賁門失弛緩癥的病因及發病機制研究進展

黃秀強， 曲 波， 李 惠

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院消化內科，黑龍江 哈爾濱 150086

綜述

賁門失弛緩癥的病因及發病機制研究進展

黃秀強， 曲 波， 李 惠

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院消化內科，黑龍江 哈爾濱 150086

賁門失弛緩癥(achalasia，AC)是一種病因尚不明確的食管運動功能障礙性疾病，以食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)松弛障礙、食管蠕動異常為主要特點。遺傳因素、環境因素、病毒感染及自身免疫等可能共同作用使食管肌間神經叢損傷，從而導致AC的發生。本文就近年來AC的病因及發病機制的進展作一概述。

賁門失弛緩癥；食管下括約肌；食管肌間神經叢；發病機制；病因

賁門失弛緩癥(achalasia，AC)是一種病因尚不明確的食管運動功能障礙性疾病，以食管蠕動異常、食管下括約肌(lower esophageal sphincter,LES)松弛障礙為主要特點，有吞咽困難、胸骨后疼痛、反流、體質量減輕等臨床表現。發病率(0.5～1)/10萬，與年齡、性別、種族無明顯相關性[1]。AC可以是原發性的也可以是繼發性的，對于繼發性AC，食管神經纖維缺失的原因往往是已知的；對于原發性AC,多認為是食管肌間神經叢抑制性神經缺失導致其發病[2-3]。研究發現AC可能與病毒感染、環境因素、自身免疫炎癥和遺傳因素等有關，但AC確切的發病機制目前尚不明確。

1 發病機制

食管的正常蠕動和LES的正常舒縮受到中樞迷走神經、交感神經和食管內的肌間神經叢共同調節。了解近端和遠端食管的不同神經支配，有助于理解AC的病理生理。近端食管的橫紋肌受來自腦干疑核迷走神經的膽堿能運動神經元支配；而遠端食管平滑肌受來自腦干背核迷走神經的興奮性膽堿能神經元和抑制性氮能神經元支配。食管遠端和LES內的膽堿能神經元，釋放乙酰膽堿引起食管平滑肌收縮；氮能神經元釋放的NO和血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)等共同調節LES松弛[4-5]。

食管蠕動是食管興奮性和抑制性肌間神經叢神經元協同調節的結果。正常情況下，食管處于收縮狀態，但在吞咽時，抑制性神經元產生興奮超過興奮性神經元的作用而導致食管松弛。對于AC患者，曾有部分人認為是LES本身的病變引起其壓力升高[6]。但更多的研究表明AC的病理改變主要在神經而不是肌肉,主要是支配LES的肌間神經叢中的抑制性神經減少或缺乏引起，導致LES松弛障礙和食管蠕動異常，進而導致AC發生。

在發病的初始階段，食管抑制性神經元發生退化，釋放的抑制性神經遞質不能拮抗興奮性神經遞質的興奮作用，從而導致食管發生因缺乏蠕動而發生較大幅度收縮，AC的這個階段被稱為有力的失弛緩(下端食管的平均收縮壓力達到40 mmHg以上)。膽堿能神經的進行性缺失導致食管體部擴張和較低幅度的收縮，AC的這個階段稱為經典失弛緩。AC患者的尸檢發現食管體部的神經細胞減少，提示神經節細胞的數量與疾病進展有很大的相關性[2]。在另一項研究中，從AC患者取出的一塊肌組織對神經節刺激性物質煙堿沒有反應，然而乙酰膽堿卻能引起其收縮[7]。這些發現表明雖然乙酰膽堿能引起AC患者食管收縮，但由于存在神經元的退化，食管不能正常收縮。De Giorgio等[8]發現在食管下端及LES抑制性神經元受累的AC患者，其中大部分一氧化氮合酶(NO-synthase,NOS)陽性神經元減少或完全缺失。Sivarao等[9]應用基因敲除技術敲除小鼠的神經型NOS基因，發現食管下端和LES基礎壓力顯著升高，出現松弛障礙，與AC患者的表現極其相似。Gridelli等[10]研究了AC患者食管的肽能神經分布，相比于對照組，AC患者食管下端及LES幾乎不存在VIP免疫陽性神經纖維，然而外源性的神經纖維是正常的。AC除了抑制性神經遞質缺乏外，食管下端及LES的VIP受體功能缺陷也與發病有關。上面的研究表明食管肌間神經叢，特別是抑制性神經纖維的退化，導致了AC的發生。

然而神經的退化不僅限于食管，有證據表明存在迷走神經纖維沃勒變性，在AC患者腦干中存在路易氏小體。少數患者存在去迷走神經現象，迷走神經干、腦干運動神經核也有類似表現。然而,其他部位的神經退化很少引起AC[11]。

