風濕性疾病合并惡性腫瘤1515例臨床分析及文獻復習

蘇清芳　曾瑋　吳廣明首都醫科大學附屬北京潞河醫院風濕免疫及老年病科，北京101149

風濕性疾病合并惡性腫瘤1515例臨床分析及文獻復習

蘇清芳#曾瑋吳廣明
首都醫科大學附屬北京潞河醫院風濕免疫及老年病科，北京101149

目的探討風濕性疾病合并惡性腫瘤的臨床特點。方法收集15例風濕性疾病合并惡性腫瘤患者的臨床資料，結合文獻分析風濕性疾病與惡性腫瘤的相關性。結果15例合并惡性腫瘤的風濕性疾病患者合并腫瘤10種共16例次，均為風濕病發病時或發病后發現；原發風濕性疾病為多發性肌炎/皮肌炎、原發性干燥綜合征及系統性紅斑狼瘡各3例，類風濕關節炎2例；罹患血液系統腫瘤6例（37.5%），實體瘤10例（62.5%）。合并腫瘤患者的風濕癥狀以關節腫痛、肌肉疼痛、皮疹最為常見；實驗室檢查抗核抗體陽性9例（60.0%），類風濕因子升高7例（46.6%），ESR升高11例（73.3%），其中ESR大于100 mm/h者5例，CRP升高10例（66.7%），腫瘤標志物升高10例（66.7%）。結論對有難以解釋的臨床表現及常規治療效果差的風濕性疾病患者，要警惕惡性腫瘤的可能，并注重隨診及腫瘤篩查。

風濕癥狀；風濕性疾病；腫瘤，惡性；臨床特點

Oncol Prog,2016,14(1)

風濕性疾病與腫瘤關系密切。國內外多項研究已證實風濕性疾病患者并發的風險增加約20%[1-2]。易并發腫瘤的風濕性疾病主要有炎癥性肌病、類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）[3]。一項包括30個國家，16 000余例患者的大型國際多中心前瞻性研究通過平均7.4年的隨訪表明：某些癌癥尤其是血液系統惡性腫瘤在系統性紅斑狼瘡患者中的發病率明顯較高，其中最常見的是非霍奇金淋巴瘤和白血病[4]。而在原發性干燥綜合征（primary sjogren syndrome，pSS）患者中則以彌漫大B細胞淋巴瘤為主。實體瘤主要發生在類風濕關節炎患者中，以腎細胞癌多見，而淋巴瘤的發生主要見于嚴重類風濕關節炎患者[5]。風濕病在發病前、發病時及發病多年后都可能合并惡性腫瘤，由于腫瘤常處于隱匿狀態與風濕性疾病難以鑒別，為提高對此類疾病的認識，本研究回顧性分析15例風濕性疾病并發惡性腫瘤患者的臨資料，以期對風濕性疾病伴發惡性腫瘤的臨床診療提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集首都醫科大學附屬北京潞河醫院2003年10月至2014年7月住院及門診就診的風濕性疾病并發惡性腫瘤患者共15例，其中男性6例，女性9例；年齡27～75歲，其中≥60歲者8例；病程0.5～9年。原發風濕性疾病包括多發性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）、pSS及SLE，類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統性硬化病（systemic sclerosis，SSc）、風濕性多肌痛（polymyalgiaRheumatica，PMR）、緩和的對稱性血清陰性滑膜炎伴可凹性水腫綜合征（RS3PE）、成人Still病，以上病例均符合目前國際通用的相應診斷/分類標準，惡性腫瘤診斷通過臨床表現、影像學檢查和組織病理學等檢查確診。

