IgG4相關性眼病研究進展

房　旭，張麗瓊，周　媛，劉子睿

?

·文獻綜述·

IgG4相關性眼病研究進展

房旭1，張麗瓊1，周媛2，劉子睿3

Foundation items:Project of Natural Science Foundation of Heilongjiang Province (No.D200949); Science and Technology Research Project of Education Department of Heilongjiang Province (No.11541219); Scientific Research Project of Heilongjiang Provincial Department of Health (No.2007-222); Project Supported by Harbin Science and Technology Bureau (No.2007RFQXS090)

1Department of Ophthalmology, First Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Harbin 150000, Heilongjiang Province, China;2Department of Ophthalmology, The First Hospital of Harbin, Harbin 150010, Heilongjiang Province, China;3Department of Ophthalmology, Harbin Children’s Hospital, Harbin 150010, Heilongjiang Province, China

Correspondence to:Li-Qiong Zhang. Department of Ophthalmology, First Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Harbin 150000, Heilongjiang Province, China. zhanglq600@sina.com

Abstract

?IgG4-related ocular disease, a chronic systemic disease with lgG4, is characterized by elevated serum levels of lgG4 and a dense lymphoplasmacytic infiltrate rich in lgG4-positive plasma cells in involved ocular adnexa such as lacrimal glands, extraocular muscles, infraorbital nerve and so on. It is often the first symptom of systematic disease. IgG4-related ocular disease has a good response to steroids. In this article we will review relevant literatures of this disorder.

IgG4相關性眼病是一種與IgG4密切相關的慢性系統性疾病，是以血清IgG4水平升高及IgG4陽性漿細胞浸潤淚腺、眼外肌、眶下神經等眼部附屬器為特征，而且經常是全身系統性病變的首發癥狀。糖皮質激素對該病治療有效。本文就近年來IgG4相關性眼病的病因發病機制，臨床表現，診斷及治療方面的最新進展進行綜述。

眼疾病；淚腺；眼外肌；眶下神經；免疫球蛋白G；激素

引用：房旭，張麗瓊，周媛，等.IgG4相關性眼病研究進展.國際眼科雜志2016;16(9):1665-1667

0引言

IgG4相關性疾病(immunoglobulin G4 related disease, IgG4-RD)是最近幾年被認識的一種系統性疾病，是一種與IgG4淋巴細胞密切相關的慢性系統性疾病。以血清中IgG4水平升高，組織和器官中大量IgG4陽性細胞彌漫性浸潤，多灶性纖維化及閉塞性靜脈炎為特征，IgG4-RD可以累及全身多個器官和系統,常見受累器官包括淚腺、唾液腺、胰腺等，累及的器官由于慢性炎癥及纖維化過程可出現彌漫性腫大[1-2]。當IgG4-RD出現眼部癥狀時，則稱為IgG4相關性眼病(IgG4 relative ocular disease,IgG4-ROD)。由于該病最近幾年才提出，到目前沒有大規模的流行病學調查，對本病眼部病變認識不足，且IgG4-RD常以眼部癥狀首診于眼科，故誤診誤治比較普遍。因此提高對該類疾病的認識進而減少誤診，改善預后十分重要。為此本文就國內外IgG4-ROD的最新進展綜述如下。

1病因及發病機制

IgG4-ROD的確切病因和發病機制目前仍不十分清楚。但是大多數研究者認為該病的發生發展是由多種因素導致：(1)遺傳易感性：日本的AIP研究小組發現，患者中HLA DRB1*0450和DQB1*0401的表達頻率明顯增加[3]。韓國研究發現，HLA DRB1*0701和DQB1*0202與韓國AIP患者發病有關，同時在長時間的隨訪發現，韓國AIP患者的復發可能與DQB1序列57位點的天冬氨酸被替代有關[4]。(2)自身免疫因素：文獻報道，有學者發現抗乳鐵蛋白抗體和抗碳酸酐酶Ⅱ抗體升高可能與IgG4-RD的發病有關，且血清中IgG4水平與抗碳酸酐酶Ⅱ抗體有一定相關性[5-6]。在IgG4-RD患者中，也發現了抗纖溶酶原結合蛋白。(3)過敏因素：有學者研究發現，在IgG4-RD患者中，Th2細胞和Treg細胞免疫反應增強，血清IgE和嗜酸性粒細胞增高。部分患者有過敏史。(4)IgG4分子的獨特作用：至于IgG4分子是作為組織破壞性抗體發病還是由于某種刺激繼發產生，目前尚不明確，學者更傾向后者，許多疾病IgG4水平均可升高，因此，IgG4升高不能作為IgG4-RD發病的主要病因[7]。

