原發性硬化性膽管炎合并2型糖尿病患者糖皮質激素和胰島素的合理應用經驗

張婷婷，康姚潔，王煊

·病例報道·

原發性硬化性膽管炎合并2型糖尿病患者糖皮質激素和胰島素的合理應用經驗

張婷婷，康姚潔，王煊

原發性硬化性膽管炎；2型糖尿病；糖皮質激素

原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種以肝內外膽管慢性進行性炎癥和纖維化，導致膽管多灶性狹窄為特征的膽汁淤積性自身免疫性肝病。西方國家流行病學報告PSC患病率為3.36～4.7/10萬，年發病率為0.41～1.3/10萬，男性多見，男女比例為1.5～2.0∶1.0，患者確診時中位年齡約為40歲，大部分患者最終進展至肝硬化甚至肝功能衰竭，10 a生存率約為65%［1-4］。PSC發病機制，可能與自身免疫、細菌感染、遺傳等有關［5］。目前尚無有效的藥物治療方法。國外大量臨床研究表明，PSC確診至死亡或行肝移植的平均時間為12年[6]。藥物及各種常規外科手術治療PSC均只能暫時緩解癥狀和改善肝功能，并不能改變其自然病程[7]。目前，臨床常用的藥物以糖皮質激素為主，熊去氧膽酸也有一定的療效。由于長期應用糖皮質激素帶來的副反應，使得PSC綜合治療遇到許多棘手的臨床問題。本文從1例PSC合并2型糖尿病患者應用糖皮質激素和血糖管理的臨床實踐出發，進一步分析了糖尿病患者應用糖皮質激素后血糖的變化特點，以探尋安全有效的治療方式。

1 病例摘要

患者女性，47歲。主因“尿黃、皮膚瘙癢、血糖升高4年”于2015年7月20日入院。緣于2011年7月自覺乏力、皮膚瘙癢。空腹血糖（FBG）6.5 mmol/L，未予以重視。在河南省人民醫院住院查肝炎病毒標記物均陰性，ALP、AST升高，考慮不明原因肝損害，并除外類風濕性疾病，給予“熊去氧膽酸、聯苯雙酯”等治療后，乏力和皮膚瘙癢有所緩解，但肝功能未復常。2012年7月16日因前述癥狀未消失，來我院查自身抗體9項全部陰性，肝功能：ALB 36 g/L，TBIL 31.4/20.9 μmol/L，ALT 31 U/L，AST 128 U/L，ALP 2251 U/L，GGT 656 U/L，TBA 31μmol/L，CHE 5533 U/L，AFP 19μg/L。FBG 4.4 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）7.7%。腹部增強MRI：①肝左葉及膽囊未見；肝實質彌漫性損害，肝內動脈期多發異常強化影，考慮灌注異常可能；②脾腫大；少量腹水；③雙腎小囊腫；④右側胸腔積液，右下肺膨脹不全。進行第一次肝臟組織活檢術，肝組織病理學檢查提示慢性藥物性肝損傷；考慮重疊原發性硬化性膽管炎，早期；綜合病變程度相當于G2S2。經保肝、降酶、退黃等治療后患者肝功能各項指標較前好轉，糖化血糖較前下降。2013年1月患者出現尿黃并漸加重，皮膚瘙癢漸明顯，體溫波動于37.0～38.5℃，發熱前有畏寒，伴咳嗽、少痰，無頭痛、胸悶、腹痛、腹瀉等。肝功能ALB 30 g/L、BIL184/146μmol/L、ALT 140 U/L、AST 116 U/L、ALP 2626 U/L、GGT 635U/L、TBA 192μmol/L、CHE 4005 U/L；腎功能正常；電解質：Na+132 mmol/L，K+3.7 mmol/L；PT/PTA 10.7s/111%；CRP 95 mg/L，降鈣素原0.108 ng/m l，血沉98 mm/h、G試驗63.93 pg/m l；糖化血紅蛋白8.6%；血清銅53.7μmol/L、銅蘭蛋白1.12 g/L；白細胞內EB病毒DNA定量1.61×103 IU/ml；HBsAg、抗HCV、抗甲、戊型肝炎病毒抗體、抗結核抗體、自身抗體系列、抗中性粒細胞漿抗體、抗肺炎支原體IgM、抗肺炎衣原體IgM、CMV DNA均陰性；類風濕因子試驗正常。心電圖正常。眼科會診：裂隙燈下未見K-F環。腹部增強MRI：①肝左葉及膽囊缺如，符合肝實質彌漫性損害表現，肝內多發異常信號影，考慮感染性病變，與2012年7月29日MRI檢查無特殊發現。肺部CT：①右肺中葉小結節；②縱隔多發淋巴結腫大。第二次肝穿活檢，病理學報告：慢性膽管阻塞性炎性病變；考慮重疊慢性藥物性肝損傷；病變程度相當于G2S1-2，輕-中度肝內淤膽。免疫組化檢測HBsAg和HBcAg陰性，α-SMA陰性；膽管上皮CK7/CK19陽性。診斷為“原發性硬化性膽管炎、EB病毒感染、糖尿病”，給予異甘草酸鎂、苦黃注射液、思美泰、更昔洛韋"等治療，同時給予醋酸潑尼松龍片（10 mg/d）口服，諾和靈30R早10 U，晚10 U皮下注射。2013年9月將醋酸潑尼松龍片加量至20 mg/d，患者未再發熱。2015年7月當地醫院化驗肝功能：ALB 49 g/L，ALT/AST 176/77 U/L，TBIL/DBIL 32/17μmol/L，GGT 1303 U/L，CHE 6084 U/L。近1年來，患者自覺臉變圓，四肢變細，體力差。查體：體溫：36.5℃，脈搏：70次/分，呼吸：18次/分，血壓：163/95 mmHg。身高160 cm，體質量55 Kg，BMI 21.48Kg/m2，腰圍：87 cm。滿月臉，面色晦暗。全身皮膚、鞏膜黃染，全身皮膚可見散在搔抓瘢痕及淤血斑。右側乳房、背部及下肢可見散在環形紅色斑丘疹。四肢皮膚菲薄。甲狀腺I度大，質中，未觸及結節?；顒佣瓤伞Ｐ姆胃共轶w未見異常。下腹部可見長約5 cm陳舊性手術瘢痕。初步診斷：①2型糖尿?。虎谠l性硬化性膽管炎；③失代償期肝硬化；④高血壓病。入院后予以口服“熊去氧膽酸膠囊、五酯膠囊、醋酸潑尼松龍片”退黃、保肝等治療?；灱谞钕俟δ埽篢SH 5.84 m IU/L（0.46～4.68 m IU/L）；FT3 4.84 pmol/L（4.6～8.1 pmol/L），FT4 15 pmol/L（10～28.2 pmol/L），T3 1.34 nmol/L（1.49～2.6 nmol/L）；T4 79.7 nmol/L（71.2～141 nmol/L），TPOAb＞600.0 IU/ml（0～34 IU/m l），TRAb＜0.3 IU/m l（0～1.75 IU/m l），TgAb 39.54 Iu/ml（0～115 Iu/m l）。甲狀腺彩超：1，甲狀腺實質回聲增粗、不均勻；2，甲狀腺左側葉多發低回聲結節伴鈣化；3，甲狀腺多發不均質回聲結節。補充診斷甲狀腺功能減退（橋本病）；甲狀腺結節；體癬?；颊呷朐汉笱强刂戚^差，監測血糖結果示：空腹血糖4.6 mmol/L，早餐后10.5 mmol/L，午餐后2小時＞33.3 mmol/L，晚餐后2小時10.9 mmol/L。請內分泌科會診，根據患者血糖水平，建議患者皮下注射四次胰島素降糖治療。予以皮下注射門冬胰島素早8 u，午12 u，晚10 u，地特胰島素注射液8 u（表1）。同時入院后化驗血鉀3.0 mmol/L，考慮與長期口服糖皮質激素有關。予以補鉀治療，血鉀恢復正常。甲狀腺功能化驗提示亞臨床甲狀腺功能減退，結合抗甲狀腺抗體特別是抗甲狀腺過氧化物酶抗體明顯升高，考慮橋本甲狀腺炎引起的亞臨床甲狀腺功能減退，結合TSH輕度升高，患者無明顯低代謝癥狀，不考慮予以左甲狀腺素鈉替代治療。

