不同抑郁癥模型下證候差異的品系依賴性研究＊

周 欣，薛文達，李守雪，張海樓，夏寶妹，曲 淼，陳 剛＊＊，唐啟盛＊＊

（1. 南京中醫藥大學 轉化系統生物學與神經科學研究中心 中醫腦病研究重點實驗室 南京 210023；2. 北京中醫藥大學第三附屬醫院 北京 100029）

不同抑郁癥模型下證候差異的品系依賴性研究＊

周 欣1，薛文達1，李守雪1，張海樓1，夏寶妹1，曲 淼2，陳 剛1＊＊，唐啟盛2＊＊

（1. 南京中醫藥大學 轉化系統生物學與神經科學研究中心 中醫腦病研究重點實驗室 南京 210023；2. 北京中醫藥大學第三附屬醫院 北京 100029）

目的：疾病與證候關系的本質是中醫學研究的基本問題之一。本研究基于遺傳（先天稟賦）參與決定疾病證候的原理，研究小鼠品系差異對抑郁癥證候的影響。方法：使用皮質酮皮下重復注射及慢性溫和不可預知應激兩種方式，在Balb/c和129/S1兩種近交系小鼠上進行抑郁癥疾病造模。對模型動物進行糖水偏好實驗、懸尾實驗、強迫游泳實驗、新奇環境攝食抑制實驗、曠場實驗等行為學檢測，以及對小鼠證候表型特征：皮毛狀態、掌紋血色度、抓力和負重游泳實驗進行檢測。結果：雄性Balb/c小鼠在兩種模型中分別表現出閾下抑郁樣行為和抑郁樣行為，但是在抓力及掌紋血色表型上都顯示氣虛樣證候。雄性129/S1小鼠在兩種模型下都表現出抑郁樣行為，從行為絕望分析表現為氣郁樣證候。兩個品系在兩種模型下皮毛評分都增加，提示此表型與氣虛與氣郁都有關系。結論：本研究顯示抑郁癥證候呈現品系依賴性，且一定程度上獨立于造模方法。這為我們進一步利用如 全基因組關聯分析等現代技術研究病證相關性的現代生物學本質奠定了基礎。

病證結合 抑郁癥 品系 皮質酮 慢性溫和不可預知應激模型

病證結合是現代中醫臨床的基本原則，而疾病與證候存在著復雜的關系，同樣的疾病在不同的患病人群中可以表現為不同的證候類型，而不同的疾病在同一類人群中也可以表現為相同的證候特點。究其原因，主要是由于個體的先天稟賦以及后天生活環境共同作用帶來的。先天稟賦體質因素很大程度上由其遺傳物質所決定的，已有多項臨床研究支持 遺傳變異性作為證候差異的重要來源[1，2]。小鼠作為模型動物，其遺傳品系繁多且易于環境控制，可以被用來評價與研究疾病證候差異的遺傳基礎。

抑郁癥是影響公眾健康的嚴重精神疾患，由于抑郁癥的高度異質性，再加上病理機制不明，現有的西醫治療有一定的局限性。中醫辨證論治抑郁癥具有獨特的優勢，關于抑郁癥證候類型差異也已廣泛研究[3，4]。為了開展抑郁癥中醫藥治療機理研究，研究者在臨床與基礎工作中越來越多地采用病證結合方式。臨床研究中如基于人群流行病學的抑郁癥證候要素研究[5]，動物模型上，通過抑郁癥疾病模型疊加中醫證候模型的方法比較常見[6，7]。但是此類模型存在兩種造模方法疊加后不確定的關系[8]。而先進行抑郁癥疾病造模，再檢測疾病與證候的病證結合方法能夠更好地模擬疾病的證候特征，具有良好的重復性，也再現了“有是病即有是證”和證候作為疾病本身組成部分的臨床實際[9]。

基于遺傳因素是決定證候的重要來源，不同遺傳背景的動物在疾病證候上可能表現出穩定的差異。為了檢驗此假設，我們應用兩種效度廣泛認可的抑郁癥造模方法，包括外源性環境應激與皮質酮病理模型，比較了Balb/c與129/S1這兩個在精神行為研究上常用的近交系小鼠在抑郁癥造模后的病證差異，評價不同的造模方式下遺傳品系對抑郁癥證候的影響。此研究將有助于理解疾病證候差異性的生物學基礎，為進一步解析病證的遺傳載體，闡明中醫辨證論治精準治療疾病的科學內涵奠定基礎。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

