國產(chǎn)恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者52周療效分析*

張洪玲，權海燕，林梅花，隋洪婷，曲寶聚，董佳馨，孫冬陽，尤紅，賈繼東，樸紅心

·短篇論著·

國產(chǎn)恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者52周療效分析*

張洪玲，權海燕，林梅花，隋洪婷，曲寶聚，董佳馨，孫冬陽，尤紅，賈繼東，樸紅心

目的探討恩替卡韋聯(lián)合胸腺素治療代償期乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效。方法選取本院收治的代償期乙型肝炎肝硬化患者84例，隨機分為恩替卡韋治療37例和恩替卡韋聯(lián)合胸腺素治療47例。比較兩組患者治療前后ALT、INR、TBIL、ALB、肝彈性值、HBV DNA水平變化。結(jié)果恩替卡韋組治療前和52周末血清ALT分別為（86.5±66.7）IU/L和（27.1±12.2）IU/L（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組治療前和52周ALT分別為（87.3±66.9）IU/L和（33.1±11.8）IU/L（P＜0.05）；恩替卡韋組治療前和52周ALB分別為（42.5±5.6）g/L和（45.6±4.2）g/L（P＜0.05）；兩組治療后肝彈性值均顯著下降，但兩組無顯著性相差（P＞0.05）；在治療52周末，在37例恩替卡韋治療患者中，17例（45.9%）出現(xiàn)HBV DNA低于檢測下限，而47例聯(lián)合用藥組患者中有32例（68.1%）出現(xiàn)HBV DNA低于檢測下限，兩組有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合胸腺素治療能有效地抑制HBV DNA復制，改善肝纖維化程度。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合胸腺素治療乙型肝炎肝硬化有效。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韋；胸腺素；治療

目前，國際公認有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷（酸）類似物兩大類[1-3]。國內(nèi)外研究表明抗病毒治療可以改善乙型肝炎肝硬化患者的預后[4]。因此，亞太、歐洲、美國和我國最新乙型肝炎治療指南均強調(diào)抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關鍵，而且對已發(fā)生肝硬化者，抗病毒治療的指征更寬。國家十一五和十二五傳染病重大專項和北京市科委的有關研究項目對慢性乙型肝炎的抗病毒治療方案優(yōu)化給予了大力資助。本研究比較了慢性乙型肝炎和肝硬化患者接受不同抗病毒治療方案的療效差別，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源自2013年10月至2014年12月延邊大學附屬醫(yī)院診治的代償期乙型肝炎肝硬化患者106例，男性79例，女性27例；年齡為30～68歲，平均年齡為（47.1±8.9）歲。診斷符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[5]。入選標準：內(nèi)鏡檢查提示食管和/或胃底靜脈曲張，或符合以下4條中的至少2條：即超聲或CT等影像學檢查提示肝硬化改變，肝臟表面不規(guī)則，肝實質(zhì)顆粒或結(jié)節(jié)狀、伴或不伴脾腫大（脾厚超過4.0 cm或大于5個肋單元）；血常規(guī)PLT＜100×109/L，且無其他原因可以解釋；血清白蛋白低于35 g/L或PT延長大于3 s；肝彈性測定＞12.4 kpa；HBeAg陽性者血清HBV DNA＞2×103IU/m l或HBeAg陰性者＞2×102IU/ml。排除標準：有肝硬化失代償期表現(xiàn)；對恩替卡韋或胸腺素過敏者；合并HCV感染、HIV感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他慢性肝病；血清AFP＞100 ng/m l，且影像學檢查提示肝臟占位可能者或AFP持續(xù)三個月＞100 ng/m l患者；合并其他惡性腫瘤患者、心、肺、腦、腎等嚴重疾病患者、嚴重神經(jīng)及精神疾病患者；孕婦及哺乳期婦女。患者給出知情同意書。

1.2 治療方法將患者分成兩組，兩組年齡、體質(zhì)量、肝功能指標等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。給予47例患者恩替卡韋（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司）0.5mg口服，1次/d，治療26周后，給予胸腺素（日達仙，意大利賽生制藥有限公司）1.6 ug皮下注射，1次/w，連續(xù)26周；給予37例患者單用恩替卡韋，用藥用法同前，治療52周。

1.3 檢測方法使用全自動生化儀及其配套試劑檢測肝功能指標；采用ARCHITECT-i2000SR全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測HBV血清標志物（美國Abbott）；使用COBAS全自動核酸檢測系統(tǒng)檢測血清HBV DNA（美國羅氏公司）。

