糖皮質激素：肝病治療中的雙刃劍

龍振晝，聶青和

第四軍醫大學唐都醫院全軍感染病診療中心/傳染病科，陜西 西安 710038

(約稿)

糖皮質激素：肝病治療中的雙刃劍

龍振晝，聶青和

第四軍醫大學唐都醫院全軍感染病診療中心/傳染病科，陜西 西安 710038

糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)由于其強大的抗炎和免疫抑制作用而廣泛應用于伴有炎癥狀態的肝病治療中。在發揮良好治療作用的同時，GCs也影響著機體的能量代謝、脂代謝及對壓力的應激，引起糖尿病、高血壓、肥胖、骨質疏松癥及感染等并發癥。因此，掌握GCs的應用時機、適應證、禁忌證及發展更好的激素使用優化策略，對最大化患者的治療收益及最小化不良反應具有重要意義。

糖皮質激素；肝衰竭；自身免疫性肝病；酒精性肝病；膽汁淤積；病毒性肝炎

糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)人工合成制劑的問世迄今已有60余年，由于其強大的抗炎及免疫抑制作用，目前臨床上廣泛用于具有一些非特異性炎癥表現的疾病[1]。肝臟疾病如急性肝衰竭常伴有全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，有GCs使用的適應證，但其在臨床應用上一直存在爭議[2]；自身免疫性肝病應用GCs后，癥狀可以得到明顯緩解，卻因長期使用，有引起糖代謝紊亂、高血壓、肥胖、骨質疏松癥及感染等并發癥的風險[3]。因此，激素在肝病臨床治療中，因對其風險/受益比值(risk/benefit ratio)的權衡，使之猶如一把“雙刃劍”。隨著肝病發病機制研究的深入、GCs治療策略的優化及新GCs藥物制劑的研發，使GCs在肝病中的應用朝著更有效、安全和經濟的方向發展。本文就GCs在肝病中的應用研究進展作一概述。

1 GCs的藥理作用及機制

GCs是由腎上腺皮質中層束狀帶合成及分泌的一類甾體化合物，參與機體多種調控機制，如能量及脂代謝及對壓力的適應過程等，是機體維護內環境平衡的重要物質。1936年，Hench等[4]首次分離并描述了一種糖皮質激素—17-羥基-11-去氫皮質酮，10余年后，由Hench首次人工合成了該GC并應用于臨床，治療慢性多發性關節炎病例，取得了良好的效果。此后研究發現，GCs具有強大的抗炎、抗毒、抗休克和抑制免疫應答等作用，并開始廣泛應用于治療各類應激反應、免疫性疾病和有炎癥狀態的一些臨床綜合征。

GCs的藥理作用機制主要分為基因組機制和非基因組機制[5]：基因組機制為經典的由受體介導的作用機制，即激素通過細胞膜進入細胞，與普遍存在于胞漿內的糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)結合，形成激素-受體復合物進入細胞核，在細胞核內與特異性的DNA位點結合，啟動基因轉錄，繼而合成各種蛋白質，發揮相應的生理、藥理效應；非基因組機制又稱非經典途徑，這種途徑效應的發揮，并不需要通過基因的轉錄和蛋白質的合成，和傳統的“基因組效應”有區別，而能在極短的時間內(幾秒至數分鐘內)發生。在經典的基因組機制中，一般認為，GCs主要通過其“反式激活”(transactivation)作用實現，即GCs與GR結合形成復合物進入細胞核內，經過二聚化后，與靶基因上GC反應元件(glucocorticoid response elements，GREs)的回文序列特異性結合，啟動白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、膜聯蛋白1(Annexin 1)等抗炎因子及糖原異生酶的轉錄，從而發揮治療效應的藥理作用；同時，還可通過與另一種單體結合，抑制IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、前列腺素的表達，減少激活蛋白-1(activator protein 1，AP-1)或NF-κB的合成，也就是所謂的“反式阻抑”(transrepression)作用而產生以非治療作用為主的不良反應[6]。

