吸煙對慢性氣道炎癥患者FeNO表達的影響

平淼文,王彥,曹潔,周寧,王杰,郭美南

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吸煙對慢性氣道炎癥患者FeNO表達的影響

平淼文,王彥,曹潔△,周寧,王杰,郭美南

摘要:目的探討吸煙對慢性氣道炎癥患者呼出氣一氧化氮（FeNO）表達的影響。方法206例患者根據(jù)臨床病史及肺功能特點，分為慢性阻塞性肺病-哮喘重疊綜合征（ACOS）組37例、慢性阻塞性肺病（COPD）組124例、哮喘組45例。將健康體檢者40例作為對照組。然后根據(jù)吸煙情況將4組內(nèi)人群劃分為吸煙者與不吸煙者。比較4組間FeNO值、肺功能指標，同時比較4組內(nèi)吸煙、不吸煙者的FeNO值；將每組吸煙者的吸煙指數(shù)與FeNO值進行相關(guān)性分析。結(jié)果（1）ACOS組與哮喘組FeNO值明顯高于COPD組與對照組（32.6±9.9、37.6±10.9 vs 18.7±9.8、14.4±4.3，F(xiàn)=68.082，P < 0.05），而ACOS組與哮喘組、COPD組與對照組FeNO值比較差異無統(tǒng)計學意義。（2）ACOS組、COPD組、哮喘組的1秒用力呼氣量占預計值百分比（FEV1%）、1秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）均低于對照組，ACOS組、COPD組的FEV1/FVC顯著低于哮喘組（P < 0.05），ACOS組、COPD組、哮喘組的FEV1%無明顯差異（P > 0.05）。（3）COPD組、ACOS組吸煙者FeNO值均明顯低于不吸煙者（P < 0.05），哮喘組、對照組吸煙者與不吸煙者FeNO值無顯著性差異（P > 0.05）。（4）COPD組吸煙指數(shù)與FeNO值呈明顯負相關(guān)，其他組則無明顯相關(guān)關(guān)系。結(jié)論吸煙可以導致COPD、ACOS患者的FeNO值降低，檢測FeNO有助于鑒別COPD合并哮喘情況。

關(guān)鍵詞:吸煙；慢性氣道炎癥；慢性阻塞性肺病；呼出氣一氧化氮；吸煙指數(shù)

慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支氣管哮喘是常見的慢性氣道炎癥。檢測氣道炎癥的傳統(tǒng)方法有肺泡灌洗、肺活檢、誘導痰檢測等，但這些方法操作較繁瑣，并有一定風險，因而在臨床中難以廣泛運用。Olin等[1]發(fā)現(xiàn)呼出氣一氧化氮（FeNO）與氣道炎癥顯著相關(guān)，可以把FeNO增高看作是氣道嗜酸性炎癥的有力證據(jù)。FeNO檢測具有簡單、快捷、可重復、無創(chuàng)等優(yōu)點，已廣泛用于哮喘的診治中，但COPD患者的FeNO與健康人群并無明顯差異，因此FeNO并未運用于COPD診治中。在臨床診療中,COPD患者可合并哮喘，這類患者稱為慢性阻塞性肺疾病-哮喘重疊綜合征（ACOS），其診斷過程較復雜，且其臨床特征、肺功能特點與哮喘及COPD有許多共同點，給診斷帶來了難度，因此積極探索FeNO能否對ACOS患者進行初步篩查及診斷提供支持更有意義。但影響FeNO的因素諸多，如性別、過敏史、吸煙、體質(zhì)量等[2]。吸煙是COPD、ACOS、支氣管哮喘的重要危險因素，但對患者分組對比FeNO值大小時，常常混雜有吸煙因素，使得所得結(jié)論受影響。Malerba等[3]提到吸煙會掩蓋COPD疾病進展時FeNO值的增高，對疾病的自然病程及預后會產(chǎn)生不利的干擾。然而吸煙對慢性氣道炎癥的影響研究鮮有報道，本文重點探討吸煙對慢性氣道炎癥的影響,同時研究FeNO 在COPD診治中的作用。

