IL-22在乙型肝炎肝硬化失代償期患者中表達的臨床分析*

岑瑜，陳梅,蘇思標

·短篇論著·

IL-22在乙型肝炎肝硬化失代償期患者中表達的臨床分析*

岑瑜，陳梅,蘇思標

目的通過檢測失代償期乙型肝炎肝硬化患者血清和肝組織白介素22（IL-22）表達水平，探討檢測IL-22的臨床意義。方法在168例乙型肝炎肝硬化患者和56例健康人，采用ELISA法檢測血清IL-22水平，在38例乙型肝炎肝硬化患者行肝活檢，采用免疫組化法檢測IL-22表達。計算患者MELD評分。結果失代償期乙型肝炎肝硬化患者血清IL-22水平為（36.2± 16.4）pg/ml,顯著高于健康人【（16.4±1.4）pg/ml，t=15.48，P＜0.05】；在38例患者中，33例（86.9%）肝組織IL-22表達陽性；IL-22水平與MELD評分呈顯著正相關（r=0.982,P=0.000）。結論失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝組織IL-22高表達，與病變嚴重程度有明顯的相關性，對于判斷該病的轉歸及預后有一定的價值。

失代償期肝硬化；乙型肝炎；白介素22

慢性乙型肝炎是肝硬化的重要病因[1]，在從慢性炎癥到肝硬化的轉變過程中，細胞因子起著重要作用[2，3]，其中，白介素-22（Interleukin-22，IL-22）作為IL-10細胞因子家族成員，參與機體早期的免疫防御[4]。近年來，研究發現IL-22參與了各種肝臟疾病的發病過程，尤其是肝炎病毒感染，如丙型肝炎患者外周血及肝細胞內IL-22高表達[5]，急性乙型肝炎患者血IL-22水平明顯升高[6]。在慢性乙型肝炎患者，肝細胞IL-22表達也明顯上調[7]。在本研究，我們檢測了失代償期乙型肝炎肝硬化患者血清及肝組織IL-22表達情況，分析了IL-22表達與肝功能損害程度、疾病進展和轉歸的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象2014年1月～2014年12月在我院住院治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者168例，男97例，女71例；平均年齡（53.7±13.6）歲。根據臨床癥狀、體征、實驗室檢查和影像學檢查診斷失代償期肝硬化[8]，并符合2010年版慢性乙型肝炎防治指南。排除標準：器官移植、肝癌、合并HIV感染或其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性疾病及其他系統嚴重疾病。依據腹水中性粒細胞計數≥250/mm3（0.25×109/L）或李凡他試驗陽性診斷自發性細菌性腹膜炎。計算MELD評分=3.8 ln[膽紅素（mg/dl）]+11.2 ln（INR） +9.6 ln[肌酐（mg/dl）]+6.4。存在腹水106例（63.1%）、肝腎綜合征33例（19.6%）、自發性細菌性腹膜炎19例（11.3%）、肝性腦病45例（26.8%）和食管靜脈曲張破裂出血26例（15.5%）。患者MELD評分為18.2±11.36。另選擇健康成年人56例，男32例，女24例；平均年齡（55.2± 14.3）歲。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有入選對象均簽署知情同意書。

1.2 血清IL-22水平檢測采用ELISA法（美國R&D公司，檢測范圍為15.6～1 000 pg/m l）。

1.3 肝組織IL-22表達檢測在B超引導下行肝穿刺。采用免疫組化法（英國Abcam公司，Anti-IL22-PE）檢測。

1.4 統計學處理應用SPSS 14.0統計軟件，相關性分析采用Spearman法。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料的比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清IL-22水平肝硬化患者血清IL-22水平為（36.2±16.4）pg/m l，顯著高于健康人[（16.4±1.4）pg/m l，t=15.48，P＜0.05]。

2.2 肝組織IL-22表達情況在38例行肝活檢的肝硬化患者中，33例（86.9%）肝組織IL-22表達陽性（圖1）。

圖1 乙型肝炎肝硬化患者肝組織IL-22表達情況箭頭示肝細胞胞漿呈棕黃色，提示IL-22表達陽性，主要分布于匯管區或肝竇附近（SP，A:200×；B:100×）

2.3 相關性分析血IL-22水平與MELD評分呈顯著正相關（r=0.982，P=0.000，圖2）。

圖2 血IL-22水平與MELD分值二元回歸分析結果

3 討論

近年來，IL-22在肝臟疾病中的作用成為研究熱點，但該因子在肝臟疾病中的作用并未得到統一認識。有學者發現在肝切除之前加入抗IL-22抗體能顯著抑制肝細胞增殖，提示IL-22可通過增加肝細胞增殖促進肝細胞再生[9，10]。在T細胞介導的肝炎模型中，IL-22通過激活肝STAT3通路，上調抗凋亡基因和促有絲分裂基因表達，保護肝細胞[11]。此外，在急性酒精中毒性肝損傷動物模型中，IL-22也對肝細胞起到保護作用[12]。但也有研究發現，IL-22在某些肝臟疾病發病過程中并未起到類似的保護性作用。如在病毒性肝炎，IL-22介導炎癥細胞反應，加重肝損傷[13]。在小鼠乙型肝炎模型中，IL-22被認為是乙型肝炎的促炎因子[6]。過度表達的IL-22導致肝癌細胞增殖，抑制肝癌細胞凋亡，從而促進其轉移[14]。