GCs在臨床上用于炎癥狀態時，早期應用能抑制毛細血管擴張，減少組織滲出和白細胞的吞噬和浸潤，從而減輕炎癥反應。在炎癥后期，GCs可以抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織的產生，達到減輕粘連和防止瘢痕組織形成的作用。所以，在伴隨劇烈炎癥反應的肝臟疾病中，GCs能通過其迅速而強大的抗炎和免疫抑制作用，減輕炎癥反應，延緩病情的進展。除了抑制炎癥反應，GCs還能抑制巨噬細胞對抗原的吞噬，促進淋巴細胞的破壞，使其移出血管而減少循環中淋巴細胞數量，抑制B淋巴細胞向漿細胞的轉化，減少抗體生成；GCs能通過抑制淋巴因子，控制一些疾病的炎癥反應，因此，能應用于自身免疫性肝病[7]。此外，GCs還能有效降低血管對縮血管活性物質的敏感性，解除小血管痙攣，使微循環血流動力學恢復正常；能穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子生成，加強心肌收縮力；同時，GCs還可提高機體對細菌內毒素的耐受能力。因此，GCs常用于伴有嚴重休克的肝病中[8]。

盡管有強大的藥理效應，但在GCs使用過程中，又能發生嚴重的不良反應[9]。如通過刺激骨髓造血功能，使中性粒細胞、紅細胞、血小板、血紅蛋白增加，且同時能抑制這些細胞的功能，減少單核細胞和嗜堿性、嗜酸性細胞的數量；促進胃酸和胃蛋白酶分泌，減少黏液分泌，降低胃黏膜保護和修復能力，誘發或加重潰瘍性疾病，甚至引起出血、穿孔的危險；長期使用GCs還可減弱成骨細胞活性，減少骨鹽沉著，增加膠原和骨基質分解，導致骨質疏松癥；可興奮中樞神經系統，引起興奮、失眠、激動、焦慮、欣快及不同程度的躁狂等行為，甚至誘發癲癇或精神失常等。這些不良反應在某種程度上限制了GCs的應用。

2 GCs在肝病治療中的應用

2.1 肝衰竭 肝衰竭是多種因素引起肝臟嚴重損傷，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能障礙或失代償，出現以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群，常伴有全身炎癥反應綜合征。肝衰竭的炎癥反應，多由于體內強烈的細胞免疫反應、產生大量的細胞因子及內毒素而引起。這些因素會導致肝細胞缺血、缺氧，進而引起肝細胞水腫、壞死。同時，在肝衰竭早期，可能存在腎上腺皮質功能低下，而后期則表現為免疫功能低下，這些均為GCs的應用提供了依據[10-12]。

GCs治療肝衰竭的機制復雜[1，11]，可能的途徑：(1)GCs是一種廣譜免疫抑制劑，可通過抑制細胞毒性T淋巴細胞等的功能，而阻止或延緩過于強烈的細胞免疫所致的原發性肝損傷；(2)抑制肝細胞膜細胞間黏附分子-1的表達(ICAM-1)，阻止細胞毒性 T淋巴細胞等對感染HBV肝細胞的攻擊與破壞；(3)抑制肝內外單核-吞噬細胞釋放TNF-α、IL-1等多種炎癥介質，從而阻止或延緩繼發性肝內微循環障礙的發生；(4)GCs具有很強的穩定肝細胞膜的功能。因此，短期應用GCs可直接阻止肝細胞進一步崩解壞死。但是，由于可能出現的感染加重、出血和促進病毒復制等原因而使其應用存在爭議。

