取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物的合成研究

Synthesis of (9H-Fluoren-9-yl)methyl Substituted Carbamate Derivatives

褚建波，陳啟云

?

取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物的合成研究

Synthesis of (9H-Fluoren-9-yl)methyl Substituted Carbamate Derivatives

褚建波，陳啟云

摘要：目的研究取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物的合成。方法以芴和甲酸乙酯為原料，通過催化、還原反應制備得到了9-芴甲醇，9-芴甲醇與雙(三氯甲基)碳酸酯反應，再與系列取代胺反應得到了取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物，其結構通過紅外、核磁進行表征。結果合成得到了氯甲酸-9-芴基甲酯、4-嗎啉基甲酸-9-芴基甲酯、間甲苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯、對乙氧基苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯等系列取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物。結論以芴和甲酸乙酯為原料，制備9-芴甲醇后與雙(三氯甲基)碳酸酯反應，再與系列取代胺反應可得到系列取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物，為9-取代芴類衍生物的合成工藝研究開辟了新思路。

關鍵詞：芴類衍生物；9-芴甲醇；合成

浙江醫學高等專科學校自然科學研究基金(2011XZA01)

作者單位：浙江醫學高等專科學校藥學系，浙江杭州 310053

芴類衍生物在材料、化工、醫藥等領域有廣泛的應用前景[1]。芴特殊的聯苯結構使得分子結構中2、7、9位上的碳易于結構修飾，達到引人多種官能團的目的，生成不同衍生物[2]。其中9-取代的芴衍生物的研究開發是其中的熱點之一。如商品化的抑草丁(flurenol)和氯甲丹(clorflurenol)，已在世界各國得到了廣泛的應用[3]。而在固相多肽合成中甲酸-9-芴基甲酯類衍生物占據了半壁江山，并誕生了以9-芴甲氧羰基(FMOC)為基礎的多肽自動合成儀，在FMOC合成法中一般選擇羧基樹脂如王氏樹脂作為固定相[4]，常用的FMOC試劑為氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc-Cl)和芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺。在硫酸皮膚素寡糖和黑莫他丁及quinaldopeptin合成中均用到了FMOC合成法[5-7]。9-芴甲醇為白色或淡黃色結晶粉末，在合成脫氧核糖核苷酸時上可作為磷酸酯的保護基團以及羧基保護基團，是用于合成Fmoc-Cl、Fmoc-OSU等的中間體原料[8-9]。Fmoc-Cl一般是由9-芴甲醇與固體光氣或雙光氣等反應合成。取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物的合成中主要是以Fmoc-Cl為中間體與系列胺反應得到。本文對取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類系列化合物的合成進行了研究，報道如下。

1實驗方法與步驟

1.19-芴甲醇的合成

圖1　9-芴甲醇的合成

1.1.1方法通過分析文獻，選擇了以乙醇鈉為催化劑，甲醛為還原劑的路線或者以氫化鈉為催化劑，KBH4為還原劑的路線。兩條路線比較下，乙醇鈉比氫化鈉使用條件溫和，來源方便，但每次乙醇鈉都需要重新制備，而且使用甲醛的過程中易產生固體不溶物，增加了后續提純過程的難度，比較之下，KBH4有更好的還原效率。最后選擇以氫化鈉為催化劑，KBH4為還原劑的路線合成9-芴甲醇。即芴在氫化鈉催化下與甲酸乙酯反應生成9-芴甲醛，然后9-芴甲醛在適當溶劑下，KBH4還原其為9-芴甲醇。

