炎癥性腸病血液高凝狀態(tài)的研究進(jìn)展

郭易娟 綜述，梅浙川審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010)

·綜 述·

炎癥性腸病血液高凝狀態(tài)的研究進(jìn)展

郭易娟 綜述，梅浙川△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010)

炎癥性腸病；血液高凝狀態(tài)；靜脈血栓栓塞

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD),主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn disease，CD)。IBD的病因和發(fā)病機(jī)制目前還未完全明確，近年研究發(fā)現(xiàn)IBD患者存在血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，IBD炎癥反應(yīng)的存在導(dǎo)致凝血物質(zhì)及凝血過程異常，同時(shí)凝血級聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)炎癥反應(yīng)形成惡性循環(huán)。此外，幾乎所有用于治療IBD的藥物均可影響患者的凝血功能。在2014年加拿大IBD與靜脈血栓防治共識意見中提出：IBD住院患者如果沒有合并活動(dòng)性出血或非大量出血推薦予以抗凝治療[1]。本文就IBD血液高凝狀態(tài)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IBD血液高凝風(fēng)險(xiǎn)

Bargen等[2]在1936年首次意識到IBD與靜脈血栓之間可能存在一定聯(lián)系，他們發(fā)現(xiàn)就診的1 000多例IBD患者中有18例合并有血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)。2008年美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)中明確提出IBD是VTE的危險(xiǎn)因素[3]，IBD患者肺栓塞(pulmonary embolism,PE)及深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)發(fā)生率與普通人群相比明顯增加[4-5]，而這種風(fēng)險(xiǎn)似乎在青少年中更高。Kappelman等[6]報(bào)道，IBD年輕患者相比老年患者有著相對更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在疾病的活動(dòng)期。由于血液高凝狀態(tài)的存在，腸道微血栓形成增加，進(jìn)而引起腸黏膜壞死，促進(jìn)潰瘍形成，加重IBD炎癥反應(yīng)。因此，應(yīng)警惕IBD血液高凝風(fēng)險(xiǎn)，避免出現(xiàn)血栓栓塞等致命性并發(fā)癥的發(fā)生。

2 IBD血液高凝狀態(tài)的機(jī)制

2.1 炎癥的影響 盡管IBD靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加的原因還未完全明確，大多數(shù)研究表明，在很大程度上與凝血系統(tǒng)中炎癥通路激活后產(chǎn)生大量促炎性細(xì)胞因子有關(guān)。實(shí)際上，炎癥和VTE有著緊密的聯(lián)系，除了IBD外，許多炎癥性疾病都會(huì)增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)[7]。炎癥對凝血系統(tǒng)的影響在于炎性機(jī)制打破了止血平衡，激活了血液凝固系統(tǒng)進(jìn)而導(dǎo)致VTE。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CD40配體(CD40L)以及C反應(yīng)蛋白(CRP)，可以誘導(dǎo)組織因子(TF)在白細(xì)胞表面表達(dá)[8]，而白細(xì)胞介素-6(IL-6)和TNF-α可以誘導(dǎo)凝血酶的生成，從而使血液處于高凝狀態(tài)。也有研究表明，CRP可以提高纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、減少組織纖溶酶原激活物(t-PA)的表達(dá)[9]。炎性介質(zhì)，如IL-6，可以增加血小板數(shù)量，而新合成的血小板更易形成血栓，且容易被較低濃度的凝血酶所激活。同時(shí)，促炎性細(xì)胞因子還可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，CRP已被證明可以引起血管性血友病因子(vWF)的釋放，并且減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)的產(chǎn)生[10]，這在炎癥和VTE之間起著重要的作用。

2.2 凝血系統(tǒng)的異常 在IBD患者中，若凝血級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟發(fā)生變化將會(huì)導(dǎo)致異常血凝塊形成[11]。這種變化包括血漿中循環(huán)微粒(如TF)、Ⅶa因子、Ⅻa和Ⅺa因子、Ⅹa 和Ⅴa因子、凝血酶原和纖維蛋白原的增加，而抗凝血酶(AT)的水平則顯著降低。TF作為外源性凝血途徑的啟動(dòng)者，也同樣顯示出在IBD患者腸黏膜微血管中增多，這多與腸黏膜損傷后暴露組織因子有關(guān)。同時(shí)，IBD患者凝血途徑的激活也存在異常，如血漿凝血酶原片段1+2(F1+2)、凝血酶原復(fù)合物(TAT)、纖維蛋白肽A(FPA)及纖維蛋白肽B(FPB)表達(dá)水平提高，而因子表達(dá)水平降低[12]。因此，IBD患者血漿中促凝血物質(zhì)增加、抗凝血物質(zhì)降低有利于VTE的形成。

