腸道菌群在腸易激綜合征中的病理生理作用

朱孟華，史立軍

1.哈爾濱醫科大學，黑龍江 哈爾濱 150000； 2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院消化內科

腸道菌群在腸易激綜合征中的病理生理作用

朱孟華1，史立軍2

1.哈爾濱醫科大學，黑龍江 哈爾濱 150000； 2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院消化內科

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種功能性腸道疾病。其病因是多因素的，如社會心理因素、遺傳或環境因素、腦腸軸功能失調、腸道運動障礙、內臟敏感性增高及腸道菌群的改變等。腸道菌群在IBS發病中起重要作用，包括腸道菌群的組成或其代謝活性的變化，激活黏膜免疫和炎癥，導致腸道通透性增加和黏膜屏障功能受損，引起腸道感覺運動功能失調和腦腸軸功能紊亂。本文就腸道菌群在IBS的病理生理學上的重要作用作一概述。

腸易激綜合征；腸道菌群；通透性

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種功能性腸道疾病，其特點是腹痛或不適，排便后癥狀減輕，并伴有排便習慣的改變，如腹瀉或便秘，不能由結構、生化或代謝異常來解釋。IBS的癥狀由內臟敏感性升高、腸道運動功能障礙、遺傳或環境因素、心理因素、腦腸軸功能失調所致。除了這些因素，細菌感染、腸道免疫功能失調及慢性低度腸黏膜炎癥都被認定是其發病機制，其中，腸道菌群可能發揮著重要作用，腸道菌群有助于人類適應其生存環境，有助于器官結構生長發育，參與營養代謝和誘導免疫[1]，但其在IBS中的作用并未完全闡明。

腸道菌群是微生物棲息在腸道的一個復雜的生態系統的總稱[2]。在人的腸道里，這個生態系統包括1 000個以上的微生物種類，由1 014個細胞組成[3]。腸道菌群對維護個人健康，包括胃腸道的正常功能是必不可少的。它有助于營養物質的消化和吸收，并產生各種有益的化合物，如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)，SCFA黏附在消化道黏膜表面，阻擋病原微生物的入侵，能產生免疫反應，與上皮細胞層的組成成分相互影響，也可以影響腸上皮細胞的增殖、分化和腸道免疫系統的發育[4]。

1 腦腸軸的改變

腸道菌群的改變受大腦功能的影響,菌群改變反過來也可以影響大腦的功能。有證據表明IBS患者常伴有心理障礙，如焦慮或抑郁, 有心理壓力的人更容易患上感染后IBS(post-infections IBS, PI-IBS) 。腸道菌群、腦腸軸之間的聯系是一個假設存在的雙向調節，是一個自我平衡的網絡。

動物研究顯示腸道菌群影響大腦發育。在無菌小鼠的大腦功能障礙報道中，輕微的壓力改變可以引起下丘腦-垂體過強的反應，導致大腦化學物質和記憶發生變化，使海馬發育受損[5]。大腦的化學物質和行為也受到腸道菌群改變的影響,腸道菌群與大腦可以通過神經、新陳代謝、免疫或內分泌途徑相互溝通[6]。腸道菌群可以影響大腦神經遞質如去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的分泌, 激活下丘腦-垂體-腎上腺軸也被認為參與了腦腸軸。一項研究顯示，腦功能和行為變化與細菌的代謝產物如SCFA和色氨酸代謝產物密切相關[7]。同樣,腸道菌群受到來自中樞神經系統對壓力或心理障礙的反應產生信號的影響。壓力可以改變胃腸道的蠕動和分泌，從而改變菌群的棲居位置。在動物和人類的免疫途徑的作用研究中表明，某些心理障礙與促炎細胞因子有關，并通過改變腸道菌群的組成調節其水平[8]。

由于腸道菌群在腦腸軸中的改變，黏膜免疫可被激活，從而使上皮屏障功能受到破壞，這可能導致IBS患者內臟敏感性升高和蠕動功能障礙。此外，腸道菌群可能不僅釋放代謝產物，也可誘導宿主產生免疫介質，從而直接或間接地影響腸道神經系統。然而，還有許多關于腸道菌群-腸腦軸在IBS中的作用仍然知之甚少。

