我院臨床常用藥物代謝規律、相互作用及不良反應簡表的建立

方昱+沈筱云+祝德秋

摘 要 目的：對我院臨床常用藥物的代謝規律、相互作用和不良反應相關資料進行統計，為預測個體患者藥物治療效果和不良反應的發生提供參考。方法：對臨床各科室的用藥情況進行調查，統計和歸納。結果：各科室用藥特點不一，統計簡表的建立可在很大程度上減少潛在的用藥風險和不良反應。結論：藥物使用的統計資料能為臨床治療方案的制定提供參考，可提高患者的依從性，避免可能發生的不良反應和事件。

關鍵詞 藥物代謝 不良反應 相互作用

中圖分類號：R969 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）03-0054-04

Establishment of statistical tables for the metabolic rules， interactions and adverse reactions of drugs generally used in clinic

FANG Yu， SHEN Xiaoyun， ZHU Deqiu

（Shanghai Tongji Hospital， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Objective： To add up the metabolic rules， interactions and adverse reactions of drugs generally used in clinic in our hospital to provide a reference for prediction of the efficacy and adverse reactions in individual patient. Methods： The data of clinical medication from departments of our hospital were investigated and statistically inducted. Results： Because there were differences of medication among departments， the establishment of statistical tables could reduce the potential risks of medication and adverse drug reactions to great extent. Conclusion： The statistics of drug use can provide a reference for the formulation of clinical treatment programs， improve patient compliance， and avoid the possible occurrence of adverse reactions and events.

KEY WORDS drug metabolism； drug interactions； adverse drug reactions

藥物是臨床醫師對疾病治療的重要手段之一，其效果直接影響患者的依從性和對醫生的信任。目前，臨床大多數藥物的代謝途徑比較明確，參與其代謝的酶系以及相關的誘導劑、抑制劑均較明確，但缺乏完整的統計資料。筆者將臨床上一些常用藥物的代謝規律和相互作用的資料進行統計和歸納，為臨床醫生提供相關知識，為患者的個體化治療提供依據，以提高治療效果，降低不良反應的發生。另外，也可根據統計資料對臨床發現的可疑不良反應作出正確的判斷并及時加以處理，并對臨床治療方案的制定和調整提供幫助，保證治療效果。

1 重視有意義的藥物代謝及相互作用

藥物在體內代謝主要經歷兩步反應，第一步是I相反應，是藥物被氧化、還原或水解為極性更大的代謝物的過程，I相反應主要由細胞色素P450酶（CYP450酶）系催化，該酶系在肝細胞中含量最高，可將親脂性藥物轉化為可被腎臟消除的極性化合物，是藥物在體內代謝的關鍵步驟，可影響藥物的生物利用度，藥物在體內的藥動學個體差異往往是由于參與代謝的CYP450酶活性存在差異所致。第二步是Ⅱ相反應，在此反應中，藥物及其代謝物與內源性物質結合后隨尿或膽汁排出體外，是解毒途徑，包括糖苷結合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸結合、谷胱甘肽結合、脂肪酸結合、縮合等反應[1]。

臨床上常聯合用藥，不同藥物代謝的過程可能競爭同一個酶，或是多種酶競爭同一個底物，或是兩個藥物競爭同一種酶，是引起臨床藥物不良反應的最常見原因。另外，控制酶表達的基因又常具有個體差異，這些相互作用和變化是藥物毒性不良反應發生的基礎。大多數藥物代謝酶與藥物反應的相關性尚未完全明確，目前也缺乏成熟的臨床藥理資料，因此要以此為依據來指導臨床個體化給藥方案的制定還需要展開大量工作。

