增加骨密度的海參氨糖功能食品開發

段茂宏 呂艷羽 喬 坤

威海特倫斯生物工程有限公司

增加骨密度的海參氨糖功能食品開發

段茂宏 呂艷羽 喬 坤

威海特倫斯生物工程有限公司

本項目以中醫“腎主骨”和“治腎亦即治骨”的理論為指導，以“腎主骨”為重點，以腎的盛衰為主線，采用以傳統中醫與現代醫學相結合的理論，采用以健腎入手的組分搭配，特別是以海參、海帶為原料，采用復合超聲自溶水解與乳化剪切和超濾膜萃取有機結合的技術，將獲得的小分子海參復合水解產物加入氨糖和酪蛋白磷酸肽，研究開發制成增加骨密度的海參氨糖功能食品，其主要技術指標：灰白色粉末≥100目、鈣≥23.8%、鹽酸氨基葡萄糖≥37.5g/100g、分子量≤1000Dalton、水分≤5%，是一種具有增加骨密度的海參氨糖制劑。

海參與海帶；復合超聲自溶水解技術；乳化與水解工藝；海參復合水解產物；海參氨糖制劑

一、國內外研究綜述

增加骨密度與有效防治骨質疏松癥已經成為人們廣泛關注的重要課題，骨密度是骨質量的一個重要標志，而骨架結構則是決定骨質量的另一重要因素。這兩個因素結合起來，共同保證了骨的質量。人一生的骨量和骨骼強度大部分是在兒童少年期形成的，20歲前是骨的生長積累期，對人生后期的骨骼健康非常重要。而30歲后，骨質開始出現丟失，骨密度逐年下降，到一定程度就會導致骨質疏松、骨折及相關疾病。

世界各國正逐漸重視骨關節疾患對人體的危害， 骨質疏松就是其中最重要的疾病之一。 在過去的40多年間，人們對骨質疏松的認識已有了一些提高： 骨質疏松不是簡單的缺鈣， 而是一種骨骼質與量的病變，表現為骨礦物含量減少、骨骼微細結構破壞、骨折危險性增大的骨骼系統疾病。2001年美國國立衛生研究院提出骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質量。我國新頒布的保健食品27種功能取消了“改善骨質疏松”，取而代之的是“增加骨密度”功能。2005年2月6日國家食品藥品監督管理局公布的關于《保健食品注冊申報資料項目要求》等再次征求意見，確認仍然沿用“增加骨密度”功能。

國內外現實生活中人們常會選擇通過補鈣來提高骨密度，實際上單純補鈣并不像很多人認為的那樣能起到強壯骨骼的作用，甚至會適得其反。目前有采用同時補充鈣與膠原蛋白的方法，有以調理氣血為主，輔以補充鈣、磷、鎂骨膠原并強化肌體吸收功能的方法，但是效果不理想，而且副作用大，故難于推廣。我國中醫理論認為：腎主骨生髓，通于腦，腎主納氣，腎氣盛，則骨骼健壯，神氣充足。鑒于此，我們以“腎主骨”與現代醫學理論相結合開發了增加骨密度的保健制劑，專利名稱為《一種增加骨密度的海參氨糖制劑及其生產方法》，得到了國內多家科研院所大力支持。以海參溫腎壯骨、強身健骨、腎骨同補，使人體攝取既有鈣作為補充骨的基本構成物質，又有硫酸軟骨素、氨基葡萄糖鹽酸鹽及腎骨同補的提取物來促進鈣質被骨骼更好地吸收利用、阻斷鈣質的流失，增加骨的韌性。各成分協同作用，從而達到促進鈣質吸收、增加骨密度的作用。具體實施是以中醫“腎主骨”理論為指導，以腎的盛衰為主線，采用現代生物技術提取的海參海帶水解產物與營養保健組分有機結合，優化拓展各組分增加骨密度的功效，同時利用膠囊劑型特點，研究制成一種易于人體吸收、食用與攜帶方便的具有增加骨密度功能的海參氨糖制劑。