成年健康雄性Balb/c和雄性129/S1小鼠，體質量20-24 g，分別由上海斯萊克實驗動物有限公司[實驗動物合格證：SCXK（滬）2015-0002]和 南京中醫藥大學轉化系統生物學與神經科學研究中心提供。動物飼養于南京中醫藥大學轉化系統生物學與神經科學研究中心SPF級動物屏障房內，群籠飼養，12 h光照明暗循環（早7∶00開燈，晚7∶00關燈），自由進食與飲水。

1.2 藥品與儀器

皮質酮（corticosterone）購自美國sigma公司（批號:95H0092），二甲基亞砜（DMSO）分析純（CAS 67-68-5），購自南京化學試劑公司。動物行為分析系統：自發活動（曠場實驗），懸尾/強迫游泳行為分析系統（DigBehv系列上海吉量軟件科技有限公司）；HP-100數顯推/拉力計（浙江樂清艾德堡儀器有限公司）。

1.3 造模方式

1.3.1 重復皮下注射皮質酮模型

此種造模方式可以有效誘發模型動物HPA軸功能異常而導致抑郁樣行為，控制小鼠個體及品系對于同一應激源產生差異性反應而導致造模結果的差異[10]。每種品系按照體重隨機分為對照組和皮質酮組兩組，每組8只。皮質酮先溶于DMSO中，然后加生理鹽水配成corticosterone 2mg·mL-1+2% DMSO混懸液，振蕩乳化均勻。皮質酮組按20 mg·kg-1注射上述乳化藥液，對照組注射等體積生理鹽水。各組每日下午5點皮下注射，連續給藥3周。

1.3.2 慢性溫和不可預知應激模型（Chronic Unpredictable Mild Stress，CUMS）

此種造模方式主要以模擬人類罹患抑郁癥的環境-心理應激刺激來誘導模型動物的抑郁樣行為，與藥物干預方式相比更接近于臨床。參照之前的方法并有所改良[11]，各品系小鼠隨機分為對照組與模型組，模型組每日隨機給予一種刺激[24 h禁水、24 h禁食、空籠、斜籠、束縛6 h（將小鼠束縛于自制束縛筒中6 h，小鼠在其中活動受限）、濕籠（將小鼠置于墊料潮濕的鼠籠）]+每周兩次徹夜光照（100 W光照持續24 h），連續造模3周。

1.4 抑郁樣行為及證候表型測試

造模結束后第2天開始，參考文獻進行抑郁焦慮行為測試包括糖水偏好測試、曠場實驗、新奇環境攝食抑制測試、懸尾實驗與強迫游泳實驗[12]，以及各種證候表型測試，包括：前爪掌紋血色比值測試、負重游泳測試、抓力測試和皮毛評分。

1.4.1 糖水偏好測試（Sucrose Preference Test，SPT）

造模前3天，小鼠孤籠喂養，給予2%蔗糖溶液雙瓶適應3天，期間自由攝食。然后禁食禁水18 h，給予一瓶2%蔗糖溶液與一瓶普通飲水，檢測2 h內蔗糖溶液消耗值與所有液體總消耗的比值，作為評估“失樂”樣抑郁狀態的重要指標。

1.4.2 曠場實驗（Open Field Test，OFT）

測試當天將小鼠放到實驗室，先讓其適應環境30 min。然后將實驗動物從黑色觀察箱的底部中央以頭部朝前的位置放入，關上箱門，在安靜環境下用DigBehv動物行為分析系統連續采集5 min。采用DigBehv動物行分析系統采集、存儲和分析視頻信號。將每個場劃分為中央區域和周邊區域。以活動總路程、評價小鼠自發活動的特點，中央區域停留時間評價焦慮樣行為。

1.4.3 新奇環境攝食抑制測試（Novelty Suppressed Feeding Test，NSF）

實驗前一天所有實驗動物禁食16 h，然后將其放入實驗室適應30 min。實驗開始將小鼠放入微光環境通用隔音試驗箱中，箱內中央事先放入稱量好的飼料，關上箱門，在安靜環境下使用動物行為采集監控系統觀察并記錄10 min。最后以實驗動物進入箱內開始至首次接觸并攝入飼料的時間和總的飼料消耗量作為評價實驗動物陌生環境下焦慮行為的指標。