藥物代謝性相互作用普遍存在，因此，既要避免不重視其相互作用，又要避免過度重視，即應重視有意義的藥物代謝性相互作用。如何判斷一個藥物相互作用是否具有臨床意義，可以聯用藥物前后的血漿血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）變化為指標（不適用于安全范圍窄，需要進行監測的藥物， 如地高辛、 抗癲癇藥等）。 FDA 在其頒布的指南中提供了酶抑制劑（或誘導）活性的分級標準：根據體內試驗中 CYP450 酶抑制劑 （或誘導劑） 對合用的敏感底物藥物的AUC升高的倍數，對CYP450 酶抑制劑（或誘導劑）進行分級，如果受試藥物使敏感底物的 AUC 增加≥5 倍，則定義為強抑制劑；如果敏感底物的AUC 增加≥2 倍而<5倍，則定義為中等抑制劑，如果敏感底物 的AUC 增加在1.25～2倍間，則定義為弱抑制劑。表1列舉了常見酶抑制劑的分級[2]。開展大量CYP介導的藥物-藥物相互作用研究，如何研究，如何決策，都需要不斷的探索分析[3]。

2 重視A型藥物不良反應的可預測性

藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格的藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。最新ADR的分型有A、B、C這3種。A型ADR又稱為劑量相關性不良反應，由藥物本身或其代謝物所引起，為固有藥理作用增強或持續所致，具有劑量依賴性和可預測性，發生率較高，但危險性小，病死率低，個體易感性差異大，與年齡、性別、病理狀態等因素有關，包括藥物的副作用、毒性作用以及繼發反應、首劑效應、后遺效應等。B型ADR又稱劑量不相關的不良反應，與藥物固有的正常藥理作用無關，而與藥物變性和人體特異體質有關，發生率較低，危險性大，病死率高。C型ADR是與藥品本身藥理作用無關的異常反應，一般在長期用藥后出現，潛伏期長，難以用試驗重復，發生機理不清，有待于進一步研究和探討。

其中A型不良反應依賴于藥物濃度，由藥物本身或其代謝物所引起，藥物血漿或組織濃度高于正常水平就有發生的風險。長期以來藥物代謝過程中所引起的不良反應還沒有得到足夠的重視，是藥物個體差異最主要的因素，也是很多正常劑量下因為藥物代謝酶活性的差別而引起嚴重不良反應的原因。

由于藥物之間的相互作用可能導致藥物濃度的改變，就有可能發生與劑量相關的A型不良反應，因此，在了解藥物之間相互作用的基礎上，臨床醫師在用藥前可以預測其不良反應發生率，從而調整用藥方案或用藥劑量。

3 我院臨床科室常用藥物的歸納統計

基于以上原因，筆者對本院臨床常用藥物進行了歸納和統計。例如，CYP3A4酶參與多種麻醉藥物的代謝，如阿片類（芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、右美沙芬）、苯二氮？類（咪噠唑侖、安定）和局麻藥（利多卡因、羅比卡因）。因這些麻醉藥清除率個體間變異可能是由于CYP3A4表達的差異和CYP3A4相關藥物的相互作用。CYP2C亞家族酶可使安定、三環類抗抑郁藥去甲基，還可氧化奧美拉唑。對CYP2D6酶的研究很多，該酶參與大量藥物的代謝，如異喹胍、三環類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、鎮痛藥（可待因、右美沙芬）、抗心律失常藥、β-受體阻滯劑等。

鑒于統計表格過于龐大，筆者從各科室提取了一些常用藥物的資料，將部分藥物的資料進行了歸納（表2）。

雖然在查閱文獻過程中參考了很多研究成果，但在實際工作中不能全部參照，不排除還有較多未知的因素，實際工作中應當結合臨床具體情況，當然，如果今后有條件對患者的基因型進行檢測，則更有利于個體化治療的實現，這也需要臨床藥學工作者不斷努力，加強專業學習和研究，更好地為臨床服務。

參考文獻

[1] 方昱， 祝德秋. 關注代謝差異引起的藥物不良反應[J]. 上海醫藥， 2013， 34（19）： 19-21.

[2] 劉治軍. 關注藥物相互作用細節， 準確指導臨床藥物治療[J]. 中國醫院用藥評價與分析， 2012， 12（3）： 193-197.

[3] 劉彥卿， 洪燕君， 曾蘇. 代謝性藥物-藥物相互作用的研究進展[J]. 浙江大學學報（醫學版）， 2009， 38（2）： 215-224.