2.3 纖溶系統(tǒng)的異常 纖維蛋白溶解表現(xiàn)為纖溶酶原被纖溶酶原激活劑激活形成纖溶酶，后者再降解纖維蛋白。IBD患者血漿組織型t-PA的水平較普通人群明顯降低，而尿激酶型纖溶酶原(u-PA)的活性則明顯增加。PAI-1和凝血酶激活纖溶抑制物(TAFI)這兩種蛋白質(zhì)將抑制纖維蛋白的溶解，它們均在IBD患者血漿中高水平表達(dá)[13]。IBD患者纖溶活性降低，以及t-PA水平降低，PAI-1水平的增高，提示IBD時(shí)纖溶系統(tǒng)被抑制，使形成的血栓不易溶解。

2.4 血小板的異常 作為凝血過程中的關(guān)鍵物質(zhì)，血小板與IBD的相關(guān)性早已引起人們的重視。在IBD活動(dòng)期，循環(huán)血液中血小板計(jì)數(shù)增多，體積縮小，而靜止期IBD患者的相關(guān)指標(biāo)與健康人相比則無明顯差異。血小板與炎癥之間的相互作用促進(jìn)了疾病的進(jìn)展，IBD患者血液及腸道局部炎性物質(zhì)、腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞可通過血小板作為媒介參與凝血過程。自發(fā)性血小板聚集幾乎發(fā)生在一半以上的IBD患者中，這種現(xiàn)象主要受到CD40-CD40L通路調(diào)節(jié)。CD40-CD40L通路增強(qiáng)炎性-免疫反應(yīng)的活性，產(chǎn)生大量的TF，并且激活外源性凝血途徑。IBD患者血小板的活性同時(shí)受到P選擇素、P選擇素糖蛋白配體-1、血小板糖蛋白1-b(GP-1b)、GPⅡb/Ⅲa-纖維原-細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的調(diào)節(jié)，這些分子相互作用，促進(jìn)血小板移動(dòng)，并牢固的黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。以上機(jī)制表明，IBD患者血小板易黏附、聚集于腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞下，增加血液高凝風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 內(nèi)皮功能的異常 IBD患者內(nèi)皮功能障礙的機(jī)制眾所周知。IBD時(shí)，腸道免疫紊亂引起白細(xì)胞在局部腸黏膜組織聚集，腸道局部及血漿中不同炎性因子的改變，如局部釋放的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、促炎因子IL-6、IL-12、IL-23、INF-γ及TNF在IBD中高表達(dá)，均可通過破壞內(nèi)皮屏障功能、增加局部血管通透性進(jìn)而導(dǎo)致腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷[14]。腸道內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，可直接募集血小板黏附、聚集于內(nèi)皮細(xì)胞下。同時(shí)，血管內(nèi)皮對NO、前列環(huán)素及腺苷酸的抑制減弱，促進(jìn)內(nèi)源性抗黏附因子，如ATP、ADP的釋放增多，促進(jìn)血小板與血管內(nèi)皮及其他循環(huán)血細(xì)胞的相互作用，從而增加患者血液高凝風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 IBD治療藥物對凝血狀態(tài)的影響

2.6.1 氨基水楊酸制劑 5-氨基水楊酸(5-ASA)對IBD患者血小板功能的影響尚存在爭議。體外實(shí)驗(yàn)表明，5-ASA可以明顯抑制自發(fā)或凝血酶誘導(dǎo)的血小板激活[15]，在體研究表明，服用5-ASA的IBD患者血小板表面的P選擇素表達(dá)明顯減少，促進(jìn)血小板聚集的趨化因子的水平亦明顯降低[16]。而在一項(xiàng)對6例IBD患者的研究中，5-ASA制劑并未明顯改變血小板聚集及纖維蛋白的溶解活性[17]。柳氮磺胺吡啶(SPSA)抑制二氫葉酸還原酶導(dǎo)致葉酸缺乏，從而形成高同型半胱氨酸血癥。大量研究報(bào)道在使用SPSA治療強(qiáng)直性脊柱炎患者中，血漿同型半胱氨酸的水平顯著增加[18]。但I(xiàn)BD患者服用SPSA是否會(huì)導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥還有待進(jìn)一步研究。