2病變特點和臨床特點及病理學特征

IgG4相關性眼病可以累及淚腺和其他的多種眼附屬器組織[8]。根據發生的部位不同可以伴有周圍結構受壓的不同癥狀，如突眼、復視、斜視、視野缺損等，往往沒有炎癥或眶周疼痛的癥狀和體征。IgG4-ROD的患者多伴有全身系統疾病，大多數患者有過敏性疾病史，如濕疹、支氣管哮喘、過敏性鼻炎等。

IgG4相關性眼病患者最常見的臨床表現就是雙側淚腺的無痛性腫大[9]，當在臨床上遇到雙側淚腺腫大的患者時應考慮該病可能性，以避免漏診和誤診的可能性。在1980年代的時候，一個叫米庫利次的研究學者分析了一病因不清楚的，主要臨床表現為成對的淚腺、腮腺和頜下腺腺體腫大的病例。在后來的研究分析中，發現腫脹的腺體中有淋巴細胞彌漫性的浸潤，故稱此病為米庫利次病(Mikulicz’s disease，MD)[10]，當時僅認為是屬于眼眶疾病，并不認為是全身性疾病，目前研究認為，米庫利次病是IgG4相關性疾病[11-13]。IgG4相關性眼病患者可以出現多條眼外肌的腫大，而且眼外肌的腫大沒有規律性，但是現在還沒有IgG4-ROD患者單獨只有眼外肌腫大的報道，眼外肌的腫大往往多伴隨其他的眼附屬器病變一起出現，在一部分眼外肌受累及的病例中眼球運動不受限[14]，但也有眼外肌累及的病例中出現眼球運動受限的報道[15]；到現在為止研究發現，在IgG4相關性眼病患者中，最多見的是眶下神經的病變[16-17]，而且患者沒有出現眶下神經病變的感覺障礙表現，目前也無患者出現感覺障礙的相關報道，文獻報道[18]，在IgG4相關性眼病患者中，存在眶下神經病變的患者都能發現眼外肌腫大的證據；患者可能存在視神經病變的臨床表現[19]，具體原因現在不清楚，可能與IgG4陽性漿細胞浸潤和自身免疫反應有關[20]。該病以腫瘤樣增生、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、病變組織IgG4陽性漿細胞浸潤、血清IgG4水平升高為特征。

3診斷標準

IgG4-RD診斷標準符合2011年CDC(centers for disease control)診斷標準[21]：(1)臨床檢查顯示單一或多個器官特征性彌漫/局灶性增大或腫塊；(2)血清 IgG4 水平增高(≥1.35g/L)；(3)組織病理學檢查顯示大量淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化，以及IgG4陽性漿細胞浸潤(IgG4 陽性漿細胞/IgG 陽性漿細胞>40%，IgG4 陽性漿細胞>10/高倍視野)。明確診斷：(1)+(2)+(3)；很可能診斷：(1)+(3)；可能診斷：(1)+(2)。并除外其他自身免疫病和惡性腫瘤。若患者以單一器官受累表現為主，不能滿足綜合診斷標準時也可根據臟器特異性診斷標準進行診斷。

然而，對于IgG4-ROD國際上尚沒有統一的診斷標準。2013年日本研究學者指出，IgG4-ROD的診斷標準為在受累眼眶組織中IgG4陽性漿細胞/IgG 陽性漿細胞>40%或IgG4陽性細胞>30/高倍視野[22]。2015年時日本IgG4-ROD研究人員最新提出的診斷標準：(1)影像學檢查發現眼附屬器受累的證據；(2)IgG4陽性漿細胞/IgG 陽性漿細胞≥40%或IgG4陽性細胞>50/高倍視野；(3)血清IgG4水平增高(≥1.35g/L)[23]。由于解剖結構的關系，眼部結構受累僅憑物理檢查很難確定，需要借助影像學檢查加以明確，CT和MRI等影像學檢查可發現雙側淚腺彌漫性對稱性腫大，或者受累組織腫大，包塊浸潤，如眼外肌腫大，彌漫性、異質性團塊包繞，可以同時伴有其他免疫性疾病。血清學IgG4升高(≥1.35g/L)是考慮本病最重要的血清學特征，對本病有較高的提示意義，但非特異性標志、多種疾病均可導致血清IgG4升高，如系統性紅斑狼瘡、系統性血管炎、異位性皮炎、哮喘、多中心型Castleman病、天皰瘡、惡性腫瘤及10%胰腺癌患者中亦可見到[24]，故不能將其作為評估疾病活動及療效的唯一生物學標志，應結合臨床表現、組織活檢、影像學檢查等綜合考慮后進行診斷。