肝衰竭并非應用GCs的禁忌證，關鍵在于如何掌握使用的最佳時機。不分具體情況、常規給予GCs治療的做法，顯然存在極大的風險。而正確掌握適應證，合理選擇GCs治療常可力挽狂瀾，甚至拯救部分肝衰竭患者的生命[11]。反之，不正確的使用GCs，不但無助于肝衰竭的治療，還可能加速其病情惡化，陷入治療的尷尬境地。大部分肝衰竭早期患者，肝功能合成及分解功能損傷嚴重，黃疸深，病情迅速惡化，易進展至中期及晚期，故早期應用GCs治療肝衰竭，常能收到良好的效果。但在肝衰竭病程中期，病情發展迅猛，為了阻止肝衰竭病程向晚期發展，臨床上應慎重選用此療法。同時，若早、中期患者病情發展較緩和，則不宜使用激素。在肝衰竭晚期(出現肝性腦病、腹水、感染或出血等)，不宜應用激素，尤其是處于終末期，用則利少弊多[13-14]。

我們用循證醫學的相關研究方法[15]，對1991年-2012年在國內發表的GCs治療肝衰竭的29個隨機對照試驗進行分析，共包括1 852例患者，結果顯示：使用激素組在生存率、好轉率上均高于對照組；激素組的黃疸消退時間和消化道癥狀消退時間明顯短于對照組；激素組的總膽紅素和凝血時間的恢復優于對照組。因此，我們認為肝衰竭并非應用GCs治療的禁忌證，關鍵在于如何掌握激素治療的最好時機[11-14]。

2.2 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases, AILD)是一種血清自身免疫性抗體陽性表達、同時伴有高球蛋白血癥、肝臟慢性炎癥及纖維化組織學改變的變態反應性肝病，AILD包括原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)和自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)[16]。目前，AILD的病因和發病機制尚不明確，可發生于各個年齡段人群，女性發病率高于男性。AILD發病時，臨床癥狀和體征均無特異性，診斷時易出現誤診和漏診，導致治療延誤，使病情惡化。因此，臨床上對AILD的診斷和治療存在較大爭議。目前，臨床上用于治療AIH的治療方案主要有GCs治療、免疫制劑治療和肝移植治療[17]。

GCs治療AIH的標準方案是單獨應用潑尼松或潑尼松和硫唑嘌呤聯合應用[18]。開始治療時，一般先采用聯合治療方案，有利于減輕GCs產生的毒副作用，尤其對年齡偏大并伴有骨質疏松、血壓波動大、糖尿病或具有精神癥狀的患者有效。伴有血細胞減少、活動性惡性腫瘤、妊娠、硫唑嘌呤耐受差或硫代嘌呤甲基轉移酶缺陷等患者，不宜應用潑尼松和硫唑嘌呤聯合治療。對于絕經期后的女性、骨質疏松、情緒波動大、血壓高或患有痤瘡、肥胖、糖尿病的患者，原則上禁用潑尼松治療。AIH患者潑尼松的建議用量是每日2 mg/kg，每日用量不可超過60 mg。減少激素應用產生的副反應，可與硫唑嘌呤聯合應用，以減少潑尼松的用量。80%～90%的AIH患者治療后2周內，血清轉氨酶、膽紅素和γ-球蛋白水平明顯降低，但橋接壞死或多腺泡塌陷等組織學障礙的恢復一般需約5個月。因此，AIH患者一般需持續治療1年以上才可完全緩解病癥。AIH癥狀需完全緩解才能停止治療，以防復發。對于已發生肝硬化或Ⅱ型AIH的兒童患者，停止治療后，復發的可能性較大，建議應用低劑量的潑尼松或硫唑嘌呤長期治療。對于絕經后婦女或患有骨質疏松、高血壓、糖尿病、肥胖或精神狀況不穩定的患者，由于GCs可加重肝性骨病的嚴重性，應適當補充維生素D及鈣，絕經后婦女可使用激素替代治療。骨質疏松或進行性骨密度下降的患者還應加用雙膦酸鹽。凝血功能較差的患者可補充維生素K。長期治療的患者應注意激素的其他各種不良反應[19]。

PBC也是一種自身免疫病，已有數個隨機對照實驗來研究免疫抑制藥物的療效。但尚無足夠的證據支持免疫抑制劑治療PBC有效[20]，包括GCs、環孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。對于合并干燥綜合征患者，可合并應用免疫抑制劑，但需警惕藥物不良反應。