2.6.2 糖皮質(zhì)激素 在一篇Meta分析中指出，多發(fā)性骨髓瘤患者在以地塞米松化療時(shí)，VTE形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[19]。此外，在一項(xiàng)IBD術(shù)后患者的大型隊(duì)列調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)使用類固醇藥物是IBD患者術(shù)后靜脈血栓形成的潛在危險(xiǎn)因素[20]。在糖皮質(zhì)激素的作用下，血小板在釋放出大量血小板源性微粒(PMPs)的同時(shí)得以活化，而血小板的活化是內(nèi)源性凝血途徑啟動(dòng)的基礎(chǔ)，在活化的血小板及其釋放的富含血小板因子、TF和多種糖蛋白的PMPs共同作用下，使血液處于高凝狀態(tài)。同時(shí)，激素直接或間接造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，在兩者共同作用下，啟動(dòng)內(nèi)外源性凝血途徑，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)。

2.6.3 免疫抑制劑 體外研究表明，硫唑嘌呤能抑制血小板的聚集。在服用巰嘌呤類藥物的IBD患者中白細(xì)胞聚集體(PLAs)水平明顯降低，因此，硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤能夠抑制血栓的形成。甲氨蝶呤能夠明顯增加類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生率。盡管如此，還沒有研究表明IBD患者服用甲氨蝶呤可以導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。體外和體內(nèi)試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素與凝血活性相關(guān)，環(huán)孢素可以導(dǎo)致血小板聚集和內(nèi)皮細(xì)胞活性增加，同時(shí)可以通過降低PAI-1的活性而抑制纖維蛋白的溶解[21]。Al-Shekhlee等[22]發(fā)現(xiàn)服用環(huán)孢素患者的血栓栓塞事件明顯增多，間接表明服用環(huán)孢素患者體內(nèi)凝血活性升高。

2.6.4 生物制劑 英夫利西單抗，一種抗TNF-人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體，可以通過下調(diào)腸黏膜微循環(huán)中CD40/CD40L通路而抑制血小板的活化[23]，同時(shí)能夠明顯降低IBD患者循環(huán)微粒的數(shù)量。盡管抗TNF-α抗體有潛在的抗凝血效應(yīng)，也有VTE的案例報(bào)道，比如使用抗TNF-α抗體治療的患者腎靜脈血栓的形成[24]。但是，最近一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用抗TNF-α抗體治療后靜脈血栓栓塞事件并沒有增多[25]。

3 IBD患者抗凝治療的可行性

大量研究顯示，IBD患者存在多種凝血機(jī)制的異常，包括凝血系統(tǒng)的激活、抗凝血因子的下調(diào)、纖維蛋白的溶解受抑、血小板數(shù)目和活性的增加以及內(nèi)皮細(xì)胞功能的障礙。同時(shí)，幾乎所有用于治療IBD的藥物均可影響患者的凝血功能。在住院患者中，IBD患者不僅VTE發(fā)生率明顯升高，而且住院時(shí)間明顯延長 (11.7 dvs. 6.1 d，P<0.01)，治療費(fèi)用相對更高($47 515vs. $21 499,P<0.01)，同時(shí)病死率亦明顯增加 (OR=2.50，95%CI:1.83～3.43)[26]。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)采取足夠的預(yù)防治療措施，尤其是那些正在住院的、妊娠期、需要接受手術(shù)或正在接受治療的患者。由標(biāo)準(zhǔn)肝素生成的肝素片段即低分子肝素(LMWH)，它與抗凝血酶作用較少，故出血并發(fā)癥較低，并且可以抑制血小板，同時(shí)還能抑制肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生IL。研究發(fā)現(xiàn)，口服型LMWH可以修復(fù)腸道黏膜[27]，應(yīng)用口服型LMWH治療輕中度IBD患者，臨床緩解率可達(dá)70%。注射型LMWH治療IBD的療效，臨床上還未能得到明確證實(shí)，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[28]。近年來，越來越多的中成藥物在治療IBD方面也顯示出很好的效果，比如丹參、當(dāng)歸、川芎嗪等。