二、主要研究開發內容

我單位多年來一直從事海參、海帶、魚油等保健功能食品研究開發，先后開發經營了海參液、海參瑪咖嘴嚼片、魚油軟膠囊、蟲草膠囊、藍莓咀嚼片等，本項目產品已申報國家發明專利。在海參產業發展方面，我們通過研究調查發現，我市乃至我國的大多海參、海帶加工企業仍以普通技術與產品自居，很少有開發以海參、海帶為原料的保健功能食品，而且在已有的海參保健功能食品中大多為增強免疫功能食品，但是海參的補腎健腎作用對鈣、磷代謝的調節功能直接影響著骨代謝，對改善骨質疏松和增加骨密度有著根本作用；要講含鈣和補鈣，那么海帶的鈣含量是牛奶的10倍，海帶素有“天然微量元素寶庫”之稱。對如此好的海參和海帶產品，如此寶貴的海產資源，在食用方面至今尚未得到很好開發利用，以海參、海帶復合生產增加骨密度的功能食品尚屬國內空白，且有待于開發一種天然、高效、方便、安全、口感好、易于吸收、沒有任何化學添加的增加骨密度功能的海洋健康食品。為解決此問題，我們做了大量實驗研究，在已有理論與實踐的技術基礎上，我們確定了如下主要研究內容：

(一)海參與海帶復合水解產物的高效價、高產率和低成本的綜合提取技術研究

1、海參與海帶原料生物特性及其相關理化功能因子的分析；

2、新鮮海參與海帶自身酶反應條件與超聲降解技術方法的研究；

3. 實驗研究新鮮海參與海帶復合自溶酶水解與乳化剪切有機結合工藝的最佳工藝條件；

4、新型膜分離技術(超濾)、現代高效輔助萃取技術(超聲波、乳化剪切)用于海參與海帶小分子水解產物的綜合提取、分離技術工藝優化分析。

5、海參、海帶水解產物功效成分與標志性成分的定性定量試驗研究；

(二)以高質高效制備增加骨密度功能產品為目標，研究建立生產條件下多手段集成性制備技術和方案

1、產品劑型與海參海帶水解產物、氨糖和酪蛋白磷酸肽等組分配方的實驗確定研究；

2、進行產品生產技術工藝、設備與總體技術方案的實驗研究

3、產品功效成分與標志性成分的定性定量試驗，產品理化指標檢驗分析、測定方法的優化分析研究；

4、進行質量標準相關方面的制定與實驗研究；

5、進行有效滅菌的實驗研究；

6、進行不加防腐劑和增加保質期的實驗研究；

7、進行產品穩定性生產的實驗研究；

(三)產品急性毒性實驗與功能評價實驗研究

1、開展海參、海帶食用特性分析評價研究；進行海參、海帶食用歷史分析評價研究；

2、進行本項目產品安全性毒理學評價(急性毒性試驗、蓄積毒性和致突變試驗、亞慢性毒性和代謝試驗)的研究；

3、依據國家食品藥品監督管理局的保健食品檢驗與評價技術規范，通過動物試驗進行本項目產品的增加骨密度功能評價檢驗，申報保健食品批文。

本項目產品以中醫“腎主骨”和“治腎亦即治骨”的理論為指導，以“腎主骨”為重點，以腎的盛衰為主線探討防治骨質疏松與增加骨密度制劑及其制備方法，“腎主骨”就是中醫學中“腎” 的一個重要的生理功能，意思是說，人的腎氣充實，則骨質健壯結實，而若腎氣虛餒，則會導致骨質的退行性變化，出現退行性骨關節疾病，所以中醫臨床常以補腎壯骨的方法治療老年性頸椎病、腰椎骨質增生、膝關節病，很有療效。腎對鈣、 磷代謝具有調節作用，其調節機制是通過腎小管加強對鈣的重吸收，并從尿內排出大量的磷，以維持血漿內鈣、磷的動態平衡。這種排磷保鈣的生理調節功能，可適應骨骼的生長發育和骨損傷修復的需要。當這種調節功能發生障礙時，可因體內鈣的大量丟失、骨骼鈣的不斷減少導致骨質疏松。故腎對鈣、磷代謝的調節功能直接影響著骨代謝，從而體現 了與中醫“腎主骨”理論的一致性。