2 腸道菌群組成和代謝活性的改變

2.1 腸道菌群組成的改變腸道菌群可以分為腔內菌群和黏膜菌群。普遍認為腔內菌群和黏膜菌群的構成在IBS患者與健康對照組之間是不同的，且IBS各亞型之間也是不同的[9]。IBS患者有一個共同特征是糞便菌群中乳酸桿菌減少，大腸桿菌和雙歧桿菌所占比例相比健康人群都有所下降[10]。但腸道菌群可能會因研究方法的不同而有所差別,也與個體飲食差異、遺傳因素、地理因素及疾病的異質性有關。對腔內菌群和黏膜菌群的研究仍處于起步階段，且需要采用先進技術進一步研究，如16SrRNA和DNA測序技術。

2.2 腸道菌群代謝活性的改變腸道菌群通過發酵吸收不良的碳水化合物可以產生過多的氣體,這可能會導致IBS患者出現腹痛、腹脹、腹部不適。此外，吸收不良的碳水化合物發酵可能增加SCFA的產生，繼而導致腸黏膜釋放5-羥色胺增加，5-羥色胺可以增加結腸收縮頻率和幅度，從而加速腸道蠕動和轉運[11]，所有這些都可能導致IBS患者癥狀的出現，表明發酵食物在引起IBS癥狀中起到潛在的作用。

3 IBS患者黏膜免疫反應和炎癥反應的激活

IBS患者腸道菌群的組成和代謝活性的改變與黏膜免疫反應和炎癥反應激活有關。感染胃腸炎后使用抗生素發現腸道菌群發生了變化。約10%的IBS患者癥狀從感染性胃腸炎后開始[12]。這表明IBS與黏膜免疫反應和炎癥反應之間的聯系與腸道菌群的變化有關。在IBS患者和IBS的動物模型的研究中經常發現存在慢性低度黏膜炎癥反應[13]。

腸道菌群在腸道與全身免疫系統之間的發育、功能調節中起著至關重要的作用。但是在IBS患者中，腸道免疫與腸道菌群之間的相互作用是失調的。正常情況下，腸道菌群通過他們的配體被識別，被腸道免疫細胞上的受體接受。研究發現IBS患者結腸黏膜受體表達增加[14]。這些微生物免疫成分相互作用的增加，最終可導致IBS的黏膜炎癥反應。許多關于IBS的研究發現黏膜炎癥反應由固有免疫和腸道適應性免疫失調引起。IBS患者結腸肥大細胞激活數量增加，與IBS患者的癥狀密切相關，主要表現在以腹瀉為主的IBS患者，且其癥狀依腸道的部位而有所不同[15]。IBS患者腸黏膜中促炎因子和抗炎細胞因子的水平也有變化，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素10(IL-10)、IL-6和干擾素γ。同樣，在外周血，促炎因子如IL-6、IL-1β和TNF-α的水平在IBS患者中較對照組高，但變化的水平根據IBS亞型有所不同[16]。普遍認為IBS患者中黏膜炎癥和免疫激活可能導致黏膜通透性增強, 并可能因此引起腸道運動和感覺異常導致IBS癥狀出現。然而, 腸道免疫激活和腸道菌群之間的關系并不十分明確,需要進一步的研究。

4 IBS患者黏膜通透性和上皮屏障功能

IBS患者腸道菌群的改變可以激活腸道黏膜免疫反應和炎癥反應，從而增強腸道黏膜通透性和削弱黏膜上皮屏障功能。腸道上皮不僅有液體和營養物質消化和吸收的功能，也是阻止病原體入侵的一個保護屏障。腸道黏膜表面覆蓋著一層厚厚的黏液,這種黏液由糖蛋白、黏蛋白、溶菌酶等復雜的混合物構成,且能夠分泌免疫球蛋白A(IgA)。IBS患者腸道上皮屏障功能的變化包括黏膜通透性增強、特殊蛋白表達增加,如MUC20(參與產生黏蛋白的基因)和PARM1，糞便排泄物抗菌蛋白β-防御素-2增加[17]。腹瀉型IBS患者小腸黏膜通透性增強與緊密連接蛋白的表達和分布有關，IBS患者較對照組緊密連接蛋白1(ZO-1)表達水平低[18]。結腸肥大細胞的浸潤及通透性增強與IBS癥狀的嚴重程度有關。值得注意的是,一項研究發現腸道通透性增強僅限于結腸[19]。一般來說,腸道通透性增強與腸道上皮細胞的細菌相關蛋白酶及其受體的活性程度有關。另外發現腸道菌群產生的細菌代謝產物能改善上皮屏障功能。同樣認為 IBS患者腸道黏膜通透性增強，屏障功能受損，與內臟敏感性增加有關[20]。

