硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利治療高血壓合并慢性腎病的臨床療效及對硝苯地平緩釋片藥代動力學的影響研究

彭曉輝

510108廣東省廣州市第一人民醫(yī)院

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·短篇論著·

硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利治療高血壓合并慢性腎病的臨床療效及對硝苯地平緩釋片藥代動力學的影響研究

彭曉輝

510108廣東省廣州市第一人民醫(yī)院

【摘要】目的觀察硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利治療高血壓合并慢性腎病的臨床療效，探討聯(lián)用貝那普利對硝苯地平緩釋片藥代動力學的影響。方法選取廣州市第一人民醫(yī)院2012年12月—2014年12月收治的高血壓合并慢性腎病患者100例，隨機分為研究組及對照組，每組50例。對照組患者單純服用硝苯地平緩釋片，研究組患者在對照組基礎上聯(lián)合鹽酸貝那普利片治療。比較兩組患者治療前后血壓、血肌酐水平與24 h尿蛋白定量，藥代動力學指標〔達峰時間(tmax)、半衰期(t1/2)、藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、最大血藥濃度(Cmax)〕，并觀察兩組患者不良反應發(fā)生情況。結果治療前兩組患者收縮壓、舒張壓、血肌酐水平、24 h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后研究組患者收縮壓、舒張壓、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量均低于對照組(P<0.5)。兩組患者tmax、t1/2、AUC、Cmax比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組患者不良反應發(fā)生率為10.0%，對照組為8.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利對高血壓合并慢性腎病患者的降壓效果明顯，能有效降低血壓及24 h尿蛋白定量，保護腎功能，且聯(lián)用貝那普利對硝苯地平緩釋片藥代動力學無明顯影響。

【關鍵詞】高血壓；腎病；硝苯地平；貝那普利；藥代動力學

彭曉輝.硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利治療高血壓合并慢性腎病的臨床療效及對硝苯地平緩釋片藥代動力學的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(1)：70-72.[www.syxnf.net]

Peng XH.Clinical effect of extended release nifedipine tablets combined with benazepril in treating hypertension patients complicated with chronic kidney disease and the impact on pharmacokinetics of extended release nifedipine tablets[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(1)：70-72.

慢性腎病的早期臨床癥狀為蛋白尿，病因復雜且病程較長。一般認為高血壓并持續(xù)性腎功能減退患者臨床預后較差，因此，有效控制血壓并降低蛋白尿含量能延緩慢性腎病的進展，從而改善患者的生活質(zhì)量[1]。硝苯地平是臨床常用的高血壓治療藥物，作為第一代鈣離子拮抗劑，其具有起效快、作用明顯、血藥濃度峰/谷比值高等特點[2]。貝那普利能有效降低腎小球對大分子蛋白的通透性，從而延緩腎小球硬化。本研究旨在觀察硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利治療高血壓合并慢性腎病患者的臨床療效，并探討聯(lián)用貝那普利對硝苯地平緩釋片藥代動力學的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1納入與排除標準納入標準：(1)收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥90 mm Hg；(2)存在高血壓家族史；(3)24 h尿蛋白定量≥0.1 g/L；(4)血肌酐水平：女性≥110 μmol/L，男性≥130 μmol/L；(5)能夠配合隨訪與調(diào)查。排除標準：(1)對血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)過敏者；(2)惡性高血壓患者；(3)在進入本研究前無法停用降壓藥物者；(4)肝功能異常者。

1.2一般資料選取廣州市第一人民醫(yī)院2012年12月—2014年12月收治的高血壓合并慢性腎病患者100例，均符合第8版《內(nèi)科學》中高血壓及慢性腎病的診斷標準[3]。將所有患者隨機分為研究組及對照組，每組50例。研究組中男32例，女18例；年齡35~65歲，平均年齡(50.0±15.0)歲。對照組中男31例，女19例；年齡34~64歲，平均年齡(50.1±15.1)歲。兩組患者性別(χ2=2.54)、年齡(t=1.39)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)廣州市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3給藥方法對照組患者單純服用硝苯地平緩釋片(石藥集團中諾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H13021315)30 mg/次，1次/d；研究組患者在對照組基礎上聯(lián)合鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030514)治療，10~20 mg/次，1次/d。兩組患者均治療6個月。

1.4藥代動力學檢測方法

1.4.1藥代動力學檢測試劑與儀器試劑：乙酸乙酯(上海譜振生物科技有限公司)、異丙醇(美國Fisher公司)、冰醋酸(美國Fisher公司)、甲酸(常州市弘裕化工有限公司)為色譜純，碳酸鈉(常州市弘裕化工有限公司)、鹽酸(南京東方之珠工貿(mào)有限公司)為分析純。儀器：Agilent1100高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)、色譜柱(美國安捷倫公司)，API4000串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國應用生物系統(tǒng)公司)。

