肝癌血清學早期篩查與診斷標志物研究進展

柏兆方，董 方，柴 煊，崔鶴榮，王洪波，肖小河

1. 解放軍302醫院中西醫結合診療與研究中心，北京 100039； 2.泰山醫學院公共衛生學院； 3.解放軍302醫院肝膽外科二中心

肝癌血清學早期篩查與診斷標志物研究進展

柏兆方1，董 方2，柴 煊1，崔鶴榮1，王洪波3，肖小河1

1. 解放軍302醫院中西醫結合診療與研究中心，北京 100039； 2.泰山醫學院公共衛生學院； 3.解放軍302醫院肝膽外科二中心

肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)惡性程度極高，早期診斷和治療是提高肝癌患者生存期最為有效的手段，但目前多數肝癌確診時已是晚期，極大限制了肝癌臨床治療的可用手段。目前常規的早期篩查與診斷策略是利用甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)結合超聲檢測對肝癌高危患者(尤其是肝硬化患者)進行定期篩查。但AFP靈敏度較低，超聲檢測又高度依賴醫師的臨床經驗，導致肝癌的早期檢出率大大降低。血清標志物篩查作為更符合我國國情的肝癌早期篩查與診斷策略，具有低侵害、低成本、樣本易得、患者易于接受等獨特優勢，已經得到臨床的廣泛認可，形成了包括單分子蛋白、MicroRNA、代謝組學、蛋白質組學等多種類型標志物。本文對上述類型血清學標志物的研究現狀及其存在的問題進行概述，以期為肝癌血清學早期篩查與診斷標志物的推廣應用提供科學依據。

肝癌；血清學標志物；單分子蛋白；MicroRNA；代謝組學；蛋白質組學

肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是影響人類健康的重大疾病。在所有惡性腫瘤中，肝癌的男性發病率居第5位，死亡率居第2位；女性發病率居第7位，死亡率居第6位[1]。而80%～90%的肝癌由慢性肝炎導致[2]。在亞洲，約有60%的肝癌患者為乙型肝炎患者，20%為丙型肝炎患者[3]。據文獻[4]報道，自臨床確診后，肝癌患者五年生存率僅為6%～9%，而早期肝癌患者的5年生存率則高達50%～75%[5]，可見早期診斷是延長肝癌患者生存期的有效手段。

目前，常規的肝癌早期監控手段主要通過血清學和影像學實現。血清學主要是基于肝功能指數及腫瘤標志物甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)等檢測鑒別[6]，其中最為有效的診斷證據是AFP的表達量。事實上，自上世紀七十年代AFP已經用于肝癌的篩查與診斷，其特異度高達76%～91%，但靈敏度僅為39%～64%，早期診斷有效率也僅為9%～32%[7]，且80%小肝癌患者的AFP表達量并無顯著變化[8]，導致AFP在肝癌早期篩查與診斷中的推廣應用受到限制。

除血清學外，影像學是肝癌早期篩查與診斷最為有效的手段。影像學主要基于超聲檢測、計算機X線斷層掃描(CT)、核磁共振成像(MRI)[5]等方法。其中，超聲檢測診斷費用相對較低，可定期重復運用，對人體無傷害，常結合AFP檢測作為肝癌早期篩查的常規模式，但是，該模式對肝硬化中晚期患者新生腫瘤漏診誤診率高、對直徑<2 cm腫瘤的檢出特異性低。CT診斷費用較高，產生的輻射對患者具有一定影響，難以作為定期篩查方式推廣應用。而MRI的診斷費用更高，目前也沒有成為常規定期篩查方式。因此，研究靈敏度更高、特異性更強、患者易于接受的血清學標志物是肝癌早期篩查與診斷研究的重要方向。目前越來越多的課題組利用基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等方法尋找靈敏度和特異性更高的血清學診斷標志物，形成了包括單分子蛋白、MicroRNA、代謝組學、蛋白質組學等類型的早期篩查與診斷標志物。本文對上述類型肝癌血清學早期篩查與診斷標志物的研究現狀作一概述，進一步明確不同類型標志物的臨床價值和研究前景，以期為肝癌早期篩查與診斷標志物的研究與應用提供科學依據。

