因子的生長、調節炎性反應相關信號通路、中和脂多糖抑制炎性反應及其免疫調節活性來發揮其抗炎作用[30]。

已有研究證實，人類抗菌多肽基因的缺乏或其表達產物的降低與牙周病具有相關性。糖尿病可增加牙周病的發病風險，即使在兒童患者中也不例外，糖尿病兒童唾液蛋白質組學研究發現，富酪蛋白、脯氨酸肽P-B和P-C,富組蛋白1和3的水平均低于正常水平[31]。因此,補充唾液抗菌蛋白可能有助于在年輕糖尿病患者牙周疾病的治療。科斯特曼病病是一種嚴重的先天性中性粒細胞減少,伴有嚴重的牙周炎性反應的疾病。科斯特曼病患者的唾液、血漿和中性粒細胞缺乏LL-37且30%患者表現出防御素α下降。用粒細胞集落刺激因子治療后中性粒細胞數量恢復正常，但患者仍然缺乏LL-37且表現出牙周病癥狀。骨髓移植后，LL-37和中性粒細胞數量恢復正常，牙周組織破壞表現也消失。同樣,掌跖角化牙周病綜合征和Haim-Munk綜合征患者同樣表現出ll- 37降低和牙周炎癥狀。在這些患者中,LL-37前體抗菌肽的含量處于正常水平，但由于組織蛋白酶C等位基因的突變，處于活躍ll- 37的水平降低。由此可以說明，活性抗菌肽和牙周病具有相關性。

Mckel等[32]用含有富組蛋白(HRsP)的漱口水治療人的實驗性齦炎,結果發現它可以安全有效地減少菌斑、降低齦炎及牙齦出血程度,提示HRsP可以治療牙周病。Beaumont等[33]2014年的最新研究表明，人類天然抗菌肽LL-37用于急性銅綠假單胞菌肺部感染小鼠，不僅具有殺菌功能還可以增強細菌的清除。而且LL-37通過結合脂多糖(LPS)以防止其與LPS受體結合相互作用,從而降低其刺激巨噬細胞,抑制促炎細胞因子分泌的能力[34-36]。另外有研究顯示，富組蛋白5(HRsP5)與表皮生長因子(EGF，在唾液中十分豐富)協同作用，可使細胞DNA合成速度增高達41倍。

RISE-AP12是HRsP5的P-113氨基酸片段升級多肽，Mickel等[32]對P-113的安全性進行評估，牙周病治療期間并未發現任何毒副作用。以人的血紅細胞為參照做溶血活性測試，發現RISE-AP12的MIC值比HRsP5更有效。抗菌肽RISE-AP12改善了抗菌活性及對鹽溶液和蛋白水解的抵抗，且經北京市疾病預防控制中心口毒性試驗和眼刺激試驗檢測后證實無刺激[38.39]。陳雪等[40]研究RISE-AP12對牙齦卟啉單胞菌的抑制作用顯示抗菌肽對細菌的最小抑菌濃度很低，而且抗菌肽對細菌的最小殺菌濃度與最小抑菌濃度十分接近，僅為最小抑菌濃度的1倍。且其可中和LPS的特性決定了具有消除口腔治療后由于大量內毒素釋放而引起的二次感染的特點，在牙周病治療中具有獨特的優勢。

3 展 望

牙周病發病發展機制的認識，為牙周病治療、牙周輔助用藥提供了發展方向。但是必須認識清楚，藥物治療不能代替機械治療，只能作為牙周病治療的輔助手段，達到殺菌抑菌，調節宿主免疫反應，以盡快消除炎性反應，減少牙周組織的破壞的目的。雖然抗生素類藥物在牙周病輔助的效果已經被充分證實，但其殺菌以后所生成的各種毒素暴露而引起的一過性的炎性反應加重以及耐藥性的出現等不良反應不容忽視。抗菌肽既可相對獨立地發揮抗菌作用，亦可與其他因子協同作用顯示出更高的活性，如抗菌肽之間、抗菌肽與傳統抗生素以及抗菌肽與乳鐵蛋白、溶菌酶等，均可發生協同作用從而提高活性；抗菌肽還可中和內毒素或作為免疫調制劑，控制炎性反應等特點，使其擁有很大的臨床應用潛力。

目前，臨床上牙周輔助用藥較為謹慎，有學者提出，輕、中度的慢性牙周炎不需使用抗菌藥，規范的潔治、刮治和認真的菌斑控制可是大多數牙周病得到控制。但是牙周病治療中炎性反應快速的消除能夠盡早減少組織破壞，控制骨組織的吸收，對于患牙預后有著重要意義。而且抗菌肽具有不易引起細菌耐藥性等優點，擴大了牙周病輔助用藥的范圍。盡管在過去的25年里數百中AMPs的被發現,但只有少數在目前臨床使用。抗菌肽的臨床應用依賴于其以下優勢：廣譜活性(抗菌、抗病毒、抗真菌),快速殺滅病原體，不易產生耐藥性，抗炎活性。另一方面必須克服一些缺點,包括全身和局部毒性,活性基于鹽、血清、pH值的敏感性,易水解、藥代動力學和藥效學具體機制關系,和高生產成本等。近幾年，人工合成抗菌肽正逐步被研究者們重視，不僅可以解決產量低的局限，還可以通過保留有效氨基酸序列并替換某些氨基酸，達到保留原有抗菌活性的同時增強其穩定性的效果。另外通過這些序列設計和改變可通過增強正電荷和親水性來增強抗菌活性并降低其細胞毒性[37]。然而，作為一種新型的藥物，抗菌肽的作用機理與效果及其副作用還未被完全了解，還有待于進一步實驗研究，抗菌肽用于牙周病治療后細胞炎性反應因子的變化情況以及何種程度牙周病療效最為確切也缺乏臨床數據。但是隨著研究的深入，抗菌肽在臨床治療中具有極大的應用潛力。

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(2016-07-07收稿 2016-10-13修回)

(責任編輯 梁秋野)

王金良，碩士研究生。

100039 北京，武警總醫院口腔科

楊德圣，E-mail:dentidtyds@126.com

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