中國醫學書籍記載“海參，味甘咸性溫，入脾、腎經，補益元氣，健腎生精。”《綱目拾遺》中也對海參有“生百脈血、治休息痢”的記載。中醫理論認為腎為先天之本，脾胃為后天之本，元氣為生命之根本，元氣為人體生命活動的原動力。元氣充，新陳代謝快，生命力自然旺盛。元氣足，五臟六腑經絡得以濡養暢通，免疫力自然提高；海參還是陰陽雙補的佳品，尤適于精血虧損、體質虛弱者進補，人體精血為陽，精血枯陽自虛；陰為陽之根，陰虛陽亦衰；腎主骨，精生髓。骨得髓之充養自然健壯。這也即是千年前的古人就用海參入藥治療骨關節疾病的道理所在。

本項目產品從中醫角度講，海參的補腎健腎作用對鈣、磷代謝的調節功能直接影響著骨代謝，對改善骨質疏松和增加骨密度起著根本作用；從營養學的角度看，海參、海帶組分中富含多種增加骨密度的活性物質與微量元素，特別是從海參、海帶原料中提取的活性物質豐富，這種海參海帶水解產物是最具活性、最易吸收、生理功能效價高的一種嶄新營養，是富含海參肽、海帶多糖、膠原蛋白、硫酸軟骨素、高鈣和多種微量元素的水解產物，是人體的鈣營養補充劑，鈣與骨骼代謝有密切關系，是形成骨組織的主要成分，補充鈣劑是增加骨密度、治療骨質疏松癥之首要，所述的海參海帶水解產物、氨糖和酪蛋白磷酸肽等組分易于機體吸收，有良好的溶解性和穩定性，各組分配伍科學、互為補充、相得益彰，從而起到改善骨質疏松和增加骨密度作用。

三、研究方法和技術路線

本項目研究的目的是提供一種增加骨密度的海參氨糖制劑及其生產方法，以解決現有技術存在的問題和不足。本項目以中醫“腎主骨”和“治腎亦即治骨”的理論為指導，以“腎主骨”為重點，以腎的盛衰為主線，將采用現代生物技術提取的低分子化海參、海帶水解產物與營養保健組分有機結合，優化了各組分增加骨密度的保健功效，同時利用膠囊劑型特點，制成一種具有增加骨密度的、易于人體吸收、食用與攜帶方便的膠囊制劑。

我們采用的主要研究方法：(1)在已有海參加工技術技術基礎上，以現代生物技術工程的理論與研究多樣化及設計方法為手段相結合，采用由微觀進入宏觀領域的研究思路確定本項目總體技術方案；(2)尋求實驗和經驗相結合的方法，認真進行可行性、可靠性分析實驗與論證；把握本項目加工新技術與產品開發的新途徑和解決關鍵技術問題；(3)生產工藝設備采取自有自制與應用國內外先進設備相結合的方法，在系統分析、產品設計和工藝研究中全面運用從定性到定量的綜合集成方法。

我們采用的技術路線是：在已有技術基礎上進一步調研收集資料 →進行配方研究及總體技術方案論證→完善項目技術工藝、質量標準和管理規范的設計和制定→實施完成產業化工程的擴建改造和生產線設備設施配置→進行技術驗證及精益培訓→進行產品質量驗收及完成毒理學與功能學評價試驗→申報國家保健食品批文，實現高效制備并完成各項經濟技術指標。

本技術研究在總結大量國內外有關文獻資料和實踐的基礎上，通過反復實驗研究，確定了一種增加骨密度的海參氨糖制劑的技術方案。所采用的磨漿、降解、過濾、濃縮、冷凍干燥等工藝均為現代食品與醫藥領域加工技術，較完善的萃取保留了海參、海帶營養物質與生物活性；所采用的工藝步驟與方法合理、科學、易于操作。所采用的膠囊劑具有質量穩定、生物利用度高等優點，同時膠囊制劑生產機械化、自動化程度高、產量大、衛生易達標，同時服用、攜帶、貯藏等較方便，便于現代化生產，是符合科技現代化要求的劑型。與其他液體制劑相比，更容易被患者接受，比如傳統液體劑型多以湯劑為主，服用劑量較大，攜帶不方便，味道也不易被人接受，而制成硬膠囊，可掩蓋內容物的苦、腥等不良異味，且外形光潔美觀，食用和攜帶均很方便；另與片劑和丸劑相比，硬膠囊在胃腸道中崩解較快，顯效快、吸收好、生物利用度高，并可防潮、避光，性質穩定，便于保存，延長釋放活性物質。