5 腸道感覺運動障礙

腸道菌群可以影響腸神經元結構和神經遞質的釋放及感覺運動和分泌功能。通過動物研究提供的數據顯示，腸道菌群代謝產物對腸道黏膜感覺神經末梢產生直接作用，對腸道上皮屏障功能起到間接的影響，激活腸道黏膜和/或免疫系統，進而導致腸道神經敏感性增加[21]。

已有報道顯示健康人的糞便菌群移植給無菌小鼠，可以增強小鼠的結腸運動功能，縮短胃腸道轉運時間[22]。腸道菌群對增加空腸特定區域的異型性復合運動速度產生有利影響，但可減慢結腸運動[23]。腸道菌群和胃腸道感覺運動功能之間的相互作用可能與IBS的癥狀有關，但其確切機制尚不清楚。

胃腸道運動功能依靠腸道菌群激活信號Toll樣受體4(TLR4)產生。已經證明小鼠缺乏由細菌脂多糖刺激產生的TLR4，表現出胃腸道轉運時間延長[24]。除了腸道菌群本身,腸道菌群發酵代謝產物也可以影響胃腸道的運動功能。結腸的代謝產物之一甲烷，可以延緩腸道運輸功能，硫化氫可以抑制腸道平滑肌收縮,SCFA通過引發5-羥色胺的釋放來刺激結腸蠕動,來自色氨酸的色氨可以增加腸道收縮,其他代謝產物包括膽汁酸代謝產物和GABA(伽馬氨基丁酸)受體的配體對胃腸道的運動產生抑制作用[25]。雖然腸道菌群可能影響內臟感覺運動功能,但腸道菌群同樣受到胃腸道運輸過程中加速或減速的影響[22]。有研究[26]認為胃腸道運輸的變化可以改變腸內容物的流量，從而影響腸道菌群的環境，然后影響腸道菌群的組織結構和基因表達。

由于壓力、心理障礙或其他因素改變腸道菌群的構成和代謝活性，從而激活黏膜免疫反應和炎癥反應，導致黏膜上皮通透性增強，黏膜屏障功能減弱，腸道感覺運動障礙，因而出現一系列IBS癥狀。因此，了解腸道菌群與IBS之間的聯系，可以幫助我們找到治療IBS的可能途徑。然而，IBS腸道菌群的病理生理學并不十分清楚, 腸道菌群的改變可能是IBS的一個原因，或腸道分泌和蠕動改變的結果。此外，由于IBS研究的異質性及IBS本身，研究結果一直存在著變化。因此，IBS需要客觀的診斷方法，且需要利用先進的分子生物學技術進一步研究。

[2]Young VB, Schmidt TM. Overview of the gastrointestinal microbiota [J]. Adv Exp Med Biol, 2008, 635(5): 29-40.

[3]Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, et al. Gut microbiota in health and disease [J]. Physiol Rev, 2010, 90(3): 859-904.

[4]Brestoff JR, Artis D. Commensal bacteria at the interface of host metabolism and the immune system [J]. Nat Immunol, 2013, 14(7): 676-684.

[5]Gareau MG, Wine E, Rodrigues DM, et al. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice [J]. Gut, 2011, 60(3): 307-317.

[6]Collins SM, Surette M, Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain [J]. Nat Rev Microbiol, 2012, 10(11): 735-742.

[7]Tana C, Umesaki Y, Imaoka A, et al. Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome [J]. Neurogastroenterol Motil, 2010, 22(6): 512-519.

[8]Lotrich FE, El Gabalawy H, Guenther LC, et al. The role of inflammation in the pathophysiology of depression: different treatments and their effects [J]. J Rheumatol Suppl, 2011, 88(12): 48-54.

[10]Khalesi M. How probiotic reduce symptoms of irritable bowel syndrome?[J]. Int J Pediatr, 2014, 2(Suppl 2): 29.