1.1.2實驗步驟稱取4.2 g芴( 25.3 mmol)于裝有回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中，加入50 mL二氯甲烷，25 mL甲酸乙酯(27.0 mmol)，攪拌溶解后，再緩慢加入3.3 g NaH (13.8 mmol)。加熱回流攪拌12 h后，用薄層色譜法(thin layer chromatography，TLC)監測原料反應完全。反應液慢慢倒入40 g冰水混合液中，攪拌，分去有機相。水層用石油醚洗滌2次后，加入冰乙酸中和，溶液逐漸變厚至有大量白色固體出現，加入適量二氯甲烷溶解固體，收集有機相，水層用二氯甲烷萃取2次，合并。有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸去二氯甲烷后，加入18 mL甲醇，在冰浴中緩慢加入0.7 g硼氫化鉀(12.0 mmol)，常溫攪拌2.5 h，用TLC監測原料反應完全。反應液倒入100 mL水中，攪拌，慢慢加入冰乙酸中和，得淡黃色沉淀，抽濾，水洗，干燥，得到白色或淡黃色針狀晶體9-芴甲醇。

1.1.3結果得到3.573 g 9-芴甲醇，熔點100～101 ℃(文獻值101～102 ℃[10])，收率為72.1%。IR(KBr,cm-1)v：3 272，3 066，3 026，2 929，2 860,1 476，1 447，1 368，1 311，1 095，1 050，1 025，756，739，727。

1.2氯甲酸-9-芴基甲酯的合成

圖2　氯甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.2.1方法合成氯甲酸-9-芴基甲酯主要是以9-芴甲醇和光氣(或雙光氣、固體光氣)為原料，在選擇的溶劑中，低溫條件下一步反應生成。固體光氣(bis(trichloromethyl)carbonate，BTC)為白色結晶固體，有類似光氣的化學性質，且毒性較小，反應條件較簡單。而且BTC在化學反應中完全可替代劇毒的光氣合成相關的相關產品，所以選擇以固體光氣為原料之一。四氫呋喃作為一種性能優良的溶劑，與原料9-芴甲醇和產物氯代甲酸-9-芴甲酯有較好的溶解性，所以選擇其作為反應溶劑。最后在無水條件下，將一定量9-芴甲醇溶于四氫呋喃中，冰浴下將此溶液緩慢滴加到溶有適量固體光氣的四氫呋喃溶液中，可加入吡啶作為催化劑加快反應速度，滴加完畢后，室溫攪拌數小時。用TLC檢測原料是否反應完全。

1.2.2實驗步驟向裝有磁力攪拌三口瓶中加入1.20 g三光氣(4.0 mmol)和10.0 mL四氫呋喃，于冰浴中緩慢滴加0.4 mL 吡啶(5.0 mmol)，再將溶于30.0 mL的2.01 g(10.1 mmol)芴甲醇緩慢滴入混合液中。30 ℃反應3 h，用TLC監測原料反應完全，過濾除去白色不溶物(此步濾液可不經處理進行下一步接胺反應)，旋轉蒸除溶劑，干燥，重結晶得到白色固體氯甲酸-9-芴基甲酯。

1.2.3結果實驗得到氯甲酸-9-芴基甲酯2.46 g，測得熔點61～63 ℃ (文獻值61～62 ℃[11])，收率為93.1%。IR(KBr,cm-1)v：3 062，2 963，2 931，2 873，1 726，1 690，1 592，1 562，1 413，1 380，1 333，1 290，1 271，1 245，1 143，1 100，1 029，958，772，702，654。

圖3　取代氨基甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.34-嗎啉基甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.3.1實驗步驟向裝有電磁攪拌100 mL三口瓶中加入0.8 mL嗎啉(9.5 mmol)和7.5 mL濃度為10%NaOH的水溶液(20.8 mmol)。再加入10.0 mL四氫呋喃，于冰浴攪拌下緩慢滴加上步氯甲酸-9-芴基甲酯的反應濾液，繼續攪拌20 min，室溫反應2 h。加水稀釋至200 mL乙醚萃取(100 mL×4)，水相在冰浴中用濃HCl調節至 pH=2，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂進行干燥，過濾，濃縮，乙醚重結晶，得到白色針狀結晶固體4-嗎啉基甲酸-9-芴基甲酯。