1.4.2藥代動力學檢測流程于所有患者服藥后1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、120 h取靜脈血約5 ml，血液樣本放置于含肝素的離心管中，常規(guī)離心后放入-70 ℃冰箱中保存。(1)預處理：正式開始試驗時，于每份血漿樣本中提取0.2 ml加入1 mol/L 碳酸鈉(Na2CO3) 溶液100 ml，充分混勻后加入乙酸乙酯2 ml，放入渦旋振蕩器中混合5 min， 4 000 r/min離心10 min。提取上層有機相放入氮吹機中吹干，殘留物使用流動相0.2 ml混勻，進樣時取10 μl。(2)色譜與質(zhì)譜條件：色譜條件的流動相為甲醇-冰醋酸-水(70∶1∶30)，流動相流速為0.2 ml/min，色譜柱為常規(guī)ODS柱(50 cm×2 mm，5 μm)，柱溫為25 ℃。質(zhì)譜條件：離子源為ESI，離子噴霧電壓為5 000 V，氣簾氣體壓力為30 μnit，離子源氣壓力為30 μnit，碰撞氣壓力為5 μnit，檢測方式為正離子，定量分析離子硝苯地平緩釋片為345.1/122.0、貝那普利為439.3/391.3。(3)線性考察：以硝苯地平緩釋片標準品作標準曲線圖，取0.2 ml血漿樣品共8份，分別配置為含有硝苯地平緩釋片濃度為0.02、0.04、0.08、0.20、0.40、0.80、2.00、4.00 μg/L的血漿樣本，操作過程嚴格按照血漿樣品預處理方法進行，采用內(nèi)標法進行線性回歸分析。測定血漿樣本中硝苯地平緩釋片線性范圍為0.04~4.00 μg/L，最低定量濃度為0.04 μg/L。線性回歸方程為：y=0.148x-0.003 55(r=0.999 8)。(4)精密度與準確性：取硝苯地平緩釋片標準品樣本，樣本可分為高、中、低3個濃度，每個濃度共6份，由3名試驗人員連續(xù)3 d進行測定，計算日間相對標準偏差(RSD)與日內(nèi)RSD作為精密度的參考標準，回收率作為準確性的參考標準，回收率=測得藥品的含量/加入空白樣品中藥品的含量×100%。對精密度與準確性進行分析可得，硝苯地平緩釋片的日間RSD<10%，日內(nèi)RSD<10%，回收率為97.0%~102.0%。(5)穩(wěn)定性:將上述18份硝苯地平緩釋片樣本于室溫下放置24 h，得出硝苯地平緩釋片的回收率為97.0%~100.0%，說明硝苯地平緩釋片的血漿樣本具有穩(wěn)定性，能夠滿足此次試驗要求。

1.5觀察指標比較兩組患者治療前后血壓、血肌酐水平與24 h尿蛋白定量，藥代動力學指標〔達峰時間(tmax)、半衰期(t1/2)、藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、最大血藥濃度(Cmax)〕，并觀察兩組患者不良反應發(fā)生情況。參考范圍：收縮壓90~140 mm Hg，舒張壓60~90 mm Hg，血肌酐44~133 μmol/L，24 h尿蛋白定量<0.1 g/L。

2結果

2.1兩組患者治療前后血壓、血肌酐水平及24h尿蛋白定量比較治療前兩組患者收縮壓、舒張壓、血肌酐水平、24h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后研究組患者收縮壓、舒張壓、血肌酐水平及24h尿蛋白定量均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.5，見表1)。

2.2兩組患者藥代動力學指標比較兩組患者tmax、t1/2、AUC、Cmax比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3兩組患者不良反應發(fā)生率比較研究組4例患者出現(xiàn)持續(xù)咳嗽、1例患者出現(xiàn)一過性肝功能損傷，不良反應發(fā)生率為10.0%；對照組2例患者出現(xiàn)持續(xù)咳嗽，2例患者出現(xiàn)一過性肝功能損傷，不良反應發(fā)生率為8.0%；兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=4.29，P>0.05)。所有患者出現(xiàn)的不良反應經(jīng)針對性處理后均消失，未發(fā)生嚴重不良反應。

表1　兩組患者治療前后血壓、血肌酐及24 h尿蛋白定量比較±s)

表2　兩組患者藥代動力學指標比較±s)