1　對象與方法

1.1研究對象將2015年1月—8月在我院呼吸科就診的患者206例，根據(jù)臨床病史及肺功能特點，分為COPD組124例、ACOS組37例、支氣管哮喘組45例，將同期健康查體人群40例作為對照組，4組年齡、性別比、吸煙史、吸煙指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)、過敏史無明顯差異（P > 0.05），哮喘組病程長于COPD組、ACOS組，COPD組病程長于ACOS組（均P < 0.05），見表1。

Tab.1　Comparison of basic data between four groups表1　4組患者基線資料比較

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準COPD的診斷標準：患者有咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀，有一項導致COPD的高危因素，肺功能符合吸入支氣管擴張劑后1秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）<70%，均診斷標準符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版》[4]。支氣管哮喘診斷標準參照2011年版GINA指南。ACOS診斷標準：（1）主要標準。患者滿足COPD和支氣管哮喘的臨床診斷，有特應質(zhì)病史或表現(xiàn)，血清總IgE升高，年齡≥40歲，吸煙指數(shù)＞10包年。（2）次要標準。吸入支氣管擴張藥后FEV1增加≥15%，或≥12%且絕對值≥200mL，參照文獻[5]診斷。

1.2.2排除標準（1）近1周有吸入及口服糖皮質(zhì)激素。（2）近2周有上呼吸道感染史。（3）近1周出現(xiàn)氣促加重、痰量增加、咳膿性痰。（4）存在嚴重的心腦血管疾病。（5）過敏性鼻炎。

1.3方法

1.3.1一般資料收集記錄每組患者一般情況，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、有無過敏性鼻炎史、有無過敏史（如食物、藥物過敏等）。

1.3.2FeNO值的測定采用瑞典耐爾斯（NIOX）一氧化氮（NO）測定儀，按照美國胸科學會/歐洲呼吸學會（ATS/ERS）2005年提出的關(guān)于NO測定技術(shù)和測定程序標準的推薦意見：要求患者在平靜的狀態(tài)下，將肺內(nèi)氣體吹盡后迅速含住過濾器，用嘴向管內(nèi)吸氣2～3 s后，一口氣完成吹氣，以平均50mL/s的呼氣速度勻速呼氣10 s。

1.3.3肺功能檢測用Master Screen肺功能儀（德國JEGER公司）重復測3次，每次數(shù)值變化不超過5%，取最佳值，計算1秒用力呼氣量占預計值百分比（FEV1%）及FEV1/FVC。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。所有計量資料均進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間均數(shù)比較采用方差分析；2組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1各組FeNO與肺功能指標比較ACOS組與哮喘組的FeNO明顯高于COPD組與對照組（P < 0.05），ACOS組與哮喘組、COPD組與對照組無明顯差異(P > 0.05)；ACOS組、COPD組、哮喘組的FEV1%、FEV1/FVC均低于對照組（P < 0.05），而ACOS組、COPD組、哮喘組的FEV1%無明顯差異(P > 0.05)；ACOS組、COPD組的FEV1/FVC低于哮喘組(P < 0.05)，見表2。

Tab.2　Comparision of FeNOvalue and pulmonary function index between four groups表2　不同組別的FeNO和肺功能指標比較　（±s）

Tab.2　Comparision of FeNOvalue and pulmonary function index between four groups表2　不同組別的FeNO和肺功能指標比較　（±s）

＊＊P＜0.01；a與對照組比較，b與COPD組比較，c與ACOS組比較，P＜0.05；ppb:十億分之一

n組別對照組COPD組ACOS組哮喘組F 40 124 37 45 FeNO（ppb）14.4±4.3 18.7±9.8 32.6±9.9ab37.6±10.9ab68.082＊＊FEV1(%) 97.8±9.5 54.6±15.4a52.3±13.1a61.4±8.3a150.382＊＊FEV1/FVC(%) 80.0±9.5 54.4±11.0a50.2±6.4a77.2±4.0abc155.991＊＊

2.2各組吸煙者與不吸煙者的FeNO水平比較COPD組、ACOS組中吸煙者的FeNO值明顯低于不吸者（P < 0.05），哮喘組、對照組中吸煙者與不吸煙者的FeNO水平無顯著性差異(P > 0.05)，見表3。

2.3FeNO與吸煙指數(shù)的關(guān)系COPD組的吸煙指數(shù)與FeNO值呈負相關(guān)(r=-0.294，P < 0.01)，ACOS組、哮喘組、對照組的吸煙指數(shù)與FeNO值無明顯相關(guān)關(guān)系，見表4。