[11]Fukumoto S, Tatewaki M, Yamada T, et al. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via in traluminal 5-HT release in rats [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2003, 284(5): 1269-1276.

[12]Jalanka-Tuovinen J, Saloj?rvi J, Salonen A, et al. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome [J]. Gut, 2014, 63(11): 1737-1745.

[13]Cremon C, Gargano L, Morselli-Labate AM, et al. Mucosal immune activation in irritable bowelsyndrome: gender-dependence and association with digestive symptoms [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(2): 392-400 .

[14]Brint EK, MacSharry J, Fanning A, et al. Differential expression of toll-like receptors in patients with irritable bowel syndrome [J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(2): 329-336 .

[15]Lee KJ, Kim YB, Kim JH, et al. The alteration of enterochromaffin cell, mast cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psychological factors [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23(11): 1689-1694.

[16]Dinan TG, Quigley EM, Ahmed SM, et al. Hypothalamic-pituitary-gut axis dysregulation in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as a potential biomarker?[J].Gastroenterology, 2006, 130(2): 304-311.

[17]Langhorst J, Junge A, Rueffer A, et al. Elevated human beta-defensin-2 levels indicate an activation of the innate immune system in patients with irritable bowel syndrome [J].Am J Gastroenterol, 2009, 104(2): 404-410.

[18]Bertiaux-Vandaёle N, Youmba SB, Belmonte L, et al. The expression and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered in irri-table bowel syndrome patients with differences according to the disease subtype [J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(12): 2165-2173.

[19]Gecse K, Róka R, Séra T, et al. Leaky gut in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome and inactive ulcerative colitis [J]. Digestion, 2012, 85(1): 40-46.

[20]Zhou Q, Zhang B, Verne GN. Intestinal membrane perme-ability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome [J]. Pain, 2009, 146(1-2): 41-46.

[21]Theodorou V, Ait Belgnaoui A, Agostini S, et al. Effect of commensals and probiotics on visceral sensitivity and pain in irritable bowel syndrome [J]. Gut Microbes, 2005, 5(3): 430-436.

[22]Kashyap PC, Marcobal A, Ursell LK, et al. Complex interactions among diet, gastrointestinal transit, and gut microbiota in humanized mice [J]. Gastroenterology, 2013, 144(5): 967-977.

[23]Wu RY, Pasyk M, Wang B, et al. Spatiotemporal maps reveal regional differences in the effects on gut motility for Lactobacillus reuteri and rhamnosus strains [J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25(3): e205-e214.

[24]Carvalho FA, Aitken JD, Vijay-Kumar M, et al. Toll-like receptor-gut microbiota interactions: perturb at your own risk! [J]. Annu Rev Physiol, 2012, 74: 177-198.

[25]Dhaese I, Van Colen I, Lefebvre RA. Mechanisms of action of hydrogen sulfide in relaxation of mouse distal colonic smooth muscle [J]. Eur J Pharmacol, 2010, 628(1-3): 179-186.

[26]Lee KN, Lee OY. Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(27): 8886-8897.

(責任編輯：李 健)

The role of intestinal microbiota in pathophysiology of irritable bowel syndrome

ZHU Menghua1, SHI Lijun2

1.Harbin Medical University, Harbin 150000; 2.Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional bowel disorder. Its etiology is multiple factors, such as psychological factors, genetic or environmental factors, brain bowel dysfunction shaft, the intestinal movement disorders, increased visceral sensitivity, and the change of intestinal microbiota. The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of IBS included the change of intestinal microbiota composition or its metabolic activity, activation of mucosal immunity and inflammation, intestinal permeability is increased and mucous membrane barrier function is impaired, intestinal sensorimotor function disorder and brain gut axis dysfunction were induced. This article focused on the important role of intestinal microbiota in pathophysiology of IBS.

Irritable bowel syndrome; Intestinal microbiota; Permeability

中國健康促進基金會

朱孟華，主治醫師，研究方向：腸道菌群失調。E-mail:3469114@qq.com

史立軍，教授，主任醫師，博士，研究方向：腸道菌群失調。E-mail:8795884@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.029

R574

A

1006-5709(2016)01-0105-03

2015-02-06