抗癲癇藥物對患者外周血葉酸及維生素B12的影響

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抗癲癇藥物對患者外周血葉酸及維生素B12的影響

張青川

(北京王府中西醫結合醫院, 北京, 102209)

關鍵詞:癲癇；抗癲癇藥物；葉酸；維生素B12；心血管疾病

癲癇是神經內科的常見病和多發病，其是由多種原因引起腦部神經元群陣發性異常放電所致的發作性運動。目前，臨床上多采用抗癲癇藥物(AEDs)治療，如丙戊酸鈉片、卡馬西平等。部分文獻[1]報道，隨著AEDs的長期服用，癲癇患者的缺血性心臟病和腦血管病等血栓事件的發生率比正常人高。另有研究[2-3]證明，血漿同型半胱氨酸(Hcy)濃度的升高為血栓事件的獨立危險因素，而葉酸和維生素B12是Hcy代謝過程中關鍵酶的輔酶，二者的缺乏可以導致Hcy水平升高。本研究探討常用抗癲癇藥物對癲癇患者外周血葉酸及維生素B12濃度的影響，現報告如下。

1資料與方法

本院神經內科2010年1月—2013年1月接收的212例癲癇患者，根據服用單一藥物的不同分為德巴金組35例、丙戊酸鈉組42例、奧卡西平組34例、卡馬西平組38例、托吡酯組37例以及未服用AEDs組26例，同期40例健康體檢人員為健康對照組。癲癇患者根據臨床癥狀和腦電圖或動態腦電圖檢查予以確診。納入標準: ① 年齡在18～50歲; ② 已確診的癲癇患者; ③ 受試者或者家屬知情同意，能夠定期復查; ④ 服用單一藥物的患者服藥時間超過6個月。排除標準：①素食主義者或特別挑食者; ② 合并急、慢性感染，甲亢或肝炎等其他疾病者; ③ 合并心、肝、腎、腦、造血系統等嚴重疾病者; ④ 近 1 月內有創傷、手術者。各組患者在年齡、性別構成比等一般資料方面，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1　各組患者臨床資料比較

德巴金組患者給予德巴金片(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字：H20010595)口服，1片/次，2次/d；丙戊酸鈉組患者給予丙戊酸鈉片(湖南省湘中制藥有限公司，國藥準字：H43020874)口服，2片/次，2次/d；奧卡西平組患者給予奧卡西平片(Novartis Farma S．p．A，國藥準字：H20080092)口服，2片/次，2次/d；卡馬西平組患者給予卡馬西平片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字：H11022279)口服，1片/次，2次/d；托吡酯組患者給予托吡酯片(西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555)口服，1片/次，2次/d。

所有研究對象均于8∶00～10∶00, 空腹靜息狀態下采集肘靜脈血5 mL。其中3 mL注入試管待凝固后以4 ℃ 3 000 r/min離心，分離血清標本，-20 ℃存儲；采用電化學發光免疫法測定葉酸及維生素B12濃度；全自動電化學發光免疫分析儀(Elecsys 2010型)購自于瑞士羅氏公司，試劑盒由羅氏公司配套供應，各項操作嚴格按試劑盒說明書進行。剩余2 mL全血，加入乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)抗凝，4℃ 3000 r/min離心，分離血漿標本，-20℃存儲；采用熒光定量法測定血漿Hcy濃度，Hcy熒光專用檢測儀(OP-162型)及其配套試劑盒購自于臺灣臺塑生醫科技股份有限公司，各項操作嚴格按試劑盒說明書進行。

2結果

未服用AEDs組以及健康對照組的各項指標無顯著差異(P>0.05)。德巴金組、丙戊酸鈉組患者葉酸水平均在正常范圍內(3.1～17.5 ng/mL), 與未服用AEDs組以及健康對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；奧卡西平組、卡馬西平組、托吡酯組患者葉酸水平低于正常范圍，且顯著低于未服用AEDs組以及健康對照組(P<0.05)。所有癲癇患者維生素B12濃度均在正常范圍內(211～911 pg/mL)，奧卡西平組、卡馬西平組、托吡酯組患者維生素B12濃度顯著低于未服用AEDs組以及健康對照組(P<0.05)。此外，德巴金組、丙戊酸鈉組患者血漿Hcy濃度與未服用AEDs組以及健康對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，奧卡西平組、卡馬西平組、托吡酯組顯著高于未服用AEDs組以及健康對照組(P<0.05)。見表2。

表2　各組患者葉酸、維生素B12、血漿Hcy濃度比較

與未服用AEDs組相比，*P<0.05；與健康對照組相比，#P<0.05。

3討論

文獻[4-6]報道，Hcy是一種神經興奮性氨基酸，可刺激N-甲基-D-天門冬氨酸受體致神經元損傷，Hcy的代謝主要有3條途徑，其中以甲基四氫葉酸為甲基供體，以維生素B12為輔因子，再甲基化為甲硫氨酸最為主要的代謝途徑；而葉酸和維生素B12濃度與血中Hcy水平呈負相關，其缺乏可以導致Hcy代謝障礙，使血中Hcy水平升高。Hcy與動脈粥樣硬化等腦血管疾病關系密切，其對腦血管損害的機制主要波及血管壁、血小板和凝血因子3個方面，主要是可使血管內皮細胞的選擇性通透功能發生障礙，影響血小板聚集和凝血因子活性，從而促進動脈粥樣硬化和血栓形成。近年來，隨著各種抗癲癇藥物在臨床上的廣泛應用，共濟失調、認知障礙等不良反應報道也時有發生，其中長期服用抗癲癇藥物所導致的血栓事件也引起科研工作者的關注。有文獻[7]報道，癲癇患者的缺血性心臟病和腦血管病的發生率比正常人高，而服用抗癲癇藥物后維生素B12、葉酸水平的降低與血栓事件有一定的關系。