Tab.3　Comparision of FeNO value between smokers and nonsmokers in different groups表3　各組中吸煙者與不吸煙者的FeNO比較　（±s）

Tab.3　Comparision of FeNO value between smokers and nonsmokers in different groups表3　各組中吸煙者與不吸煙者的FeNO比較　（±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

對照組1.471 COPD組31.267＊＊ACOS組7.020＊哮喘組24 16 64 60 20 17 25 20是否是否是否是否13.7±3.6 15.4±5.1 14.4±6.9 23.3±10.4 28.9±8.9 37.0±9.4 35.6±8.9 40.7±13.20.330

Tab.4　Correlation between FeNO and smoking index in four groups表4　FeNO與吸煙指數(shù)的相關(guān)關(guān)系　（±s）

Tab.4　Correlation between FeNO and smoking index in four groups表4　FeNO與吸煙指數(shù)的相關(guān)關(guān)系　（±s）

＊＊P＜0.01

n r組別對照組COPD組ACOS組哮喘組24 64 20 25吸煙指數(shù)(包年) 29.8±19.2 36.1±17.7 34.9±11.0 32.6±15.7 FeNO(ppb) 13.7±3.6 14.4±6.9 28.9±8.9 35.6±8.9 -0.125 -0.294＊＊0.326 0.232

3　討論

氣道炎癥是不同表型氣道阻塞性疾病的主要病理改變。COPD是累及氣道、肺血管和肺實質(zhì)的慢性氣道炎癥，它與哮喘雖同屬慢性氣道炎癥，但是有不同的病生理特點。哮喘的炎癥細胞以CD4+T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞為主；COPD的炎癥細胞以CD8+T淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞為主。NO是一種重要的炎癥標志物，在COPD的發(fā)生、發(fā)展中起到一定的作用[6]。NO主要產(chǎn)生于呼氣道上皮細胞，由NO合酶催化合成，其表達水平受體內(nèi)炎癥水平及免疫機制的調(diào)節(jié)。FeNO在呼氣流速50mL/s時主要反映的是嗜酸性大氣道炎癥水平。眾所周知，COPD的炎癥以小氣道為主，而哮喘炎癥主要集中在中央氣道，所以COPD患者的FeNO值往往低于哮喘患者。有研究發(fā)現(xiàn)，20%～30%的COPD患者合并有哮喘，臨床稱為ACOS，其診斷率隨著吸煙年限及年齡的增加而增加，它的氣道炎癥兼具COPD及哮喘的特征，這部分患者的FeNO值較高[7-8]，與本研究中ACOS組的FeNO值顯著高于COPD組一致，提示FeNO檢查有助于辨別COPD患者是否合并有哮喘的情況。這也說明ACOS組的氣道炎癥較重，對激素治療可能有較好的敏感性。另外，本研究發(fā)現(xiàn)ACOS組病程較COPD組短，氣道阻塞進展快，使得這部分患者住院率較高，急性加重次數(shù)多，預后差[9]，應對其加強管理，規(guī)范診治。吸煙能降低COPD、ACOS患者的FeNO值，這與文獻報道的吸煙會導致FeNO值降低一致[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD組吸煙指數(shù)與FeNO值呈明顯負相關(guān)，提示在COPD吸煙人群中，用FeNO值評估氣道炎癥會低估其實際水平，誤導臨床醫(yī)生對患者病情的評估及后續(xù)治療。ACOS組的吸煙指數(shù)與FeNO無明顯相關(guān)關(guān)系，考慮可能與以下因素有關(guān)：本組樣本量較小，ACOS的氣道炎癥情況較COPD患者復雜很多，且患者常常有激素及抗炎藥物使用情況。

吸煙導致患者FeNO值降低的原因至今尚無統(tǒng)一認知，考慮可能存在以下幾種機制：（1）吸煙可產(chǎn)生較高濃度NO，進而抑制NO合酶，減少內(nèi)源性NO形成。（2）吸煙患者因氧化應激消耗NO，減少了FeNO水平。（3）吸煙主要引起氣道的中性粒細胞增多，引起嗜中性細胞氣道炎癥。（4）吸煙導致呼吸道上皮細胞黏膜壞死脫落，導致產(chǎn)NO酶的數(shù)量減少。吸煙不僅能加速COPD患者肺功能進展，還能降低患者對激素治療的敏感性，同時還干擾氣道炎癥的監(jiān)測，給疾病的監(jiān)測及治療帶來了困難。有學者認為，戒煙是改善氣流限制和氣體交換障礙、預防和控制COPD發(fā)展的最根本措施[12]。因此，應加強戒煙教育,恢復氣道的氧化應激系統(tǒng)平衡，延緩肺功能的損害程度。