注：tmax=達峰時間，t1/2=半衰期，AUC=藥物濃度-時間曲線下面積，Cmax=最大血藥濃度

3討論

高血壓及慢性腎病均屬于臨床常見病，隨著社會經(jīng)濟水平的不斷發(fā)展，各類不良生活習慣層出不窮，導致高血壓及慢性腎病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。在降壓藥物中，ACEI是保護腎臟最有效的藥物。ACEI主要通過降低腎小球毛細血管的高灌注而減少蛋白尿，延緩腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，從而保護腎臟。而貝那普利是應用較為廣泛的ACEI，其具有降壓效果明顯、不良反應較小等優(yōu)點[4-6]。硝苯地平作為第一代鈣拮抗劑，自20世紀80年代以來即被應用于高血壓患者的治療[7-8]。而硝苯地平緩釋片較傳統(tǒng)硝苯地平具有服藥次數(shù)少，血藥濃度維持時間長，藥物t1/2短等優(yōu)點。本研究觀察了硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利治療高血壓合并慢性腎病患者的臨床療效及其對硝苯地平緩釋片藥代動力學的影響，旨在為高血壓合并慢性腎病患者的治療提供參考。

本研究結果顯示，治療前兩組患者收縮壓、舒張壓、血肌酐水平、24 h尿蛋白定量間無差異，治療后研究組患者收縮壓、舒張壓、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量均低于對照組；表明硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利能有效降低高血壓合并慢性腎病患者的血壓，從而改善患者的臨床癥狀，且能有效降低血肌酐水平及24 h尿蛋白定量，減輕腎臟代謝壓力，從而保護腎臟。本研究結果顯示，兩組患者tmax、t1/2、AUC、Cmax間無差異；表明硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利在高血壓合并慢性腎病患者體內(nèi)的吸收速度、吸收程度與單獨使用硝苯地平緩釋片基本一致，不會影響兩種藥物的正常吸收、分布及代謝[9-10]。兩組患者不良反應發(fā)生率間無差異，且主要不良反應為持續(xù)咳嗽和一過性肝功能損傷，臨床癥狀均較輕，經(jīng)簡單處理后即消失；由此可見，貝那普利聯(lián)合硝苯地平緩釋片治療高血壓合并慢性腎病患者的不良反應輕微，安全性高，與相關研究一致[11]。但本研究樣本量較小，因此有待進一步研究證實。

綜上所述，硝苯地平緩釋片聯(lián)合貝那普利對高血壓合并慢性腎病患者的降壓效果明顯，能有效降低血壓及24 h尿蛋白定量，保護腎功能，且聯(lián)用貝那普利對硝苯地平緩釋片藥代動力學無明顯影響，值得臨床推廣。

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(本文編輯：毛亞敏)

Clinical Effect of Extended Release Nifedipine Tablets Combined With Benazepril in Treating Hypertension Patients Complicated With Chronic Kidney Disease and the Impact on Pharmacokinetics of Extended Release Nifedipine Tablets

PENGXiao-hui.

TheFirstPeople′sHospitalofGuangzhou，Guangzhou510108，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical effect of extended release nifedipine tablets combined with benazepril in treating hypertension patients complicated with chronic kidney disease，to investigate the impact on pharmacokinetics of extended release nifedipine tablets.MethodsA total of 100 hypertension patients complicated with chronic kidney disease were selected in the First People′s Hospital of Guangzhou from December 2012 to December 2014，and they were randomly divided into control group and study group，each of 50 cases.Patients of control group received extended release nifedipine tablets，while patients of study group received extended release nifedipine tablets combined with benazepril.Blood pressure，serum creatinine level，24-hour urinary protein excretion before and after treatment,and pharmacokinetic index〔including time to peak(tmax)，half-life period(t1/2)，area under the curve for drug concentration-time curve(AUC)and maximum plasma concentration(Cmax)〕 were compared between the two groups，and the incidence of adverse reactions was observed.ResultsNo statistically significant differences of SBP，SDP，serum creatinine level or 24-hour urinary protein excretion was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while SBP，SDP，serum creatinine level and 24-hour urinary protein excretion of study group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.5).No statistically significant differences of tmax，t1/2，AUC or Cmaxwas found between the two groups(P>0.05).The incidence of adverse reactions of study group was 10.0%，that of control group was 8.0%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).ConclusionExtended release nifedipine tablets combined with benazepril has certain clinical effect in treating hypertension patients complicated with chronic kidney disease，can effectively reduce the blood pressure and 24-hour urinary protein excretion，protect the renal function，and combination of benazepril has no obvious impact on pharmacokinetics of extended release nifedipine tablets.

【Key words】Hypertension；Nephrosis；Nifedipine；Benazepril；Pharmacokinetics

(收稿日期：2015-09-29；修回日期：2016-01-08)

【中圖分類號】R 544.1 R 256.59

【文獻標識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.01.020