1.2方法

對15例患者多系統受累的臨床表現、實驗室檢查和影像學檢查結果，診斷依據及腫瘤合并情況進行歸納分析。

2　結果

原發腫瘤診斷依據病理組織學檢查13例，依據臨床加影像學檢查診斷2例，其中依據穿刺涂片（包括骨髓穿刺及骨髓活檢）及脫落細胞學檢查10例，依據CT/MRI診斷2例。

2.1風濕性疾病類型及合并腫瘤

15例并發惡性腫瘤的風濕性疾病中，合并腫瘤10種共16例次：2例多發性肌炎及1例皮肌炎患者合并腫瘤均為實體瘤，其中1例發病時2周查出卵巢癌，9年后隨診時發現肺癌；干燥綜合征3例：2例合并淋巴瘤，1例合并肺癌；3例系統性紅斑狼瘡患者均合并血液系統腫瘤，其中淋巴瘤1例、白血病1例、多發性骨髓瘤1例；類風濕關節炎2例：分別合并淋巴瘤及胃癌。SSc、PMR、RS3PE、成人Still病各1例分別合并：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、肝癌。其中6例為風濕性疾病發病時發現腫瘤，10例為病程多年以后發現腫瘤。罹患腫瘤中血液系統腫瘤6例（37.5%），實體瘤共10例（62.5%）。

2.2臨床表現

以關節腫痛、皮疹、肌痛為主，其中多關節疼痛伴或不伴腫脹5例，單/寡關節腫痛3例，肌肉疼痛3例，皮疹3例，口干、眼干4例，伴多發淋巴結腫大4例、伴蛋白尿1例，腫瘤家族史1例。大部分患者有低熱、消瘦、乏力、不同程度的貧血等非特異性表現。

2.3實驗室檢查

15例風濕性疾病合并腫瘤組血常規白細胞減少1例，白細胞升高2例，血紅蛋白減少3例，血小板減少1例，血小板升高4例。血液生化檢查CK升高6例，LDH升高9例，AKP升高2例，低蛋白血癥5例，ALT及AST升高3例，血鈣減少1例。免疫學檢查抗核抗體（anti nuclear antibody，ANA）陽性9例，陽性率60.0%，抗SSA/SSB抗體陽性4例，抗Jo-1抗體陽性1例，抗雙鏈dsDNA抗體陽性2例。RF滴度升高7例，陽性率46.6%。抗CCP抗體陽性2例，ESR升高11例，陽性率73.3%，其中ESR大于100 mm/h的患者5例。CRP升高10例，陽性率66.7%，腫瘤標志物升高10例，陽性率66.7%，其中1例合并前列腺癌患者前列腺癌特異性抗原（prostate cancer specific antigen，PSA）升高；1例合并肝癌患者甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）升高；其余2例合并卵巢癌患者糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）153及125（CA15-3，CA125）升高；5例合并肺癌患者有4例腫瘤標志物升高，分別為鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCC）升高2例，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）升高1例，神經元烯醇化酶（neuron specific enzyme，NSE）升高1例，部分伴有CA125和/或CA15-3升高；1例合并乳腺癌患者CA15-3、CEA升高；1例合并胃癌患者糖鏈抗原199（CA199）及CEA升高。

2.4影像學檢查

所有患者中，X線片示腕及指間關節骨質破壞2例。骨密度測定示輕、中度骨質疏松1例，重度骨質疏松2例。超聲等影像學檢查示胸腔積液2例，腹腔積液1例，腹部腫塊影4例。CT掃描示肺部腫塊影4例、胃部占位及前列腺腫大/占位1例，各部位淋巴結腫大4例。