吸煙可以導致COPD患者的FeNO值降低，所以單一用FeNO值去評估吸煙的COPD患者的氣道炎癥時，可能會低估患者的氣道炎癥水平，需結(jié)合患者的臨床癥狀、肺功能、吸煙狀況綜合考慮。FeNO作為氣道炎癥的無創(chuàng)性檢測，較傳統(tǒng)檢查方法更適用于臨床。檢測FeNO在COPD的研究中運用較少，且存在較多的爭議，為充分發(fā)揮FeNO在COPD診治中的作用，還需要開展大量隨機、雙盲、對照性研究。FeNO的影響因素很多，所以在研究中難免得出不一致的結(jié)論，但是FeNO在判斷患者氣道嗜酸性炎癥、對激素的敏感性及治療反應方面有著較一致的結(jié)論。FeNO在COPD的管理、控制、預后方面還有很多待挖掘的空間。

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（2015-10-16收稿2015-11-02修回）

（本文編輯閆娟）

細胞與分子生物學

The influence of smoking on FeNO expression in patients with chronic airway inflammation

PINGmiaowen, WANG Yan, CAO Jie△, ZHOU Ning, WANG Jie, GUOmeinan
Department of Respiratorymedicine, Generalhospital of Tianjinmedical University, Tianjin 300052, China
△Corresponding Author E-mail: tjcaojie@sina.com

Abstract:Objective To discuss the influence of smoking on fractional exhaled nitric oxide (FeNO) expression in pa?tients with chronic airway inflammation.Methods According to the clinicalhistory and characteristics of lung function, 206 patients were divided into asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) overlap syndrome (ACOS) group (n=37), COPD group (n=124) and asthma group (n=45).Meanwhile, 40 people acceptedhealthy physical examination were used as the control group (n=40).Then persons were sub-divided into smokers or nonsmokers according to the situation ofbook=30,ebook=35smoking.The FeNO value and pulmonary function index were compared between the four groups, and the FeNO value was compared between smokers and nonsmokers respectively.The smoking index and FeNO value of smokers weremeasured for correlation analysis.Results (1)The FeNO values were significantlyhigher in ACOS group and asthma group than those of COPD group and the control group (32.6±9.9 and 37.6±10.9 vs 18.7±9.8 and 14.4±4.3，F(xiàn)=68.082，P < 0.05).However, there were no significant differences in FeNO value between ACOS group and asthma group, and between COPD group and the control group.(2) The FEV1/FVC was significantly lower in ACOS group, COPD group and asthma group than that of control group, while the FEV1/FVC was significantly lower in ACOS group and COPD group than that of asthma group（P < 0.05).There was no significant difference in FEV1% between ACOS group, COPD group and asthma group（P > 0.05).(3) The Fe?NO value was significantly lower in smokers of COPD group and ACOS group than that of non-smokers（P < 0.05).However, there was no significant difference in FeNO value between smokers and nonsmokers in asthma group and the control group （P > 0.05).(4)The smoking index and FeNO value were negatively correlated in COPD group, but there were no obvious cor?relation in smoking index and FeNO values between other groups.Conclusion Smoking can lead to the reduction of FeNO value in COPD and ACOS patients.The detection of FeNO ishelpful for the differentiating COPD combined asthma.

Key words:smoking; chronic airway inflammation; chronic obstructive pulmonary disease; FeNO; smoking index

通訊作者△E-mail：tjcaojie@sina.com

作者簡介：平淼文（1986），男，碩士在讀，主要從事慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥研究

基金項目：國家“十二五”科技支撐計劃課題（2012BAI05B02）

中圖分類號：R562

文獻標志碼：A

DOI：10.11958/20150236

作者單位：天津醫(yī)科大學總醫(yī)院呼吸科（郵編300052）