1 單分子蛋白標志物

臨床上最為經典的肝癌血清學篩查與診斷標志物是AFP，但是由于血清AFP表達量與腫瘤的大小和腫瘤分期具有一定的相關性，部分早期患者血清中的AFP表達量并無顯著增加，導致AFP在肝癌早期診斷中的效果并不理想，因此，探尋靈敏度和特異性更高的標志物或多標志物的聯合運用，是提高肝癌早期篩查與診斷率的關鍵所在。目前，AFP異質體3(AFP-L3)、脫γ羧基凝血酶原(DCP)、高爾基體糖蛋白-73(GP73)、磷脂酰肌醇蛋白-3(GPC3)等標志物已得到廣泛關注。

AFP-L3是海藻糖化的AFP變異體，其在肝癌診斷中的特異性優于AFP，目前該蛋白已成為有效的AFP補充診斷標志物。AFP-L3表達量大于總AFP量的10%～15%時，可作為肝癌診斷的指標[6,9]。研究表明：AFP-L3診斷肝癌的特異性大于95%[10]，當腫瘤直徑>5 cm時，靈敏度也可達到80%～90%，但癌灶直徑<2 cm時，AFP-L3靈敏度僅為35%～45%[11]。同時，文獻[12]報道AFP-L3的表達與肝癌的血管內浸潤和肝內轉移呈正相關，高表達患者的生存期也明顯縮短，因此，AFP-L3檢測對評價腫瘤惡性程度或具有重要意義。

血清中DCP是一種可以被維生素K缺乏所誘導的蛋白，在日本最早用于肝癌的早期篩查與診斷。在肝癌篩查與診斷中，DCP的靈敏度達39%～81%，特異性則高達68%～97%，相對AFP來說，DCP的特異性更高[13]。但當持久阻塞性黃疸、肝內膽汁淤積伴隨維生素K降低及攝入抗凝血劑時，DCP作為診斷指標的準確率降低[14]。與AFP-L3類似，DCP的表達與肝癌的預后呈負相關，高表達DCP時肝癌的轉移率顯著增加，DCP不僅可以促進肝癌的轉移和生長，同時還可以誘導腫瘤血管發生因子EGF-R、VEGF等的表達[6, 15-16]。因此，DCP是有效預警肝癌預后、復發和轉移的潛在標志物。

GP73是高爾基體膜蛋白，主要表達在上皮細胞，在人肝臟組織中主要表達于膽管上皮細胞，在肝實質細胞中幾乎不表達，一旦肝臟發生病變，肝實質細胞則顯著高表達。Marrero等[7]研究發現肝癌血清中GP73表達量顯著高于肝硬化患者，其作為肝癌早期篩查與診斷標志物的靈敏度(62%)高于AFP，且在57%的AFP表達量<20 ng/ml的患者中GP73表達顯著升高，由此可見，GP73可以顯著提高AFP低表達患者的早期診斷率，降低漏診率。另一項多中心研究[17]則表明GP73單獨用于肝癌診斷的特異性達97.4%，靈敏度也達到74.6%，高于AFP的特異性和靈敏度。Zhou等[18]則對GP73在肝癌早期篩查與診斷中的作用進行Meta 分析，結果表明GP73的靈敏度和特異性分別達到76%和86%，與AFP的靈敏度和特異性相當。不同的GP73異構體在肝癌診斷中的特異性和靈敏度不同，亟待挖掘肝癌特異的GP73異構體。

GPC3是一種膜定位的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，其主要作用是與生長因子結合后介導其活性。1997年首次發現GPC3是潛在肝癌診斷標志物[19]。研究[20]報道GPC3在70%～80%的肝癌中高表達而在癌旁組織和肝硬化組織中則幾乎不表達，因此可作為肝臟穿刺診斷的標志物。在肝癌患者的血清中GPC3的表達也顯著升高，其中在40%～53%的肝癌患者血清中高表達，尤其在AFP和DCP低表達的肝癌患者中約有33%的患者GPC3的表達顯著升高[21]。研究[22]認為當GPC3與AFP聯合用于肝癌診斷時，其敏感性從50%提高到72%，另一項研究[23]則表明GPC3、人宮頸癌基因(human-cervical-cancer-oncogene， HCCR)及AFP三者聯合診斷時靈敏度則提高到80.2%。然而，Ozkan等[24]研究表明在肝癌和肝硬化患者血清中GPC3均高表達，GPC3用于肝癌早期篩查與診斷的靈敏度和特異性分別為61.33%和41.82%，均低于AFP的靈敏度和特異性。因此，GPC3單獨或與其他標志物聯合用于肝癌早期篩查與診斷的臨床價值仍待進一步驗證。