1.3.2結果實驗得到3.36 g 4-嗎啉基甲酸-9-芴基甲酯，熔點114～116 ℃。收率95.8%。1H NMR(CDCl3)：δ7.783(d,2H), 7.581(d,2H), 7.430(d,2H), 7.344(d, 2H), 4.490(d,2H), 4.289(t,1H), 3.642(t,4H), 3.483(t,4H)。

1.4間甲苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.4.1實驗步驟向100 mL三口燒瓶中加入1.072 g間甲苯胺(10.0 mmol)和7.5 mL 10%的NaOH水溶液(20.8 mmol)，加入10.0 mL四氫呋喃。于冰浴攪拌下緩慢滴加上步氯甲酸-9-芴基甲酯的反應濾液，滴加完畢后繼續攪拌20 min，室溫反應2 h。反應液加水稀釋至200 mL，PE萃取4次(每次50 mL)，合并，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得白色固體間甲苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯。

1.4.2結果實驗得0.513 g 間甲苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯，收率為15.3%，熔點150～152 ℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.80(d，2H，J=7.5 Hz)，7.64(d，2H，J=7.5 Hz)，7.44(t，2H，J=7.5 Hz)，7.33～7.36(m，2H)，7.27(d，1H，J=9.3 Hz)，7.21(t，2H，J=15.2 Hz)，6.91(d，1H，J=7.5 Hz)，6.62(s，1H)，4.56(d，2H，J=6.7 Hz)，4.30(t，1H，J=13.3 Hz)，2.35(s，3H)。IR(KBr,cm-1)v：3 308，3 017，2 966，1 701，1 612，1 593，1 530，1 492，1 451，1 290，1 271，1 242，1 172，1 104，1 086，1 055，936，775，761，736，687，545。

1.5對乙氧基苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.5.1實驗步驟在三口瓶中加入0.68 g對乙氧基苯胺(5.0 mmol)和0.45 gDMAP(3.7 mmol)，用8.0 mL四氫呋喃溶解。將上步反應濾液(加入芴甲醇的量為2.5 mmol)在冰浴攪拌下緩慢滴加，滴加完常溫攪拌。用TLC(展開劑為EA∶PE=1∶4)檢測反應完全后，過濾除去鹽，加水稀釋至100 mL，用石油醚萃取，合并有機相，再加入無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥。干燥后，過濾取溶液，蒸去溶劑后，用無水乙醇洗滌即得白色固體對乙氧基苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯。

1.5.2結果實驗得到對乙氧基苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯0.11 g，測得熔點為187～190 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3)：δ7.80 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.63 (s，2H)，7.44 (d，J=20.6，13.2 Hz，2H)，7.34 (t，J=7.3 Hz，4H)，6.86 (d，J=8.8 Hz，2H) ，6.52 (s，1H)，4.54 (d，J=6.7 Hz，2H)，4.29 (t，J=6.6 Hz，1H)，4.02 (q，J=7.0 Hz，2H)，1.42 (t，J=7.0 Hz，3H)。IR(KBr, cm-1)v：3 329，3 064，3 015，2 970，2 933，2 876，1 697，1 596，1 475，1 450，1 415，1 392，1 308，1 294，1 270，1 224，1 174，1 100，1 089，1 053，825，768，759，750，737，545，519。

2討論

2.19-芴甲醇的合成現狀

9-芴甲醇是合成氯代甲酸-9-芴甲酯(Fmoc-Cl)的中間體，文獻報道合成9-芴甲醇的方法很多，具體合成方法有如下幾種。

2.1.1一步合成法此法是以芴和多聚甲醛為原料，四氫呋喃或飽和烴為溶劑，丁基鋰為催化劑，一鍋法反應生成9-芴甲醇。此法的優點是操作工藝簡單，步驟少，產率高。但缺點也很顯著，其催化劑丁基鋰的價格較其他催化劑昂貴，且操作條件相對苛刻。同時，此方法還易產生與9-芴甲醇難以分離的副產物，不利于后續的分離提純工作，也使得最后得到的產物純度低，限制了此法的工業化[12]。