2.3 酒精性肝病 酒精性肝病(alcohol liver disease, ALD)初期常表現為脂肪肝，進而可發展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化,并伴有靜脈曲張破裂出血、肝細胞癌、肝衰竭等嚴重并發癥[21]。目前多個指南推薦采用“口服潑尼松龍40 mg/d、連用4周”作為“病情嚴重”患者的一線治療方案，但皮質類固醇類的治療效果目前仍存在爭議。迄今規模最大(1 103名受試者)的一項隨機對照臨床試驗結果顯示，予以潑尼松龍治療后患者的28 d死亡率有下降趨勢。后續一項Meta分析(納入了上述臨床試驗)結果顯示，皮質類固醇類給藥可降低嚴重型酒精性肝炎患者的短期死亡率[22]。上述研究數據顯示，皮質類固醇可使該類患者短期生存率有所改善，故皮質類固醇類藥物仍是治療嚴重型患者的一線治療方案。然而，使用該類藥物的主要顧慮就是引發患者重癥感染的風險增加，故用藥前應通過感染篩查除外已感染者，或在開始用皮質類固醇前確保感染已治愈。在用藥第7天，使用Lille評分篩選出類固醇藥物治療“無應答者”(即評分>0.45；發生率約40%)，繼續對上述無應答者給藥會增加患者發生感染的風險，因而可在用藥第7天停止類固醇給藥。

針對GCs的不良反應，現推薦使用己酮可可堿作為類固醇類藥物的替代方案。類固醇無應答的嚴重酒精性肝炎患者的治療研究已成為當務之急。N-乙酰半胱氨酸聯合潑尼松龍、粒細胞集落刺激因子及早期肝移植等措施均有一定的治療效果，但仍需對上述措施的作用進行更為深入的研究。

嚴重的酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)預后評分預測具有早期死亡的高風險患者，皮質類固醇大部分研究提示僅有有限比例的嚴重ASH患者從皮質類固醇中獲益[23]。因此，應早期識別對皮質類固醇反應差的患者，并建議中斷皮質類固醇治療，特別是對那些零反應的患者(里爾評分>0.56)[21]。考慮到敗血癥和消化道出血的風險增加，皮質類固醇激素治療的適用性是有限的。感染被認為是皮質類固醇治療的禁忌證。對于有敗血癥的患者，不適合激素治療，己酮可可堿可作為一線治療。