1.4.4 懸尾實驗（Tail Suspension Test，TST）與強迫游泳實驗（Forced Swim Test，FST）

懸尾實驗操作如下：實驗動物的尾部1-3 cm處以醫用微孔膠布黏貼在動物行為分析系統配備的掛鉤上，令小鼠頭下尾上距離箱底30 cm高處倒懸放入行為分析箱內，持續懸掛6 min，觀察記錄后4 min小鼠懸掛后停止掙扎的時間（不動時間）。

強迫游泳實驗操作如下：采用容量為5 L的透明玻璃燒杯，裝入約3 L水，令燒杯內水深約15 cm，水溫保持在 25±1℃。將實驗動物放入水中，持續游泳6 min，觀察記錄后4 min小鼠的漂浮時間（在水中停止掙扎和攀爬逃避活動，處于軀體漂浮水面狀態的時間）。

1.4.5 前爪掌紋血色比值測試

使用盧氏方法[13]，在室溫25℃100 Lux照度下以體視顯微鏡放大20倍采集模型小鼠前爪脈絡圖片，利用Photoshop CS軟件分析前爪第二三掌趾肉墊間脈絡RGB值， 以R值除以RGB值作為評價指標。

1.4.6 負重游泳測試

參照文獻[14]，各品系小鼠按體質量8%施以負重，負重物以實驗用動脈血管夾捆綁，夾在小鼠尾部1-3 cm處。將小鼠放入5 L容量的玻璃燒杯中，燒杯內裝有約3 L的水，水深約15 cm，水溫保持在25±1℃。觀察并記錄從小鼠被放入水中到力竭沉入水底超過8 s的時間。

1.4.7 抓力測試

參照文獻[15]，以手持式HP-100數顯推/拉力計測量各品系實驗動物的抓力，設定儀器自動記錄每次每只小鼠的最高抓力，重復測量5次，以其平均最高抓力作為最終記錄值。

1.4.8 皮毛評分

參照文獻[16]，將小鼠全身分為頭頸/前肢部、軀干/背腹部以及下肢/尻尾部3個部分，每個部分皮毛穗結、污穢、枯萎脫落各記1分，總分0-9分。每周評記一次。

1.5 統計學方法

數據處理使用SPSS 17.0軟件，結果用均數±標準差（）表示。不同品系對照組與模型組組間，采用two-way ANOVA，分別以品系和造模作為作用因子，多組間兩兩比較采用tukey's t 檢驗及SNK-t檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 皮質酮模型

皮下注射皮質酮3周后，OFT的總路程和中央時間上，兩個品系的小鼠均無顯著變化。在NSF上，Balb/c小鼠無論是潛伏時間還是攝食量上都未見顯著變化，而129/S1小鼠則呈現出潛伏時間顯著延長（P＜0.05）和攝食量顯著下降（P＜0.05）。SPT 上Balb/c小鼠無顯著變化，而129/S1小鼠顯著下降（P＜0.05）。在行為絕望上，Balb/c同樣沒有顯著變化，而129/S1在TST和FST上都呈現不動時間的顯著延長（P＜0.05，P＜0.05）。在證候表型上兩個品系的小鼠造模后皮毛評分均顯著增加（P＜0.01，P＜0.01）。Balb/c小鼠的抓力與掌紋血色比值均顯著下降（P＜0.05，P＜0.05），而129/S1的負重游泳時間呈現顯著增加表現（P＜0.05）。詳見表1。

表1 Balb/c和129/S1兩品系皮質酮皮下注射造模3周后抑郁樣行為及證候表型（，n=8）

表1 Balb/c和129/S1兩品系皮質酮皮下注射造模3周后抑郁樣行為及證候表型（，n=8）

注：與對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；采用two-way ANOVA，tukey's t檢驗。

2.2 CUMS模型

在OFT實驗中，Balb/c和129/S1兩個品系小鼠中模型組與對照組相比均表現為總路程的顯著增加（P＜0.05，P＜0.05），而中央時間顯著無變化。在NSF上兩個品系均呈現潛伏時間的顯著增加（P＜0.05，P＜0.05）和攝食量的顯著下降表現（P＜0.05，P＜0.05）。在行為絕望上兩個品系小鼠的TST不動時間均顯著延長（P＜0.05，P＜0.05），但在FST漂浮時間上只有Balb/c呈現顯著增加（P＜0.05），而129/S1卻無顯著變化。SPT上兩個品系也均表現為顯著下降的行為（P＜0.05，P＜0.05）。在證候表型上，兩個品系小鼠中模型組與對照組相比，皮毛評分均明顯增加（P＜0.01，P＜0.01）。抓力與掌紋血色比值上僅Balb/c小鼠呈顯著下降（P＜0.05），129/S1無顯著變化。在負重游泳時間上，Balb/c小鼠呈現顯著增加（P＜0.05），而129/S1小鼠卻表現為顯著下降（P＜0.05）。詳見表2。