2.1.2兩步合成法從相關的文獻資料看出，目前合成9-芴甲醇的方法絕大多數是兩步合成法。第一步是芴在強堿的催化反應下，失去一個質子，生成9-芴負離子。芴負離子再與甲酸乙酯反應生成9-芴甲醛。第二步是9-芴甲醛在還原劑還原下生成9-芴甲醇。根據芴的9位發生的羥甲基化反應的不同，分為以下幾種路線：①加成-水解反應：芴與強堿(如丁基鋰等)反應，失去一個質子，生成9-芴負離子。9-芴負離子再與甲醛加成反應生成9-芴甲氧基負離子，最后水解得到9-芴甲醇，見圖4。②加成-還原反應：芴與強堿反應，失去一個質子，生成9-芴負離子。9-芴負離子再與二氧化碳加成反應并水解.得到9-芴甲酸，最后還原得到9-芴甲醇，見圖5。③親核取代-還原反應：芴與強堿(如氫化鈉、乙醇鈉等)反應，失去一個質子，生成9-芴負離子。9-芴負離子再與甲酸乙酯發生親核取代生成9-芴甲醛，最后還原得到9-芴甲醇，見圖6。此法為目前合成9-芴甲醇的普遍方法[10]。即第1步是芴在強堿的催化作用下生成芴負離子，芴負離子再與甲酸乙酯親核取代，生成9-芴甲醛；第2步是用還原劑將9-芴甲醛還原成9-芴甲醇。通過路線的研究，發現影響9-芴甲醇產率的因素除了一定的反應時間外，主要是催化劑以及還原劑的選擇。一般采用的催化劑有氫化鈉、固體堿、正丁基鋰、乙醇鈉等；而還原劑一般采用硼氫化鉀、甲醛水溶液、硼氫化鈉等。以上兩步合成9-芴甲醇的方法差異主要來自于催化劑及還原劑的不同，實驗證明都有較高的收率，且都具有一定的工業使用價值[11]。

圖4　加成-水解反應

圖5　加成-還原反應

圖6　親核取代-還原反應

2.2氯甲酸-9-芴基甲酯的合成現狀

合成氯甲酸-9-芴基甲酯主要是以9-芴甲醇和光氣(或雙光氣、固體光氣)為原料，在選擇的溶劑中，低溫條件下一步反應生成。通過查找文獻資料，概括其合成方法主要有3種[13]。

2.2.1吡啶催化合成在無水條件下，將一定量9-芴甲醇溶于四氫呋喃中，在冰浴條件下將此溶液緩慢滴加到加有固體光氣的四氫呋喃溶液中，可加入吡啶作為催化劑提高反應速度。滴加時間至少為30 min。滴加完畢后，室溫攪拌數小時。用TLC檢測原料是否反應完全。過濾除去白色不溶物，濾液可不經處理直接進行下一步接胺反應。

2.2.2甲苯為溶劑的合成以甲苯為溶解9-芴甲醇的溶劑，將溶解液在冰浴條件下加到溶有固體光氣的甲苯溶液中。滴加完畢后，室溫攪拌數小時，靜置過夜。用TLC檢測原料是否反應完全。過濾除去白色不溶物，濾液可不經處理直接進行下一步接胺反應。

2.2.3三苯基膦催化合成將適量9-芴甲醇和三苯基膦(催化劑)緩慢加入到溶有固體光氣的二氯甲烷溶液中，在冰浴下反應30 min，升溫至20 ℃反應數小時。用TLC檢測原料是否反應完全。過濾除去白色不溶物，濾液可不經處理直接進行下一步接胺反應[10,14]。