2.4 病毒性肝炎 20世紀70～80年代，抗病毒藥物尚未面世，應用GCs治療慢性活動型肝炎(chronic active hepatitis, CAH)及重型肝炎已有不少對照研究報道[14，24]。最受重視的是英、美三家醫院的報告(Royal Free Hospital，Mayo Clinic及King’s College Hospital)[25]，研究結論一致認為，無論是HBsAg陰性還是陽性的CAH患者，及時應用激素或其他免疫抑制皆可收到較好效果。學者們普遍認為，激素治療可以恒定地改變HBV持續感染者的病情。觀察發現，治療起始時每天給予強的松20～30 mg，可迅速出現HBV DNA多聚酶活性升高及血中HBsAg滴度上升。這種機理雖然尚不十分明確，但可以認為這既可能是免疫應答的抑制作用，也可能是通過GCs對病毒基因組內的類固醇應答性轉錄增強成分，直接對HBV復制及HBsAg表達的刺激作用。此時如再加用某些抗病毒藥物如干擾素或阿糖腺苷，可能會發揮更大的抗病毒作用，因此許多研究者設計出一種激發后的聯合治療方案。Perrillo等[26]的初期研究中強的松撤除后用干擾素治療，18例中8例患者(44%)清除HBeAg，對照組21例中4例(19%)HBeAg轉為陰性。當擴大研究時，強的松撤除后再用干擾素的療效并不比單用干擾素組的療效優越，在歐洲的研究[27]卻表明，這種聯合療法是有益的。21例患者隨機接受強的松或安慰劑治療，撤除后用干擾素治療，強的松組HBeAg清除率顯然較高(44%vs28%)，強的松治療對轉氨酶水平較高而HBV DNA水平較低者的療效更好，22例肝硬化患者中3例應用強的松治療，其中1例患者進展到肝功能失代償而死亡。臺灣一項研究[28]，對120例慢性HBV感染者隨機4周的強的松治療后，停藥2周，然后用干擾素-α或安慰劑治療12周。治療停止后HBeAg的清除率在聯合治療組為21%，單用干擾素治療者為5%，安慰劑組均未轉陰。治療停止后12個月時聯合治療組的有效率達46%，單用干擾素組為24%，安慰劑組則達25%。香港的研究[29]也有類似結果，113例患者先用強的松激發治療然后用干擾素治療，與單用干擾素組比較。根據轉氨酶的水平分組，在聯合治療組中轉氨酶高水平者的效果優于單用干擾素組(43%vs33%)，但在轉氨酶正常組內聯合治療組療效則不如單用干擾素組(0vs9.5%)。因此，關于激素激發療法是否更好或更壞的問題，迄今未有明確結論。對于重型或暴發型乙型肝炎患者用激素治療，其療效與對照組相比并無差異。對于急性肝功能衰竭患者用激素治療的隨機對照研究也表明這種療法并無益處。這一結論可能與國外的肝功能衰竭病因多系藥物中毒，及應用激素的時機較晚有關。

最近，德國漢堡大學的學者[30]報道了急性HBV感染及由于HBV感染再活動所致的慢加急性肝衰竭使用抗病毒藥聯合GCs治療的病例，患者均得到康復，認為在抗病毒治療的基礎上，加用GCs與谷氨酸氨基轉氨酶(ALT)及國際標準化比值(international normalized ratio， INR)的快速下降有關，從而表明GCs與強效抗病毒藥物如恩替卡韋的聯合能減輕炎癥反應，繼而減少免疫相關的損傷。特別要指出的是，這些病例在治療8周時出現了HBsAg血清學轉換，表明GCs與恩替卡韋的結合并不會促進HBV感染的慢性化。

另一項日本的研究[24]認為，對于HBV相關性的急性肝衰竭來說，目前除了肝移植，并沒有更好的治療方法，在肝源不足的情況下，該研究組自1997年始探索了GCs結合核苷類藥物聯合用于因各種原因未能實施肝移植的患者，發現病情好轉率達25%～70%，這個結果與歐美國家的研究結果有差異。但是，研究人員指出，在診斷后未及時使用該方法的患者預后較差，認為可能與病情進展迅速、大量肝細胞壞死，從而使人體對免疫抑制治療失去反應有關。

2.5 其他肝病 膽汁淤積(cholestasis)可發生于各種類型肝炎，因其病程長、黃疸深、癥狀消退慢等特點，臨床治療頗為棘手。臨床上，GCs一直廣泛應用于膽汁淤積型肝炎患者臨床治療，且效果理想。對于膽汁淤積型肝炎，一般保肝降酶治療方案，臨床療效不甚理想，對患者預后造成不良影響[31]。研究[32]顯示，GCs可通過誘導肝細胞BEP蛋白表達，將患者機體肝細胞內部多選擇性有機陰離子轉送至膽汁，從而降低膽紅素水平。GCs還可迅速減輕毛細膽管炎癥，增加膽汁流量，使黃疸消退。氫化可的松琥珀酸鈉是氫化可的松的鹽類化合物，它可以減輕和防止病毒性肝炎對組織的損傷，抑制免疫反應的擴散，還可以減輕炎癥對肝細胞的損傷，進而達到保護肝臟的目的。