四、項目產品技術開發方案及創新點

本項目產品已申報國家發明專利，其特征在于以海參、海帶為原料制成海參海帶水解產物，加入氨糖和酪蛋白磷酸肽，經混合，制粒，干燥，整粒，再加入硬脂酸鎂混和均勻，然后裝入膠囊、拋光、包裝、輻照滅菌制成，各組分的重量百分比為：海參海帶水解產物35-65%、氨糖15-35%、酪蛋白磷酸肽5-25%、硬脂酸鎂0.1-1%。

本項目產業化的目標采用以健腎入手的組分搭配，特別是以海參、海帶為原料，采用復合超聲自溶水解與乳化剪切和超濾膜萃取有機結合的技術，將獲得的小分子海參復合水解產物加入氨糖和酪蛋白磷酸肽精制成一種天然、高效、方便、安全、口感好、易于吸收、沒有任何化學添加的增加骨密度功能的海洋健康食品。

所述的生產技術方案中的海參海帶水解產物是以海參、海帶為原料，將海參剖洗除去泥沙、雜物，將海帶切成小于2公分小片，再經洗凈、絞碎、磨漿、降解、過濾、濃縮、干燥制成，各組分的重量百分比為：海參60-80%、海帶20-30%。

所述的主要原料海參為采收的鮮活的海洋刺參，輔料海帶為采收的新鮮海帶。

所述的絞碎是用組織搗碎機絞碎。

所述的磨漿是將絞碎后的海參、海帶送入膠體磨中，加凈化水至原料的1～3倍進行磨漿。

所述的生物降解是將磨漿的海參、海帶漿液放入反應釜中，加水3～7倍，加熱至37～52℃，加入0.1%～1%復合酶，恒溫攪拌3～5小時后升溫至90℃滅酶。

所述的過濾是將降解處理后的漿液采用超濾膜技術截留分子量段在5000以下。

所述的混合是采用常規方法，將海參海帶水解產物加入氨基葡萄糖鹽酸鹽、酪蛋白磷酸肽混合均勻，混合時間為不少于40 分鐘。

所述的制粒、濃縮、干燥、整粒、混合、裝膠囊、拋光、包裝均采用傳統工藝方法。

本項目產品原料組分中的海參自古就被列為補益佳品，富含50多種營養成份，且構成合理、均衡、活性獨特。食用海參有助于促進生長發育。海參中的膠原蛋白質、精氨酸、硫酸軟骨素、賴氨酸、牛磺酸、鈣、磷、鐵、硒、鋅，是人體發育成長的重要物質，它們直接參與人體的生長發育、免疫調節、傷口愈合、生殖發育等生理活動，在人體能量儲備和運轉中起著重要作用。 現代醫學研究表明，海參體內擁有支持再生的神秘營養物質，這些營養物質能夠使人體傷口修復和再生，在醫藥及藥理方面有重要價值，對預防嬰幼兒佝僂病，成人的骨質疏松癥以及對骨骼異常、畸形，牙質及釉質發育不良都有特殊作用。

本項目產品組分中的海帶富含碘、鈣、磷、硒等多種人體必需的微量元素，其中鈣含量是牛奶的10倍，含磷量比所有的蔬菜都高。海帶中含有種類繁多的礦物質及微量元素。每100克干海帶中含鈣2.25克，磷0.21克，鐵0.15克，另外還含有鍶，鈦，釩，錳，鋅，鈷，銅等大量的微量元素。