2 病因

2.1 遺傳因素目前認為AC的發病可能與遺傳有關，部分AC存在家族性發病特點,多見于兒童、同胞間，少數見于同卵雙生子，也有雙親、子女相關性的報道。有觀點認為該病是一種常染色體隱性遺傳病,但也有常染色體顯性遺傳的病例報道, 無大規模的流行病學調查發現AC患者有明顯家族史[12-14]。有研究表明兒童AC患者多有位于12q13的 ALADIN基因突變，導致相應無功能蛋白的表達,這個基因的突變又可以導致一些常染色體隱性遺傳病的發生，如triple-A綜合征[15-16]。此外，也有報道[17-18]與一些其他遺傳性疾病密切相關，如唐氏綜合征、21-三體綜合征和帕金森病，且發生AC的幾率明顯高于正常人群。然而AC患者遺傳因素有可能被低估，與先天性巨結腸相比，雖然兩者肌間神經叢有共同的變化，都有一定的家族性,兩者因為都有抑制性神經的缺失導致動力障礙，因此具有相似性[19]。

AC的發生與某些基因多態性有很大的相關性。該病與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)Ⅱ類基因顯著相關，Ruiz-de-León等[20]發現含HLA DQA1*0103和DQB1*0603等位基因的AC患者循環抗體量明顯增加，可在某種程度上支持免疫遺傳發病機制，但這種家族性發病方式罕見，且并非所有AC患者都存在HLA相關抗原,因此不能斷定該病是一種遺傳性疾病。有觀點認為遺傳因素僅在接觸某些環境因素后才增加患者的易感性。NOS是合成NO的關鍵酶，有研究表明AC患者NOS相對于對照組明顯減少，NOS有3種同工酶，基因分別位于染色體12q24.2、17q11.2-q12和7q36，這些位點的基因異常，可能導致NO含量減少[21-22]。VIPR1基因位于人類染色體3p22，是一種較小的抑制性神經遞質，在肌間神經叢中調節食管下端和LES的松弛。VIPR1存在于食管肌間神經遠端和LES,持續的炎癥反應導致VIPR1信號傳導受損,改變了VIP在肌間神經元細胞中的作用。Paladini等[23-24]報道了VIPR1基因的單核苷酸多態性，發現存在rs421558的A和rs896(3’UTR)的C與受體下調明顯相關。白細胞介素-23受體(interleukin-23 receptor，IL-23R)基因位于人類染色體Ip31，有報道IL-23R與慢性自身免疫反應和炎癥存在相關性,一項研究報道IL-23R基因381 gln是一種保護性的等位基因,因此, IL-23R基因381 gln的變體可能是AC的一個風險因素[25]。蛋白質酪氨酸磷酸酶22受體(protein tyrosine phosphatase non-receptor22，PTPN22)基因位于染色體1p13.3-p13，一個與自身免疫疾病相關的區域，Vang等[26]、Santiago等[27]發現PTPN22C1858T基因多態性增加了西班牙人中AC的發病風險。

2.2 病毒感染病毒性因素在AC患者發病過程中所起到的作用尚有爭議。有人認為該病可能由神經毒性病毒感染引起。Jones等[28]的一項研究發現，AC患者血清中抗麻疹病毒抗體較對照組升高，差異有統計學意義。Robertson等[29]應用DNA分子雜交技術在部分患者病變組織中檢測到水痘-帶狀皰疹病毒，但在對照組中沒有發現；在應用DNA探針技術檢測巨細胞病毒和單純皰疹病毒-1過程中，發現AC患者和對照組均為陰性。然而一些研究并不能提供病毒感染是AC發病的證據，Niwamoto等[30]應用聚合酶鏈反應技術檢測12例AC患者和6例食管上段癌的食管肌層單純皰疹病毒-1、單純皰疹病毒-2、EB病毒、人類皰疹病毒-6的DNA和麻疹病毒的RNA,僅單純皰疹病毒-1和單純皰疹病毒-2在試驗組和對照組中被發現，而沒有檢測到其他病毒。在另一項研究中，病變組和對照組樣本中也沒有檢測到人類皰疹病毒、麻疹病毒和人體乳頭瘤病毒[31]。兩項研究提出麻疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒感染與AC的發病可能有一定聯系,然而水痘-帶狀皰疹病毒顆粒只有在1/3的AC患者中檢測到，況且并不是所有感染麻疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒的人都患有AC，因此有假設認為機體可能及時清除了病毒或存在抽樣誤差。沒有研究資料表明在神經組織發現病毒顆粒，但有研究示AC病變組織不存在任何病毒產物[2]。到目前為止還沒有充分證據斷定病毒感染即是該病病因,也缺乏流行病學方面的依據。