本實驗通過對常用抗癲癇藥物對癲癇患者外周血葉酸及維生素B12濃度的影響進行研究，發現長期服用AEDs患者外周血葉酸及維生素B12濃度降低、Hcy水平升高，進一步證實了文獻報道。研究發現單用丙戊酸治療并不引起患者Hcy升高。本研究中德巴金組、丙戊酸鈉組患者葉酸水平均在正常范圍內(3.1～17.5 ng/mL)，與未服用AEDs組以及健康對照組比較差異無統計學意義，考慮是由于丙戊酸鈉誘導肝代謝酶的副作用相對較小所造成的。另外，有文獻[8-10]報道長期服用奧卡西平可以引起Hcy水平升高，而長期服用卡馬西平對患者Hcy水平影響較小。本研究中奧卡西平組、卡馬西平組、托吡酯組患者葉酸及維生素B12濃度均顯著低于未服用AEDs組以及健康對照組，Hcy水平顯著高于未服用AEDs組以及健康對照組，考慮是由于二藥影響葉酸代謝的環節和機制有所不同，故葉酸水平的變化也不相同或者與本研究樣本較小有關。

臨床研究[11]認為，維生素B12受肝酶代謝的影響比較大，但是本研究中丙戊酸鈉為肝酶抑制劑，提示抗癲癇藥物引起葉酸及維生素B12濃度變化的真正原因不完全與肝酶代謝有關。張其梅等[12]認為AEDs導致的血管性疾病的發生可能與不對稱二甲基精氨酸有關，服用AEDs的癲癇

患者高Hcy血癥的同時，伴有不對稱二甲基精氨酸水平升高。另外，研究[13-14]發現高Hcy的原因有遺傳性和后天獲得性兩種因素，前者以N-5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶( MTHFR) 基因多態性常見。因此，臨床上對于各種AEDs引起葉酸和維生素B12濃度變化機制值得進一步研究。

參考文獻

[1]張克明, 雷雯, 職心樂. 葉酸和維生素B12、B6對阿爾茨海默癥患者血漿 Hcy、血脂水平的影響[J]. 臨床神經病學雜志, 2012, 25(4): 291.

[2]王小花, 張同霞, 趙秀鶴, 等. 抗癲癇藥物對血中同型半胱氨酸、葉酸、維生素 B12 濃度的影響[J]. 山東大學學報(醫學版), 2007, 45(4): 357.

[3]賈瑞華, 王小木, 李曉偉, 等. 常用抗癲癇藥對癲癇患者血同型半胱氨酸的影響[J]. 現代生物醫學進展, 2012, 12(9): 1665.

[4]Sala L, Belén Sánchez-Saudinós M, Molina-Porcel L, et al. Homocysteine and cognitive impairment, relation with diagnosis and neuropsychological performance [J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2008, 26(6): 506.

[5]Zhou JM, Wang H, Praticò D. Is hyperhomocysteinemia an Alzheimer’s disease (AD) risk factor, an AD marker, or neither[J]. Trends Pharmacol Sci, 2011, 32(9): 562.

[6]萬鶴鳴, 郁昊達, 郭華, 等. 普伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者血漿同型半胱氨酸水平及頸動脈粥樣硬化程度的影響[J]. 臨床神經病學雜志, 2011, 24(2): 132.

[7]李瑤宣, 鐘維章, 趙毅蘭, 等. 肱動脈內皮功能及血清同型半胱氨酸水平與顱內動脈狹窄的關系[J]. 臨床神經病學雜志, 2010, 23(3): 171.

[8]趙國慶, 焦志安, 王蘇梅, 等. 同型半胱氨酸及其代謝關鍵酶MTHFR 基因 C677T 多態性與重性抑郁癥的相關研究[J]. 中國神經精神疾病雜志, 2008, 34(6): 378.

[9]田麗, 張哲成. 高同型半胱氨酸血癥與神經系統疾病[J]. 醫學綜述, 2007, 13(10): 749.

[10]Gorgone G, Caccamo D, Pisani LR, et al. Hyperhomocysteinemiain patients with epilepsy: does it play a role in the pathogenesis ofbrain atrophy, A preliminary report [J]. Epilepsy, 2009, 50( Suppl1): S33

[11]鄧小瑩, 王延平, 劉湘敏. 葉酸、維生素B12干預治療對阿爾茨海默病患者血漿同型半胱氨酸水平的影響[J]. 中國實用神經疾病雜志, 2012, 15(4): 35.

[12]張其梅, 夏杰, 鄭錚. 丙戊酸鈉和卡馬西平對癲癇患者血同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平的影響[J]. 臨床神經病學雜志, 2012, 25(4): 291.

[13]Luu HN, Kingah PL, North K, et al. Interaction of folate intake and the paraoxonase Q192 polymorphism with risk of incident coronary heart disease and ischemic stroke: the atherosclerosis risk incommunities study [J]. Ann Epidemiol, 2011, 21(11): 815.

[14]Vigneron A, Vousden KH. p53, ROS and senescence in the control of aging [J]. Aging( Albany NY), 2010, 2(80): 471.

收稿日期:2015-10-13

中圖分類號:R 742.1

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)01-153-02

DOI:10.7619/jcmp.201601057