本項目產品組分中的氨糖全稱D-氨基葡萄糖，屬單糖成份，從蟹蝦殼中萃取，是親水性極強的蛋白多糖的重要組成部分，是形成軟骨細胞的重要營養素之一，也是軟骨基質和關節液的基本成分，工業提取的氨糖分為D-氨基葡萄糖鹽酸鹽和D-氨基葡萄糖硫酸鹽，廣泛用于骨關節疾病的預防和治療。氨糖不屬于普通要領的中西藥范疇，是運用尖端技術從海洋生物體中提取的純天然物質，因此對人體無毒副作用。最新醫學研究發現，人體內缺乏氨糖會直接導致各種骨關節疾病的發生，而氨糖流失的過程在人們35歲左右就已經開始了。氨糖不僅控制著人體骨關節的健康，還控制著關節軟骨滑膜的代謝平衡。氨糖能為人體大量催生和補充關節滑液，從而不斷潤滑關節軟骨面，減少磨損，使關節部位靈活自如。補充足量的關節滑液，也為關節軟骨提供了，足夠的物質載體。氨糖通過強烈的刺激軟骨細胞，合成人體中的膠原蛋白和透明質酸，不斷修復已被磨損的關節軟骨，并能夠生成新的關節軟骨和滑膜，從而恢復關節部位的正常生理功能和無能無力功能。同時，對于長期服用消炎鎮痛類藥物而造成的關節軟骨細胞的損傷，也具有很好的修復作用。氨糖是關節腔內的“清道夫”，不僅能抑制非特異性因子的炎性反應，解除疼痛，而且能消除關節腔內有害酶類，提高關節和機體的免疫力。通過補充氨糖帶來免疫力的提高，是消除關節炎癥的重要前提。氨基葡萄糖與海參中的硫酸軟骨素配合使用，具有促進軟骨再生的功效。

本項目產品組分中的酪蛋白磷酸肽是從牛乳酪蛋白中分離提純得到的富含磷酸絲氨酸的天然活性短肽，其產品分子量不均一，可在小腸內與鈣、鐵等礦物質形成可溶性絡合物，促進人體對鈣、鐵的吸收。將鈣與應用于各類食品中，可提高食品的附加值，提高其應用價值，使其在國內外受到廣泛的重視。

本項目產品以中醫“腎主骨”和“治腎亦即治骨”的理論為指導，以“腎主骨”為重點，以腎的盛衰為主線探討防治骨質疏松與增加骨密度制劑及其制備方法，“腎主骨”就是中醫學中“腎” 的一個重要的生理功能，意思是說，人的腎氣充實，則骨質健壯結實，而若腎氣虛餒，則會導致骨質的退行性變化，出現退行性骨關節疾病，所以中醫臨床常以補腎壯骨的方法治療老年性頸椎病、腰椎骨質增生、膝關節病，很有療效。腎對鈣、 磷代謝具有調節作用，其調節機制是通過腎小管加強對鈣的重吸收，并從尿內排出大量的磷，以維持血漿內鈣、磷的動態平衡。這種排磷保鈣的生理調節功能，可適應骨骼的生長發育和骨損傷修復的需要。當這種調節功能發生障礙時，可因體內鈣的大量丟失、骨骼鈣的不斷減少導致骨質疏松。故腎對鈣、磷代謝的調節功能直接影響著骨代謝，從而體現 了與中醫“腎主骨”理論的一致性。

中國醫學書籍記載“海參，味甘咸性溫，入脾、腎經，補益元氣，健腎生精。”《綱目拾遺》中也對海參有“生百脈血、治休息痢”的記載。中醫理論認為腎為先天之本，脾胃為后天之本，元氣為生命之根本，元氣為人體生命活動的原動力。元氣充，新陳代謝快，生命力自然旺盛。元氣足，五臟六腑經絡得以濡養暢通，免疫力自然提高；海參還是陰陽雙補的佳品，尤適于精血虧損、體質虛弱者進補，人體精血為陽，精血枯陽自虛；陰為陽之根，陰虛陽亦衰；腎主骨，精生髓。骨得髓之充養自然健壯。這也即是千年前的古人就用海參入藥治療骨關節疾病的道理所在。

本項目產品從中醫角度講，海參的補腎健腎作用對鈣、磷代謝的調節功能直接影響著骨代謝，對改善骨質疏松和增加骨密度起著根本作用；從營養學的角度看，海參、海帶組分中富含多種增加骨密度的活性物質與微量元素，特別是從海參、海帶原料中提取的活性物質豐富，這種海參海帶水解產物是最具活性、最易吸收、生理功能效價高的一種嶄新營養，是富含海參肽、海帶多糖、膠原蛋白、硫酸軟骨素、高鈣和多種微量元素的水解產物，是人體的鈣營養補充劑，鈣與骨骼代謝有密切關系，是形成骨組織的主要成分，補充鈣劑是增加骨密度、治療骨質疏松癥之首要，所述的海參海帶水解產物、氨糖和酪蛋白磷酸肽等組分易于機體吸收，有良好的溶解性和穩定性，各組分配伍科學、互為補充、相得益彰，從而起到改善骨質疏松和增加骨密度作用。