3　討論

在風濕性疾病中，炎性肌病尤其是皮肌炎（dermatomyositis，DM）并發腫瘤風險最高，以上皮性腫瘤為主，主要有鼻咽癌和肺癌，乳癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巢癌等實體腫瘤也常見[2]。國內一項針對6873例確診為風濕性疾病患者并發惡性腫瘤的回顧性分析[3]顯示：有80例患者并發了11種惡性腫瘤，其中以鼻咽癌（25.0%）、肺癌（23.8%）、胃腸道惡性腫瘤（17.5%）為主；伴發腫瘤的風濕性疾病主要有炎性肌病、RA和SLE。Yang 等[4]經Meta分析表明皮肌炎發展為惡性腫瘤的相對危險度為5.5，多發性肌炎發展為惡性疾病的相對危險度為1.62。Boussios等[5]在對1730例原發性干燥綜合征及類風濕關節炎患者隨訪33年后發現14例患者先后發生腫瘤。其中類風濕關節炎并發的腫瘤主要為胃腸道惡性腫瘤和肺癌；干燥綜合征以并發淋巴瘤為主。系統性紅斑狼瘡并發的腫瘤主要為惡性淋巴瘤和肺癌[6]。左大辰等[7]經Meta分析發現SLE患者發生惡性腫瘤的風險較普通人群輕度升高（SIR=1.28，95%CI 1.00～1.62），其風險從高到低依次為：血液系統惡性腫瘤、肝癌、肺癌、甲狀腺癌，但發生宮頸癌的風險較普通人群無明顯增加[7]。Dias和Isenberg[8]總結文獻后發現RA、pSS、SSc患者中B細胞淋巴瘤風險明顯增加，尤其是彌漫大B細胞淋巴瘤及邊界區淋巴瘤多見，主要見于老年、男性、病程長及病情嚴重的患者，而與腫瘤家族史無關。本研究結果顯示，伴發惡性腫瘤的風濕性疾病亦主要為多發性肌炎/皮肌炎、SLE、RA和干燥綜合征，占風濕性疾病總數的73.3%（11/ 15）。3例多發性肌炎/皮肌炎并發3例實體瘤，3例SLE均合并血液系統腫瘤，3例干燥綜合征患者中有2例合并淋巴瘤，2例類風濕關節炎患者分別合并淋巴瘤及胃癌，不同風濕性疾病合并的惡性腫瘤類型與國內外研究結果基本一致[6,8]。

風濕性疾病合并的腫瘤，少部分在患風濕性疾病之前就存在，大部分與風濕性疾病并存或在風濕性疾病發生以后出現[9]。本研究有15例風濕性疾病合并腫瘤10種共16例，其中6例為風濕性疾病發病時發現腫瘤，10例為病程多年以后發現腫瘤，該結果與國內外大多數研究一致[5-10]。

風濕性疾病合并腫瘤風險增加，但若對每個風濕性疾病患者都進行腫瘤篩查，耗費巨大，一般不推薦對風濕性疾病患者進行腫瘤普查，但如臨床有特殊提示時應警惕腫瘤的可能性。有研究指出，當風濕性疾病患者尤其是RA、pSS的患者中單克隆的IgG明顯升高且治療后回落不明顯，且ESR超過100 mm/h（稱血沉極度升高）的患者，臨床上要高度警惕并發惡性腫瘤的可能[11]，或者患者出現的風濕癥樣臨床表現非所診斷的風濕性疾病的典型癥狀時，如肌痛患者無肌酸激酶升高或者皮疹不典型的也要警惕腫瘤可能[4]。本研究結果顯示，合并惡性腫瘤的15例風濕性疾病患者中，臨床表現以多關節腫痛、肌肉疼痛、皮疹最為常見；ANA陽性9例，陽性率60.0%；RF滴度升高7例，陽性率46.6%；11例（11/15，占73.3%）ESR升高的患者中有5例ESR大于100 mm/h，且激素及免疫抑制劑治療后下降不明顯；另有10例CRP升高，陽性率66.7%；這些結果與文獻[2,4,9,12]報道的結論吻合。因為本研究病例數量較少，需要大樣本的研究或Meta分析等來證實所得各種指標的檢測值；加之目前尚缺乏未合并惡性腫瘤、單純風濕性疾病時在總體水平上的各種指標的參考值（范圍）；故推測抗核抗體陽性、RF滴度升高、血沉極度升高并且治療后回落不明顯、CRP升高等檢測指標，特別對于該4項指標中有多項為陽性或升高的風濕性疾病患者，可能是提示合并有腫瘤的預測因子。研究比較在合并和未合并某種惡性腫瘤情況下，特定類型風濕性疾病的臨床癥狀和體征、實驗室檢查各項指標檢測水平以及影像學表現等，可以為確定風濕性疾病合并惡性腫瘤的特征表現和預測指標提供證據支持。

本研究中10例患者腫瘤標志物升高，占比66.7%（10/15），其中8例為非特異性的癌胚抗原（CEA）和或糖類抗原陽性（2例合并卵巢癌患者CA15-3及CA125升高；5例合并肺癌患者中SCC升高2例，CEA升高1例，NSE升高1例，部分伴有CA125和/或CA15-3升高；1例合并乳腺癌患者CA15-3、CEA升高；1例合并胃癌患者CA199及CEA升高）；1例為特異性的PSA升高及另1例AFP升高的患者分別診斷前列腺癌及肝癌。表明檢測腫瘤標志物對早期發現風濕性疾病合并的惡性腫瘤有重要意義。