此外，文獻[6,25-26]報道P-aPKC-i、E-cadherin、β-catenin、VEGF、Chromogranin A、TGF-β1、Hepatocyte growth factor等蛋白也是肝癌的重要標志物，但這些蛋白的特異性不強，在肝癌和其他腫瘤中均表達異常，在肝癌早期篩查與診斷中的研究較少。

2 MicroRNA標志物

MicroRNA為22～25個核苷酸長度的非編碼RNA，MicroRNA與mRNA的非編碼的3′端UTR結合，誘導mRNA的降解或翻譯抑制。MicroRNA與腫瘤的發生密切相關，在腫瘤發生、發展中，它即可作為癌基因也可作為抑癌基因發揮作用。文獻[27-28]報道肝癌患者血清中MicroR-21、MicroR-222 和MicroR-223 等顯著高表達，MicroRNA在肝癌早期篩查與診斷中的價值也逐漸得到驗證。

MicroR-21在腫瘤中的作用主要是抑制抑癌基因的PTEN、PDCD4、金屬基質蛋白酶抑制劑TIMP3和RECK等功能，并能夠促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡。Tomimaru等[28]研究發現肝癌患者MicroR-21表達量顯著高于慢性肝炎患者和健康對照者，MicroR-21作為早期篩查與診斷標志物診斷區分慢性乙型肝炎與肝癌患者的靈敏度達61.1%，特異性則達83.3%；診斷區分健康對照者與肝癌患者的靈敏度則高達87.3%，特異性則達92.0%。但該研究缺乏肝硬化患者對照組，而肝硬化患者，尤其是多發結節性肝硬化患者，與肝癌患者的正確診斷又是肝癌早期篩查與診斷的關鍵所在。另一方面，MicroR-21單獨或聯合AFP在肝癌早期篩查與診斷價值也有待多中心大樣本的研究。

文獻[29]報道肝癌患者血清中MicroR-15b和MicroR-130b表達量增加，MicroR-15b作為肝癌早期篩查與診斷標志物的靈敏度達98.3%，但是特異性僅為15.3%；MicroR-130b的診斷靈敏度則達87.7%，特異性也高達81.4%。另據文獻[2]報道，MicroR-16在肝癌早期篩查與診斷中的靈敏度遠高于AFP、DCP、AFP-L3，MicroR-16結合AFP、DCP、AFP-L3共同診斷肝癌的靈敏度達到了92.4%，特異性也高達78.5%，具有重要的應用前景。

除此之外，研究[30]還發現MicroR-1、MicroRNA-25、MicroR-92a、MicroR-206、MicroR-375等在肝癌患者血清中表達也顯著上調，但其在肝癌早期篩查與診斷中的價值仍待系統評價。

3 代謝組學標志物

代謝組學是對某一生物或細胞在特定生理時期內所有低分子量代謝產物同時進行定性和定量分析的一門學科。不同疾病及疾病的不同階段存在代謝差異，這為我們利用代謝差異進行疾病的診斷與生物化學分析提供了可能。肝臟作為重要的代謝器官，營養物質、藥物、血液及肝細胞內很多物質均要經過肝臟的代謝，因此肝臟的病變必然引起代謝的變化。利用代謝組學尋找肝癌標志物是肝癌早期篩查與診斷標志物研究的重要方向，目前已經利用代謝組學發現諸多肝癌特異性小分子標志物。相對于傳統的診斷標志物來說，小分子代謝標志物可以更敏感地指示早期肝癌的發生及進展。