表2 Balb/c和129/S1兩品系CUMS造模3周后抑郁樣行為及證候表型（，n=8-10）

表2 Balb/c和129/S1兩品系CUMS造模3周后抑郁樣行為及證候表型（，n=8-10）

注：與對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；采用two-way ANOVA，SNK-t檢驗。

3 討論

本研究使用了遺傳差異的兩種近交系小鼠，分別以注射外源性皮質酮模擬HPA軸激活的病理因素導致抑郁癥的模型，和CUMS模擬環境中微小而持續的應激導致抑郁癥的模型，觀察在不同應激下遺傳背景對抑郁樣行為與中醫證候表型的影響差異。

Balb/c品系小鼠在兩種造模條件下，都表現出抓力下降，掌紋血色比值下降以及皮毛評分上升的證候指標變化。在皮質酮造模中，曠場行為與新奇環境攝食抑制行為均無變化，而糖水偏好變化盡管未達到顯著性，但是有抑郁樣表現的趨勢。比較而言，CUMS造模導致糖水偏好顯著下降的抑郁樣表型，以及新奇環境攝食抑制行為變化表現出的焦慮樣表型。而且曠場中活動總路程和負重游泳時間都顯著增加。根據這些指標，可以看出在CUMS模型下，Balb/c品系表現為抑郁伴隨焦慮的疾病狀態，而在皮質酮模型下，此品系可能處于閾下抑郁狀態，或者只有部分動物獲得了抑郁樣表型。即便如此，Balb/c小鼠在兩種模型下都表現為抓力和掌紋血色度的下降以及皮毛評分的增加，類似于氣虛證。抓力下降是氣虛的表現，掌紋血色度的下降則體現血虛。肺為主氣臟腑，又主皮毛，氣為血之帥，氣虛則力乏，血行不足，失于宣發敷布津液榮養皮毛，皮毛失華。Balb/c小鼠的氣虛證候在疾病尚不明顯時就已出現，也從側面支持了中醫依據證候治未病思想的合理性。而此證候在疾病前后都顯著表現出來，既體現出證候的相對穩定性，也表現出證候的品系依賴性。

129/S1品系小鼠在兩種造模條件下，都表現出糖水偏好的顯著下降的抑郁樣表型，在新奇環境攝食抑制行為中都表現出焦慮樣表型。另外，皮毛評分也都顯著升高。皮質酮造模導致負重游泳時間和強迫游泳漂浮時間均增加，CUMS造模導致曠場總路程增加和負重游泳時間的下降。兩種造模方式都可有效誘發129/S1小鼠抑郁焦慮樣行為，提示在此品系中，皮質酮在介導慢性應激產生抑郁疾病中可能發揮非常重要的作用。在證候上，皮質酮造模引起皮毛評分提高，而抓力與血色度不變，負重游泳時間甚至顯著延長，提示皮毛失華可能不是由氣血虧虛導致。根據其強迫游泳漂浮時間的延長，表現為應激后氣行不暢而生郁滯的特點，可以辨為氣郁證候。類似地，在CUMS造模中，抓力不變，曠場總路程成倍增加，表現為氣盛沖動急躁，加上不動時間（懸尾）增加，也可辨為氣郁或肝氣郁證[17]。其負重游泳水平下降，提示抗疲勞力量有所不及，既有可能是氣郁的表現，也可能是向氣郁化火，煉灼腎精等轉化?？偟膩碚f， 129/S1品系在兩種造模條件下都表現為抑郁樣行為和氣郁證候。相對于Balb/c在兩種造模中都有抓力和血色度的變化，129/S1品系都沒有上述表現，也提示該證候表現的品系依賴性。