本項目主要創新點與先進性：1、所采用的海參與海帶復合超聲自溶水解工藝技術為國內首創；2、所采用的復合自溶酶水解與乳化剪切有機結合的工藝技術提高了可溶性成分的產率，有效保留了原料組分的生物活性，易于人體吸收，實現了鮮海參與海帶中營養功效成分的高效價、高產率和低成本的綜合提取；3、所采用的海參海帶水解產物加入氨糖和酪蛋白磷酸肽的組分配伍科學，豐富和拓展了海參的營養保健功效；4、所采用超濾膜萃取獲得的海參海帶水解產物，分子量易控制、產品自身富有綠色屬性、生產出來海參肽無苦味、肽分子量小，這些海參寡肽、海帶寡糖不需消化直接吸收，具有極強的活性和多樣性即重要的生物學功能；5、所采用的以“腎主骨”與現代醫學相結合的理論，采用以健腎入手的原料組分搭配，可有效預防骨質疏松與增加骨密度，各組分互為補充、相得益彰，經動物試驗表明，具有增加骨密度的保健功效。

五、項目產品市場分析

國內外現實生活中人們常會選擇通過補鈣來提高骨密度，實際上單純補鈣并不像很多人認為的那樣能起到強壯骨骼的作用，甚至會適得其反。

我國新頒布的保健食品27種功能取消了“改善骨質疏松”，取而代之的是“增加骨密度”功能。2005年2月6日國家食品藥品監督管理局公布的關于《保健食品注冊申報資料項目要求》等再次征求意見，確認仍然沿用“增加骨密度”功能。

骨質疏松與骨質減少是常見的代謝性骨病，是一種全身性的骨骼疾病，其特點是骨質減少，骨組織的細微結構被破壞，使骨的脆性增加，骨折的危險性增加。它可以使除頭顱外的任何部位的骨骼發生骨折。據不完全統計，我國60歲以上的老年人骨質疏松癥發病率約為59.89%，增加骨密度、有效治療骨質疏松癥已經成為人們廣泛關注的重要課題。骨密度是骨質量的一個重要標志，而骨架結構則是決定骨質量的另一重要因素。這兩個因素結合起來，共同保證了骨的質量。人一生的骨量和骨骼強度大部分是在兒童少年期形成的，20歲前是骨的生長積累期，對人生后期的骨骼健康非常重要。而30歲后，骨質開始出現丟失，骨密度逐年下降，到一定程度就會導致骨質疏松、骨折及相關疾病。雖然鈣在影響骨量的變化中有重要作用，但單純補鈣不僅不能有效促進骨骼健康，過量的補鈣反而可能會引起心肌及血管鈣化，腎結石，高鈣血癥或其它代謝紊亂等問題。目前有采用同時補充鈣與膠原蛋白的方法，有充分研究人體氣血運行對骨密度的影響，以調理氣血為主，輔以補充鈣、磷、鎂骨膠原并強化肌體吸收功能，形成完整的調理機制的方法，但是效果不理想，不能標本兼顧弊端重重，而且有的副作用大。

我國中醫理論認為：腎主骨生髓，通于腦，腎主納氣，腎氣盛，則骨骼健壯，神氣充足。“腎為先天之本，腎衰則百病生”，因此，骨質疏松癥等骨科疾病，大多與中老年腎衰精虧有關，中醫藥治療上多以補腎為主要治療原則，所謂壯骨先補腎。所以科學的方法是采用溫腎壯骨、強身健骨、補骨先補腎、腎骨同補的組方理念，使人體攝取既有碳酸鈣作為補充骨的基本構成物質，又有硫酸軟骨素、氨基葡萄糖鹽酸鹽及腎骨同補的提取物來促進鈣質被骨骼更好地吸收利用、阻斷鈣質的流失，增加骨的韌性。各成分協同作用，從而達到促進鈣質吸收、增加骨密度的作用。近年來采用中醫腎主骨與現代醫學有機結合的理論，通過多方面的實驗研究，也進一步得到充分的證實。鑒于此，以“腎主骨”理論為指導，開發增加骨密度的保健制劑，其產品市場前景可觀。