2.3取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物的合成

合成9-芴甲醇實際上是兩步反應。第一步是芴在強堿催化下失去一個質子，生成9-芴負離子。芴負離子再與甲酸乙酯反應生成9-芴甲醛。第二步則是9-芴甲醛在還原劑還原下生成9-芴甲醇。第一步催化過程中，因為生成的9-芴負離子不穩定，容易被空氣中的氧氧化或與溶劑中少量的水結合，使之變成芴、芴酮等，所以加熱回流時間不宜過長，且最好不要靜置過夜(點板觀察，雜點明顯變大)。

氯甲酸-9-芴基甲酯的合成中反應產物Fmoc-Cl的化學性質活潑、不穩定、遇水分解，所以前一步的9-芴甲醇一定要干燥無水。Fmoc-Cl不是很穩定，需要在2～8 ℃條件下密封保存。因此為了反應方便，采取了制備Fmoc-Cl過程中，反應結束后除去濾渣的濾液直接用于反應，加入系列胺，制備取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物，這樣避免了中間過程Fmoc-Cl的損耗。

總之，本文以芴和甲酸乙酯為原料，通過催化、還原反應制備得到了9-芴甲醇，9-芴甲醇與雙(三氯甲基)碳酸酯反應，再與系列取代胺反應得到了取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類化合物，其結構通過紅外、核磁進行了表征，為9-取代芴類衍生物的合成工藝研究開辟了新思路。

參考文獻：

[1]褚建波，沈群，陳啟云．芴類衍生物的研究進展[J]．河南科技大學學報(醫學版)，2015，33(2)：154-156.

[2]霍延平，方小明，黃寶華，等．芴類化合物的研究新進展[J]．有機化學，2012，32(7)：1169-1185.

[3]程潛，李長榮，張彥文，等．取代芴-9-羧酸酯衍生物的合成[J]．合成化學，1997，5(1)：97-101.

[4]宓鵬程，朱頤申，張琪，等．Fmoc-Asn(Trt)-OH與Wang樹脂的合成研究[J]．氨基酸和生物資源，2007，29(1)：21-24.

[5]Kandasamy J,Schuhmacher F,Hahm HS,et al.Modular automated solid phase synthesis of dermatan sulfate oligosaccharides[J].Chem Commun(Cambridge,UK),2014,50(15):1875-1877.

[6]Kamenecka TM,Danishefsky SJ.Discovery through total synthesis:a retrospective on the himastatin problem[J].Chem Eur J,2001,7(1):41-63.

[7]Satoshi I,Takuya O,Akira M.Total synthesis of quinaldopeptin and its analogues[J].J Org Chem,2013,78(24):12662-12670.

[8]陳葉飛，張秀云．9-芴甲醇的高效液相色譜分析[J]．燃料與化工，2009，40(2)：62-63.

[9]姜業朝．芴甲醇合成方法的改進[J]．寶雞文理學院學報(自然科學版)，2002，22(3)：193-194.

[10]周祖新，顧建生．雙光氣法合成氯甲酸-9-芴甲酯[J]．精細石油化工，2004，(1)：37-39.

[11]毛云飛，姜業朝，張亮．乙醇鈉催化合成芴甲醇[J]．重慶工業高等專科學校學報，2001，16(2)：46-47.

[12]陳葉飛，張秀云，劉年金．固體堿催化合成9-芴甲醇[J]．上海化工，2005，30(9)：20-23.

[13]程芳琴，楊鳳玲．氯代甲酸9-芴酯的合成及應用[J]．精細與專用化學品，2003，(8)：20.

[14]許艷杰，陳立功，王東華，等．9-芴甲氧羰基氨基保護試劑的合成與分析[J]．精細化工，2004，21(5)：352-355.

作者簡介：褚建波(1976-)，女，浙江余姚人，高級實驗師，從事藥物化學研究工作。

收稿日期：2015-08-30

基金項目：浙江省教育廳科研項目(Y201226142)

中圖分類號：O621.3

文獻標志碼：A

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.01.005

文章編號：1672-688X(2016)01-0016-04