2 討論

糖尿病患者合并一些需要應用糖皮質激素的疾病時，如何應用激素尚無共識[8]。糖皮質激素引起血糖升高的主要機制是抑制胰島素與其受體結合，還能損害外周組織受體后葡萄糖轉運系統的作用而抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，且能使糖異生作用增強，它對胰升糖素、腎上腺素、生長激素等的升糖效應有“允許”和“協同”作用，血糖大約可增加10%～20%，約有2%使用大劑量糖皮質激素的患者出現類固醇性糖尿病[9]。目前已明確，2型糖尿病患者由于內源性皮質醇等升糖激素的作用血糖高峰出現在上午，其血糖譜的特點是早餐后血糖峰值最高，波動幅度最大。結合該患者，有以下治療體會：①患者肝病情況復雜，因類風濕關節炎長期用藥，第一次肝臟穿刺結果提示藥物性肝損害，不除外硬化性膽管炎。后不能排除肝豆狀核變性，完善第二次肝臟穿刺活檢，明確原發性硬化性膽管炎診斷。糖尿病幾乎與肝病同時被發現。肝病的治療需要應用激素；②由于患者對糖尿病的重視程度不夠，2011年就診時糖化血紅蛋白升高，雖空腹血糖在正常范圍，但餐后血糖未予以監測。開始給予皮下注射預混諾和靈30R降糖治療，效果不詳?；颊哐钦w控制差，可能與以下因素有關：①飲食因素?；颊唢嬍晨刂撇粐栏瘢虎诨颊吒尾〔▌樱喂δ軔夯?，血糖波動明顯；③應用糖皮質激素的影響；④胰島素劑型選擇需要考量，未能兼顧明顯升高的午餐后高血糖?？诜瞧べ|激素后往往4～6小時血糖升高達峰值，作用持續時間約13～16小時。因此，血糖峰值多在午后至睡前出現，結合該患者以午餐后血糖明顯升高，因此一天兩次給予預混胰島素很難兼顧到明顯升高的午餐后高血糖[10]，改為基礎加餐時治療方案更適合該患者，也收到了明顯的效果。

表1 患者血糖及降糖方案

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（收稿：2016-03-22）

（本文編輯：陳從新）

Glucocorticoid app lication and glucose managem ent in patients with prim ary sclerosing cholangitiscom plicated by type 2 diabetes mellitus

Zhang Tingting，Kang Yaojie，Wang Xuan.
Department of Endocrinology and Metabolism Diseases，302nd Hospital，Beijing 100038，China

Wang Xuan，E-mail:endocrine@163.com

Primary sclerosing cholangitis;Type 2 diabetesmellitus;Glucocorticoid

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.033

100040北京市解放軍第302醫院內分泌科

張婷婷，女，醫學博士，主治醫師。主要從事內分泌與代謝性疾病研究。E-mail:zhangting835566@163.com

王煊，E-mail:endocrine@163.com