Tan等[31]通過對262例肝癌患者、76例肝硬化患者和74例慢性乙型肝炎患者共412份血清標本研究發現，牛磺膽酸、溶血磷酸酰乙醇胺16∶0和溶血磷脂酰膽堿22∶5等3個代謝產物區別小肝癌(直徑<2 cm單發)的靈敏度為80.5%，特異性為80.1%，靈敏度和特異性優于AFP(靈敏度53%和特異性64%)。此外，3種標志物也可以有效區分肝癌患者和慢性肝臟疾病患者，靈敏度達87.5%，特異性也達到了82.3%，均優于AFP。

肝癌患者往往伴隨多發結節性肝硬化，如何區分結節性肝硬化與肝癌是肝癌早期篩查與診斷的關鍵所在。文獻[32]報道肝癌血清中鞘脂類和磷脂類代謝小分子1-磷酸-神經鞘氨醇和溶血卵磷脂等表達量顯著高于肝硬化患者，膽汁酸合成分子牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸及牛磺鵝膽酸鹽等表達量顯著低于肝硬化患者，利用這一組小分子化合物可有效區分肝硬化和肝癌。Liu 等[33]利用MRI和液質聯用(LC/MS)結合隨機森林算法對肝癌、肝硬化及健康對照者的血清進行代謝組學分析，發現32個潛在的肝癌早期篩查與診斷標志物，進一步評估發現這些標志物在診斷AFP<20 ng/ml肝癌患者的靈敏度達100%。

Chen 等[34]利用GC-TOF-MS與UPLC-QTOF-MS對71名健康對照者、24例良性肝臟腫瘤患者與82例肝癌患者的血清進行了代謝組學研究，經過單變量與多變量統計分析鑒定出43 種血清代謝物，其中膽汁酸、組氨酸和肌核苷等代謝物在肝癌患者中含量與其他兩組患者相比差異顯著，具有潛在的臨床價值。該研究利用這一組生物標志物區分診斷了AFP<20 ng/ml的肝癌患者與健康對照者，正確診斷率達100%。

除此之外，甘氨鵝脫氧膽酸、血清代謝產物甲基腺苷也被認為是特征性肝癌代謝產物，在肝癌的早期診斷和肝癌進展評價中具有重要意義。Xue等[35]利用化學衍生法結合GC/MS鑒定到丁酸、乙亞胺酸、甘油、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、氨基丙二酸、D-赤蘚糖、棕櫚酸、硬脂酸與9，12-十八碳二烯酸等多變量協同區分早期肝癌和健康對照者，但是該研究沒有進一步闡明這類小分子化合物是否可以診斷區分早期肝癌和肝硬化。

4 蛋白質組學標志物

蛋白質組學標志物是通過鑒定疾病不同階段的血清中蛋白表達譜、蛋白結構或蛋白修飾的表達變化，尋找疾病特定階段的特征性蛋白質，通過多變量的蛋白質組特征峰進行早期篩查與診斷或對疾病進程作出評價的一種標志物。表面加強激光解析電離飛行時間質譜(SELDI-TOF-MS)是蛋白組學常規的鑒定分析工具。Zinkin等[36]對SELDI-TOF-MS技術在診斷區分肝癌與丙肝導致的肝硬化患者中的作用進行了評估，且與已知的肝癌診斷標志物AFP、AFP-L3、DCP相比，結果鑒定到11個特征峰，同時SELDI-TOF-MS技術鑒定肝癌的靈敏度達79%，特異性也達86%。利用該方法進一步對8例直徑<2 cm的腫瘤患者進行評價，結果SELDI-TOF-MS技術鑒定到7例患者，而AFP、AFP-L3、DCP僅鑒定到3例肝癌患者，其不僅有效區分肝癌和肝硬化，同時在早期診斷中優勢明顯，但是該研究樣本量較少，仍需大規模多樣本分析進一步證實。

Paradis等[37]利用SELDI-TOF-MS技術對82例肝硬化患者(44例為肝癌患者)進行了分析，結果鑒定到30個肝癌和肝硬化表達差異的蛋白峰，其中利用最高分值的6個峰對肝癌進行診斷，診斷率均>90%，其中3個峰均為The C-terminal part of the V10 fragment of vitronectin蛋白，該蛋白被認為是肝癌早期篩查與診斷的潛在標志物，臨床價值也有待大樣本驗證。Schwegler等[38]利用SELDI-TOF-MS方法對健康對照者、慢性丙肝患者、丙肝肝硬化患者及丙肝肝癌患者進行了血清蛋白組學分析，結果鑒定到38個特征性蛋白峰，可以有效區分丙肝患者(慢性丙肝丙肝肝硬化丙肝肝癌)與健康對照者，診斷靈敏度和特異性分別達到74%和95%；該類特征峰單獨用于診斷區分慢性丙肝肝病與丙肝肝癌患者時的靈敏度和特異性則分別為61%和76%，與常規生物標志物聯合用于肝癌診斷的靈敏度和特異性則提高到75%和92%。