4治療

目前，IgG4-RD和IgG4-ROD的治療均沒有統一的治療標準。研究發現，大多數IgG4相關性眼病患者對糖皮質激素的治療反應是敏感的，但是長期的應用糖皮質激素不良反應可能會增多，且在糖皮質激素減量階段特別的容易復發[25]。

據一些文獻的報道，在64例IgG4相關性疾病以唾液腺、淚腺腫脹為主要臨床表現的患者，有25例以潑尼松的起始劑量10～30mg/d開始，在有多個器官組織并發癥的13例患者中以起始劑量為40～60mg/d開始治療，另有因癥狀輕或因拒絕激素治療而未進行激素治療的26例患者。經過一段時間的激素治療后，患者臨床癥狀和體征都有了顯著的改觀，淚腺腫脹也會明顯地減輕許多。由于過早的糖皮質激素減量或不能長期維持糖皮質激素治療而復發的有15例[14]。

現在盡管糖皮質激素治療可明顯減輕大多數IgG4-ROD患者的臨床癥狀，但是仍有一部分患者對激素治療反應不敏感或存在激素減量期間復發或對激素不耐受情況出現，后來免疫抑制劑和利妥昔單抗逐漸陸續被科研人員報道發現。據相關文獻報道，對于IgG4相關性眼病患者，免疫抑制劑和利妥昔單抗有利于持續減輕患者癥狀，減少復發[26]，而且研究發現利妥昔單抗可以明顯降低血清IgG4的水平，但是不降低其他IgG亞型水平。關于IgG4-ROD的標準化治療方案，仍需進一步研究統一規范。

5結論

IgG4-ROD是最近才被大家認識的免疫性疾病，特征是以血清IgG4水平升高及IgG4陽性漿細胞浸潤淚腺、眼外肌等眼部附屬器。IgG4-ROD患者最常見的臨床表現為雙側淚腺的無痛性腫大，并且往往伴有眶下神經增粗或眼外肌腫大等其他眼附屬器病變一同出現。現在病因和發病機制不明，缺乏大樣本的流行病學調查，目前，國際缺乏對該病的統一診斷標準，因此目前診斷仍有困難，臨床上易漏診和誤診。而且沒有規范的治療標準，亟待經大型研究后，獲得對此病的診斷和臨床治療指南，使患者及時得到規范診治，使病情得以控制，提高生活質量，改善預后。

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Research progress of IgG4-related ocular disease

Xu Fang1, Li-Qiong Zhang1, Yuan Zhou2, Zi-Rui Liu3

2016-04-21Accepted：2016-08-02

?eye disease; lacrimal glands; extraocular muscles; infraorbital nerve; immunoglobulin G; steroids

黑龍江省自然科學基金項目(No.D200949)；黑龍江省教育廳科學技術研究項目(No. 11541219)；黑龍江省衛生廳科研項目(No.2007-222)；哈爾濱市科技局資助項目(No.2007RFQXS090)

1(150000)中國黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院眼科；2(150010)中國黑龍江省哈爾濱市第一醫院眼科；3(150010)中國黑龍江省哈爾濱市兒童醫院眼科

房旭，碩士研究生，研究方向：神經眼科。

張麗瓊，畢業于哈爾濱醫科大學，博士，副教授，副主任，研究方向：神經眼科、青光眼.zhanglq600@sina.com

2016-04-21

2016-08-02

Fang X, Zhang LQ, Zhou Y,etal. Research progress of IgG4-related ocular disease.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(9):1665-1667

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.9.16