正是由于IL-22在肝臟疾病發病過程中作用的兩面性，我們針對失代償期乙型肝炎肝硬化患者進行了研究。結果顯示健康人群血IL-22水平明顯低于失代償期乙型肝炎肝硬化患者。如果將健康對照組IL-22水平的95%可信區間（19.2 pg/ml）設為正常值，92.86%失代償期乙型肝炎肝硬化患者血IL-22水平超過正常值。此外，免疫組化檢測結果顯示，失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝組織IL-22表達陽性率高達86.9%，與血IL-22水平相符合，提示失代償期乙型肝炎肝硬化患者血IL-22顯著高于正常人群，約是正常人群的2倍以上。

IL-22水平與MELD評分呈顯著正相關（r=0.982，P= 0.000），提示IL-22水平越高，該疾病嚴重程度越重。

失代償期乙型肝炎肝硬化患者血IL-22水平與疾病程度呈正相關，對于判斷該病的轉歸及預后都有一定的預測價值。有理由相信，IL-22參與了乙型肝炎肝硬化的病變過程，這為治療該病提供了新的靶點。本研究時間過短，患者樣本數量較少，是本研究的局限所在。

[1]韓瑩，丁惠國.抗病毒治療乙型肝炎肝硬化的過去、現在和將來.實用肝臟病雜志，2015，18（5）:453-456.

[2]Lin J，Wu JF，Zhang Q，et al.Virus-related liver cirrhosis: molecular basis and therapeutic options.World J Gastroenterol，2014，20（21）:6457-6469.

[3]Hernandez-Gea V，Friedman SL.Pathogenesis of liver fibrosis. Ann Rev Pathol，2011，6:425-456.

[4]李詠，陸玉蕾，吳婷，等.IL-22和SOCS3在3型鼠肝炎病毒誘導的小鼠慢性病毒性肝炎發病中的作用探討.實用肝臟病雜志，2014，17（4）:400-403.

[5]Foster RG，Golden-Mason L，Rutebemberwa A，et al.Interleukin（IL）-17/IL-22-producing T cells enriched within the liver of patients with chronic hepatitis C viral（HCV）infection.Dig Dis Sci，2012，57（2）:381-389.

[6]Zhang Y，Cobleigh MA，Lian JQ，et al.A proinflammatory role for interleukin-22 in the immune response to hepatitis B virus. Gastroenterology，2011，141（5）:1897-1906.

[7]Xiang X，Gui H，King NJC，et al.IL-22 and non-ELR-CXC chemokine expression in chronic hepatitis B virus-infected liver.Immunol Cell Biol，2012，90（6）:611-619.

[8]慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）:81-89.

[9]Ren X，Hu B，Colletti LM.IL-22 is involved in liver regeneration after hepatectomy.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2010，298（1）:G74-80.

[10]Feng D，Kong X，Weng H，et al.Interleukin-22 promotes proliferation of liver stem/progenitor cells in mice and patients with chronic hepatitis B virus infection.Gastroenterology，2012，143（1）:188-198.e187.

[11]Radaeva S，Sun R，Pan HN，et al.Interleukin 22（IL-22）plays a protective role in T cell-mediated murine hepatitis:IL-22 is a survival factor for hepatocytes via STAT3 activation.Hepatology，2004，39（5）:1332-1342.

[12]Xing WW，Zou MJ，Liu S，et al.Interleukin-22 protects against acute alcohol-induced hepatotoxicity in mice.Biosci Biotechnol Biochem，2011，75（7）:1290-1294.

[13]Rountree CB，Mishra L，Willenbring H.Stem cells in liver diseases and cancer:recent advances on the path to new therapies.Hepatology，2012，55（1）:298-306.

[14]Jiang R，Tan Z，Deng L，et al.Interleukin-22 promotes human hepatocellular carcinoma by activation of STAT3.Hepatology，2011，54（3）:900-909.

（收稿：2016-01-10）

（本文編輯：陳宗炳）

IL-22 expression and it sclinical significance in patients with hepatitis B virus-induced decom pensated liver cirrhosis

Cen Yu，Su Sibiao，et al.
Department of Day Time Care，First Affiliated Hospital，Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Su Sibiao，E-mail:susibiao@163.com

Decompensated liver cirrhosis；Hepatitis B；IL-22

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.028

廣西壯族自治區急診與醫學救援人才小高地開放性課題（GXJZ401407）

530021南寧市廣西醫科大學第一附屬醫院日間病房（蘇思標）；消化內科（岑瑜，陳梅）

岑瑜，女，25歲，在讀碩士研究生。主要從事肝纖維化防治研究。E-mail：453025592@qq.com

蘇思標，E-mail：susibiao@163.com