Naschitz等[12]通過搜索MEDLINE等文獻庫進行總結后發現：提示存在潛在腫瘤的風濕性疾病表現有：老年患者急性發作的非對稱性或不典型的多關節炎或彌漫性骨痛，增生肥厚性骨關節炎，慢性不能解釋或癥狀不典型的血管炎，頑固性對糖皮質激素反應差的嗜酸性筋膜炎，50歲以上發生雷諾現象或皮膚白細胞破碎性血管炎，急進性肢端壞疽或Lambert-Eaton肌無力綜合征等。此外，診斷以下風濕性疾病時也應警惕腫瘤的存在：良性水腫性多滑膜炎，成人Still病，無肌病性皮肌炎、Sweet綜合征，抗磷脂綜合征和混合型冷球蛋白血癥等。

風濕性疾病合并腫瘤的原因考慮：①風濕性疾病導致免疫調節異常，病理因子激活癌基因,使惡性細胞株增殖和擴大；②與病毒等感染有關，比如EB病毒感染與干燥綜合征及淋巴瘤患病有關；③滑膜和腫瘤組織之間具有共同的抗原決定簇，從而發生交叉反應；④另外免疫抑制劑治療（環磷酰胺、腫瘤壞死因子α抑制劑、硫唑嘌呤等）使腫瘤細胞逃脫免疫監視，導致腫瘤發生。總之，風濕性疾病引起的炎癥負荷增加、免疫缺陷、個體及周圍環境因素（例如吸煙、某些病毒感染）及治療風濕性疾病藥物的影響為風濕性疾病合并腫瘤的主要原因[13]。

綜上所述，患風濕性疾病時合并腫瘤的風險增加，且臨床表現常不典型，易被風濕性疾病癥狀所掩蓋。當老年風濕性疾病患者出現難以解釋的臨床表現、常規鎮痛藥或激素治療效果差者，即使風濕病相關抗體陽性，也要警惕腫瘤的可能。詳細的病史詢問和全面的體格檢查、加強對風濕性疾病患者的腫瘤篩查和隨診對早期發現腫瘤非常重要。

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Clinical analysis of rheumatic diseases complicated with malignant tumor and a review of literatures

SU Qing-fang#ZENG Wei WU Guang-ming
Department ofRheumatology,Peking LuHe Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149,China

ObjectivectiveTo investigate the clinical characteristics of patients withRheumatic diseases complicated with malignant tumors.MethodsthodsTotally 15Rheumatic diseases complicated with malignant tumor patients were admitted, their clinical manifestation and diagnosis were analyzed.ResultssultsJoint muscle pain andRash are the most common Clinical features.The positiveRate of anti nuclear antibody was 60.0%,the positiveRate ofRheumatoid factor was 46.6%, There were10 kinds of/16 cases of tumors complicated with 15Rheumatic diseases.A wide variety ofRheumatic manifestations were present,2 patients were diagnosed as dermatomyositis(DM),and polymyositis(PM)1,primary Sjogren syndrome(pSS)3,systemic lupus erythematosus(SLE)3,rheumatoid arthritis(RA)2,systemic sclerosis(SSc)1,polymyalgiaRheumatica(PMR)1,remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema(RS3PE)1,Adult Still's disease 1.6 (37.5%)were diagnosed as blood system tumors,and 10(62.5%)solid tumors.ConclusionssionsRheumatic diseases associated with increasedRisk of malignancy,patients with unexplained clinical manifestations,Poor efficacy forRoutining treatment should also be alert to the possibility of malignant tumor even though there are positive antibody.patients withRheumatic disease should be long followed-up and screen of tumor when some findings suggest the presence of malignancy.

ds:rheumatic syndromes；rheumatic diseases；tumor，malignant；clinical characteristics

R730.5

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.25

（corresponding author），郵箱：danna169@sina.com

2015-05-09）