1.4 肝臟彈性測定使用FibroTouch（無錫海斯凱爾醫(yī)學技術有限公司）在空腹狀態(tài)測定，取10次檢測中位數(shù)作為最終檢測結(jié)果。

1.5統(tǒng)計學方法應用SPSS 19.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況在106例接受治療52周的乙型肝炎肝硬化患者中，9例脫落，2例死亡（聯(lián)合用藥組），經(jīng)肝活檢發(fā)現(xiàn)肝組織呈S0S1而被排除6例，因隨訪資料不全而被排除5例，最終進入分析的患者84例，其中接受恩替卡韋治療37例，接受恩替卡韋聯(lián)合胸腺素治療47例。

2.2 血生化指標及肝臟彈性值變化兩組患者治療52周末，血清ALT顯著下降，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；INR和TBIL無變化，而ALB均顯著升高（表1）。采用肝臟彈性值來衡量肝纖維化程度。結(jié)果顯示，恩替卡韋組和聯(lián)合用藥組治療52周患者肝臟肝彈性值較治療前顯著下降，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組肝彈性值低于恩替卡韋組，但是無統(tǒng)計學差異（表1）。

2.3 兩組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較在治療52周末，在37例恩替卡韋治療患者中，17例（45.9%）出現(xiàn)HBV DNA低于檢測下限，而47例聯(lián)合用藥組患者中有32例（68.1%）出現(xiàn)HBV DNA低于檢測下限，兩組有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。

表1 兩組血生化指標和肝臟彈性值（±s）變化比較

表1 兩組血生化指標和肝臟彈性值（±s）變化比較

例數(shù)ALT（IU/L）INR TBIL（μmol/L）ALB（g/L）彈性值恩替卡韋治療前37 86.5±66.7 1.1±0.2 22.4±13.1 42.5±5.6 16.0±9.5治療52 w 37 27.1±12.2 1.1±0.1 23.9±17.9 45.6±4.2 11.2±6.0聯(lián)合用藥治療前47 87.3±66.9 1.1±0.2 19.5±12.1 43.5±4.0 15.8±8.8治療52 w 47 33.1±11.8 1.1±1.1 19.4±11.1 44.6±3.9 10.8±5.6

3 討論

肝硬化分為代償期和失代償期。代償期肝硬化患者的治療目標是延緩和降低肝功能失代償和肝癌的發(fā)生，一般使用能抑制乙型肝炎病毒復制并能調(diào)節(jié)免疫功能的干擾素[6]，而失代償期肝硬化患者是通過抑制病毒復制，改善肝功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生，使用核苷類似物包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等[7,8]。本研究利用恩替卡韋和恩替卡韋聯(lián)合胸腺素來觀察正處于乙型肝炎肝硬化代償期患者的臨床治療效果。恩替卡韋通過磷酸化成為有活性的三磷酸鹽，與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，阻斷HBV DNA的正鏈合成。恩替卡韋不能提高機體自身的抗感染能力，因為該藥無法發(fā)揮機體免疫調(diào)節(jié)作用。因此，本研究聯(lián)合使用胸腺素，以增強人體的免疫功能。

肝纖維化的診斷包括組織病理學檢查、血清指標檢測和影像學檢查等[9,10]。本研究利用FibroTouch無創(chuàng)測定肝纖維化程度[11-13]。結(jié)果顯示：恩替卡韋組和聯(lián)合用藥組治療52周肝彈性值較治療前均顯著下降，說明改善了肝纖維化。

恩替卡韋與胸腺素聯(lián)合應用可抑制HBV DNA聚合酶，降低病毒復制水平，改善肝纖維化程度。兩組患者繼續(xù)應用恩替卡韋及胸腺素的藥物安全性和長期療效等問題有待于進一步觀察。

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（收稿：2016-06-27）

（本文編輯：陳宗炳）

Domestic entecavir 52 week treatm ent for patients with hepatitis B cirrhosis

Zhang Hongling,Quan Haiyan,Lin Meihua,et al.
Department of Medicine,Yanbian Univerisity Medical School,Yanji 133000,Jilin Province

Cirrohosis;Hepatitis B;Entecavir;Thymosin;Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.024

《十二五》科技部重大專項（編號：2013ZX10002004）；國家自然科學基金項目（編號：81360075）

133000吉林省延吉市延邊大學（董佳馨）；延邊大學附屬醫(yī)院（張洪玲，權海燕，林梅花，隋洪婷，曲寶聚，樸紅心）；首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心（孫冬陽，尤紅，賈繼東）

張洪玲，女，碩士研究生。E-mail:85920503@qq.com

樸紅心，E-mail:15526770394@163.com