5 存在的問題與展望

血清學檢查侵入性低、費用相對低廉，已成為肝癌早期篩查與診斷的重要形式。尋找能夠替代或補充AFP的血清學診斷標志物也成為肝癌早期篩查與診斷研究的重要內容。

目前雖然對肝癌早期診斷與篩查標志物的研究取得了顯著進展，但仍存在諸多問題：(1)現有研究一般都是小樣本、單中心分析，缺乏大規模、多中心樣本數據的支持，多數標志物未得到有效的后續臨床驗證；(2)實驗設計不夠完整，對照設置不夠完善，設置相互匹配的對照組對于評價標志物的靈敏性和特異性尤為重要，也是精確區分早期肝癌與其他肝臟疾病(如慢性肝炎、肝硬化等)的關鍵所在；(3)目前諸多標志物缺乏嚴格的檢測閾值，而部分標志物的檢測閾值也是根據歐美標準制定，這一閾值是否適用于亞洲人有待評價；(4)不同地區和種族導致肝癌的誘因不同，歐美對于肝癌早期篩查與診斷的研究主要是基于慢性丙型肝炎衍生的肝癌，這些標志物是否也適用于以慢性乙型肝炎衍生的肝癌仍需系統的臨床評價。

早期篩查與診斷標志物只有同時具有較高的靈敏度和特異性才能精確鑒別早期肝癌，但是目前新標志物還難以滿足這一要求，而一旦新標志物的靈敏度和特異性超越現有的標志物，那么新標志物成為臨床首選將成為可能。隨著新技術新方法的運用及人們對肝癌早期篩查與診斷標志物研究的不斷深入，我們有理由相信肝癌早期診斷率也將得到不斷提升。

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(責任編輯：王全楚)

Research advances on the serological markers in early screening and diagnosis of hepatocellular carcinoma

BAI Zhaofang1, DONG Fang2, CHAI Xuan1, CUI Herong1, WANG Hongbo3, XIAO Xiaohe1

1.Department of Integrative Medical Center, the 302th Hospital of PLA; 2.School of Public Health, Taishan Medical University; 3. Department of Hepatobiliary Surgery Center, the 302th Hospital of PLA, China

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors in some areas of the world. In most cases, HCC was diagnosed at a late stage. Now, the recommended screening strategy for patients with cirrhosis is based on regular liver ultrasonography associated with serum alpha-fetoprotein (AFP) assay to detect HCC at an earlier stage. AFP, however, is a marker characterized by poor sensitivity and specificity, and abdominal ultrasound is highly dependent on the operator’s experience. Therefore, other biomarkers have been developed to make an early diagnosis and improve patients’ prognosis. The screening examination for early detection during the asymptomatic phase of HCC should be performed using a low-cost technique that has an acceptable sensitivity, and it is easily repeatable, widely available, and without associated risks. In addition to AFP, several other biomarkers (such as single molecule protein, MicroRNA, metabolomics, serum proteomics) have been proposed as markers for the early detection of HCC. This review summarized the current state of biomarkers for screening, diagnosis and follow-up of HCC, and highlights new perspectives in the field.

Hepatocellular carcinoma; Serological markers; Single molecule protein; MicroRNA; Metabolomics; Serum proteomics

國家自然科學基金資助項目(813300486)

柏兆方，博士，助理研究員，研究方向：肝病藥理學。E-mail: baizf2008@hotmail.com

肖小河，博士，研究員，博士生導師，研究方向：臨床中藥學。 E-mail: Pharmacy@126.com；王洪波，博士，副主任醫師，研究方向：肝癌治療與診斷。 E-mail: chfwhb@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.027

R735.7

A

1006-5709(2016)05-0589-05

2015-05-26