2.3 自身免疫作用自身免疫作為AC的重要病因越來越被受到重視。有研究證實90%～100%的AC患者食管肌間神經叢存在炎癥細胞浸潤，認為AC的發病與食管肌層神經叢慢性非特異性炎癥有關，Raymond等[32]、Moses等[33]研究認為肌間神經叢的炎性浸潤可能是由抗神經元抗體引起。然而，應用免疫組化方法尚不能在AC患者血清中檢測出以食管肌間神經叢為靶點的抗體蛋白。這些結果不支持抗神經元抗體誘發AC，這些抗體可能是存在的附帶現象。

有研究表明AC和HLA存在一定的聯系。有研究證實含有HLA DQA 1*0103和DQB1*0603等位基因AC患者肌間神經抗體明顯升高，相反，Latiano 等[34]沒有發現HLA等位基因與抗肌間神經叢抗體有相關性。所有這些報道可能顯示AC存在自身免疫性因素，然而并不是所有的AC患者都有HLA等位基因異常，有特定HLA等位基因也并不都患有AC。由于免疫反應和炎癥反應與消化道神經功能紊亂導致的動力障礙密切相關，類比其他胃腸道動力障礙性疾病，如感染相關性IBS、假性腸梗阻和真性腸梗阻，AC可能有相類似的病理生理基礎，然而，在這個問題上需要更多的研究來證實[35]。

最近研究顯示補體成分可能參與了AC的發病，但激發機制尚未完全清楚，可能存在多種補體成分參與了免疫反應過程。Im等[36]應用蛋白組學的方法檢測AC患者和正常人血清中的蛋白質，在檢測的658種蛋白質中，有28種表達明顯上調，上調的蛋白質包括補體C4B5、C3、細胞周期素依懶性蛋白激酶5、甲狀腺素運載蛋白和α2巨球蛋白。他們用ELISA方法在AC患者外周血發現補體C3表達上調最為明顯。由于C3在補體經典激活途徑和旁路激活途徑中均發揮重要作用，表明C3在AC發病過程中可能起著重要作用。但病變組織中C3的表達有無上調仍需進一步實驗證實。

所有的這些數據并不能證明AC是一種免疫性疾病。到目前為止，還沒有證據來支持自身免疫性因素是AC的病因，這需要更多的研究去證實。

2.4 其他原因由于少數患者發病前有精神刺激史，且情緒與癥狀的輕重有一定的關系，提示精神因素可能與該病發病有關。另外，該病有一定程度的地域差異，因此，環境因素也可能與AC的發病有關[37-39]。

AC是由食管肌間神經叢抑制性神經的喪失引起的，現病因尚不完全明確。起始因素可能是病毒感染等環境因素導致食管肌間神經叢炎癥反應，但并不是所有病毒感染的人都會發生AC，僅有那些具有遺傳傾向的易感人群發生自身免疫反應，從而導致慢性炎癥。在早期階段,炎癥反應和沒有神經元損失的神經節炎可能是其主要表現，患者在此階段可能體現為食管蠕動功能障礙，導致有力的失弛緩；持續性的抑制神經節自體免疫性破壞和神經纖維化最終導致經典失弛緩。目前對其治療方法主要還是對癥治療，隨著對AC研究的不斷深入，對其病因及發病機制的進一步認識，為能夠更有效地治療AC提供創傷更低、療效更好、恢復時間更短、并發癥更少的治療方法，這也成為下一步重點研究的課題，所以仍需科研工作者們繼續努力。

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(責任編輯：馬 軍)

Recent progress in etiology and pathogenesis of achalasia

HUANG Xiuqiang, QU Bo, LI Hui

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

Achalasia (AC) is an unclear esophageal motility disorder disease characterized by impaired relaxation of the lower esophageal sphincter (LES), absent or decreased esophageal aperistalsis. AC is caused by loss of inhibitory ganglion in the myenteric plexus of the esophagus. Genetic factors, environmental factors, viral infection and autoimmunity result in degeneration of inhibitory nerves in the esophagus. In this review, we discussed the current evidence of the pathogenesis and etiology of AC.

Achalasia; Lower esophageal sphincter; Myenteric plexus of the esophagus; Pathogenesis; Etiology

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.027

黃秀強，在讀碩士研究生，研究方向：賁門失弛緩癥的病因及發病機制。E-mail：huangxiuqiang-2014@hotmail.com

曲波，主任醫師，碩士生導師，教授，研究方向：早期消化道癌的診治。E-mail：qubo-1970@hotmail.com

R571

A

1006-5709(2016)01-0097-04

2015-01-30