此研究首次使用不同的造模方法，發現兩種造模方式在同一品系小鼠上所表現出的病證一致性較好，提示抑郁癥證候的差異與遺傳背景關系密切，可以作為中醫證候的本質研究新的研究思路與方法。此外，本文從遺傳角度進行病證結合研究，提供了重復性好，客觀性強，可量化與驗證的病證結合研究方法。盡管如此，仍有若干問題未在本文解決。例如，證候如何隨病程進一步進展而變化。我們在動物模型上初步觀察到氣虛抑郁和（肝）氣郁抑郁兩種病證，也是臨床上抑郁癥病人中出現頻率最多的證候[4，5]，后期應進行方藥反證[17]，強化該病證的證據。

4 結語

早在上世紀80年代末就有學者提出中醫基礎研究需要病證結合，已取得了一定的成果。但是，病證結合在臨床實踐與基礎研究中某些基本的問題，例如證候與疾病到底關系如何的問題研究尚不充分。通過不同品系在不同抑郁癥模型中病證表現的比較，研究結果支持證候具有遺傳穩定性的假設。以遺傳品系為基礎的病證研究，重復性佳，指標量化，可以作為病證結合研究的一種方法加以推廣?？梢栽诖嘶A上，利用小鼠全基因組關聯分析等方法，從一定數量的遺傳群體鑒定出特異性地影響抑郁癥證候的基因及網絡，以闡釋病證深刻的現代生物學本質。

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An Empirical Study on Strain-Dependent Phenotypes of Traditional Chinese Medicine Syndrome of Depression

Zhou Xin1, Xue Wenda1, Li Shouxue1, Zhang Hailou1, Xia Baomei1, Qu Miao2, Chen Gang1, Tang Qisheng2

(1. Center for Translational Systems Biology and Neuroscience, Key Laboratory of Integrative Biomedicine for Brain Diseases, School of Basic Biomedical Science, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China; 2. The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China)

The essence of the relationship between disease and traditional Chinese medicine (TCM) syndrome is one of the basic problems in the research of TCM. Based on the principle of genetic (innate endowment) involvement in determining disease-syndrome, this study aimed to analyze the effects of different mouse strains on the TCM syndrome of depression. Repeated injections of corticosterone and chronic unpredictable mild stress (CUMS) were used for modeling depression in two inbred strain mice, Balb/c and 129/S1. Animals were tested for sucrose preference, tail suspension, forced swimming, novelty suppressed feeding, open filed activities, as well as fur condition, degree of redness in the palm, grasping force, and loaded swimming tests for TCM syndrome phenotypes. The results showed that male Balb/c strain mice exhibited subthreshold depressive-like behavior and depressive-like behavior respectively in two models. However, grasping force and degree of redness in the palm in both models indicated qi deficiency syndrome. Male 129/S1 mice showed depressive-like behavior in both models. Meanwhile, the behavior despair indicated the qi stagnation syndrome in both models. In both strains and both models, the fur condition was worsen, suggesting the phenotype was associated with both syndromes. It was concluded that TCM syndrome of depression was strain-dependent, and to some extent, independent of the disease model. This study lays a foundation for further utilization of modern technologies such as genome-wide association study to investigate the relationship between disease and TCM syndrome.

Integration of disease and TCM syndrome, depression, strain, corticosterone, chronic unpredictable mild stress model

10.11842/wst.2016.02.001

R277.7

A

（責任編輯：朱黎婷 張志華，責任譯審：朱黎婷 王 晶）

2016-01-23

修回日期：2016-01-26

＊ 國家自然科學基金委青年基金資助項目（81403041）：京大戟中稀有二萜類成分的抗腫瘤活性及構效關系研究，負責人：陶偉偉；國家自然科學基金委面上資助項目（81473658）：益腎調氣法對卒中后抑郁、焦慮，癡呆發生發展的防治作用研究，負責人：唐啟盛；江蘇省自然科學基金委青年資助項目（BK20140962）：基于GWAS分析策略研究越鞠丸抗抑郁作用的分子機制研究，負責人：薛文達；江蘇省自然科學基金委面上資助項目（BK20151568）：PACAP介導越鞠丸快速抗抑郁作用研究，負責人：陳剛；南京中醫藥大學自然科學基金青年資助項目（13XZR006）：基于“五志化火”探討梔子抗抑郁作用特點及其機制研究，負責人：周欣；江蘇省委雙創項目（2013455）：中醫辨證治療抑郁癥的系統生物學研究，負責人：陳剛。

＊＊ 通訊作者：陳剛，博士，教授，博士生導師，主要研究方向：抑郁癥的病證及其治療機制；唐啟盛，博士，教授，博士生導師，主要研究方向：抑郁癥辨證論治研究。