有免疫機制介導的膽汁淤積，可考慮應用GCs[33]。但是，擬應用者，需充分權衡治療收益和可能的不良反應風險。對于合并膽汁淤積的重癥病例，推薦使用GCs治療，如果使用激素7 d內黃疸無消退，提示無應答，應停用激素，避免不良反應的發生。美國肝病研究學(AASLD)的酒精性肝病診療指南中，對于酒精性肝病合并膽汁淤積的重癥病例，推薦的預后評估方法是Maddrey辨別函數(Maddrey discriminant function，MDF)，MDF=4.6×(患者凝血酶原時間-對照凝血酶原時間)+總膽紅素(mg/dl)。激素使用的閾值(MDF評分≥32分定義為高風險病死率患者)可能存在一個最大限度，超過這個閾值，減少炎癥級聯反應的內科治療可能弊大于利。當MDF評分>54分時，使用激素患者較非使用患者有更高的病死率。

3 GCs在肝病應用中的利與弊

激素與免疫抑制治療結合能使80%以上的自身免疫性肝病患者達到緩解，在一項研究[7]中，16例平時無肝病表現的自身免疫性肝病患者突發急性肝衰竭，13例患者最終接受肝移植，在這些病例中，研究人員發現，嚴重的、暴發性自身免疫肝衰竭中需要肝移植的患者術前使用類固醇激素并沒有明顯受益，反而有增加敗血癥的風險，且在需要肝移植時不得延誤。肝病患者如肝硬化常伴有下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的紊亂影響腎上腺皮質功能，同時，患者腎上腺皮質對促腎上腺皮質激素反應受損，影響皮質醇結合球蛋白的水平。還可致皮質醇代謝紊亂，這些異常能加重肝病的病情，增加心血管及多器官衰竭并發癥的發生率和總死亡率。這些為GCs在肝病的應用提供理論上的依據，但仍需要大樣本的臨床觀察來驗證。

4 GCs在肝病中的應用展望

GCs廣泛應用于臨床以來，尤其在肝病領域的治療，具有強大的抗炎及免疫抑制效果，雖長期或大劑量應用帶來嚴重不良反應，面臨巨大的爭議，但這些爭議不足以否定GCs給患者帶來的巨大受益。針對這些情況，對GCs在肝病中的應用，應具體情況具體分析，在分析疾病的輕重緩急后，謹慎作出更精確的判斷，以期更好地應用于患者[34]。同時，需要更安全和大范圍的隨機對照臨床研究，及GCs藥理作用的機制研究。現階段，隨著GCs作用機制研究的深入及現代制藥工藝的進步[5]，在劑型的改良上取得了重要的進展，如緩釋/控釋強的松、脂質體GCs及硝基類固醇的應用，在減輕不良反應、最大化激素的治療作用及精準的靶向治療等方向上，給GCs的治療提供了更安全、更有效的新策略。

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(責任編輯：王全楚)

Glucocorticoids, the double-edged sword in the management of liver diseases

LONG Zhenzhou, NIE Qinghe

Infectious Disease Diagnosis and Treatment Center (Department of Infectious Diseases), Tangdu Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

Glucocorticoids (GCs) remain an important treatment strategy in many liver diseases that accompany with inflammatory conditions, because of their potent anti-inflammatory and immunosuppressive actions. Unfortunately, their clinically desired effects are linked to adverse effects such as disturbance of energy and lipid metabolism and response to stress, and can lead to some complications, for example, diabetes mellitus, hypertension, obesity, osteoporosis and infection, and so on. Therefore, shedding light on understanding of the timing, indications and contraindications of use of GCs will favor the maximization of patients’ therapic benefits, minimization of unwanted effects.

Glucocorticoids; Liver failure; Autoimmune liver diseases; Alcohol liver disease; Cholestasis; Viral hepatitis

龍振晝，在讀博士研究生，主治醫師，研究方向：肝衰竭的臨床與實驗研究。E-mail：lzz_169@163.com

聶青和，博士，教授，主任醫師，博士生導師，博士后合作導師，研究方向：病毒性肝炎、肝衰竭。E-mail：nieqinghe@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.002

R575

A

1006-5709(2016)05-0485-05

2016-03-03