4 展 望

腸道炎癥、異常血液凝固機(jī)制及IBD治療藥物等多種因素相互作用使IBD患者血液處于高凝狀態(tài)，VTE發(fā)生率明顯升高，IBD并發(fā)VTE患者的預(yù)后差，近年研究表明糾正IBD患者凝血異常可以預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生，又能控制炎癥，顯示出良好前景。但基于IBD的治療，此方面的臨床研究還需要進(jìn)一步開展。

[1]Nguyen GC,Bernstein CN,Bitton A,et al.Consensus statements on the risk，prevention，and treatment of venous thromboembolism in inflammatory bowel disease:Canadian Association of Gastroenterology[J].Gastroenterology,2014,3(146):835-846.[2]Bargen J,Barker NW.Extensive arterial and venous thrombosis complicating chronic ulcerative colitis[J].Arch Intern Med,1936,58(6):17-31.

[3]Geerts WH,Berggvist D,Pineo GF,et al.Prevention of venous thromboembolism:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th edition)[J].Chest,2008,133 Suppl:S381-453.

[4]Murthy SK,Nguyen GC.Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease:an epidemiological review[J].Am J Gastroenterol,2011,106(4):713-718.

[5]Yuhara H,Steinmaus C,Corley D,et al.Meta-analysis:the risk of venous thromboembolism in patients with inflammatory bowel disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2013,37(10):953-962.[6]Kappelman MD,Horvath-Puho E,Sandler RS,et al.Thromboembolic risk among Danish children and adults with inflammatory bowel diseases:a population-based nationwide study[J].Gut,2011,60(7):937-943.

[7]Tichelaar YI,Kluin-Nelemans HJ,Meijer K.Infections and inflammatory diseases as risk factors for venous thrombosis.A systematic review[J].Thromb Haemost,2012,107(5):827-837.

[8]Lindmark E,Tenno T,Siegbahn A.Role of platelet P-selectin and CD40 ligand in the induction of monocytic tissue factor expression[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(10):2322-2328.

[9]Chen C,Nan B,Lin P,et al.C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression in human endothelial cells[J].Thromb Res,2008,122(1):125-133.

[10]Hein TW,Singh U,Vasquez-Vivar J,et al.Human C-reactive protein induces endothelial dysfunction and uncoupling of eNOS in vivo[J].Atherosclerosis,2009,206(1):61-68.

[11]Scaldaferri F,Lancellotti S,Pizzoferrato M,et al.Haemostatic system in inflammatory bowel diseases:new players in gut inflammation[J].World J Gastroenterol,2011,17(5):594-608.

[12]Chamouard P,Grunebaum L,Wiesel ML,et al.Significance of diminished factorin Crohn′s disease[J].Am J Gastroenterol,1998,93(4):610-614.[13]Saibeni S,Bottasso B,Spina L,et al.Assessment of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) plasma levels in inflammatory bowel diseases[J].Am J Gastroenterol,2004,99(10):1966-1970.

[14]Tolstanova G,Deng X,French SW,et al.Early endothelial damage and increased colonic vascular permeability in the development of experimental ulcer active colitis in rats and mice[J].Lab Invest,2012,92(1):9-21.

[15]Carty E,MacEy M,Rampton DS.Inhibition of platelet activation by 5-aminosalicylic acid in inflammatory bowel disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2000,14(9):1169-1179.

[16]F?gerstam JP,Whiss PA,Str?m M,et al.Expression of platelet P-selectin and detection of soluble P-selectin,NPY and RANTES in patients with inflammatory bowel disease[J].Inflamm Res,2000,49(9):466-472.

[17]Winther K,Bondesen S,Hansen SH,et al.Lack of effect of 5-aminosalicylic acid on platelet aggregation and fibrinolytic activity in vivo and in vitro[J].Eur J Clin Pharmacol,1987,33(4):419-422.

[18]Wei JC,Jan MS,Yu CT,et al.Plasma homocysteine status in patients with ankylosing spondylitis[J].Clin Rheumatol,2007,26(5):739-742.[19]El Accaoui RN,Shamseddeen WA,Taher AT.Thalidomide and thrombosis.A meta-analysis[J].Thromb Haemost,2007,97(6):1031-1036.

[20]Wallaert JB,De Martino RR,Marsicovetere PS,et al.Venous thromboembolism after surgery for inflammatory bowel disease:are there modifiable risk factors? Data from ACS NSQIP[J].Dis Colon Rectum,2012,55(11):1138-1144.[21]van den Dorpel MA,Veld AJ,Levi M,et al.Beneficial effects of conversion from cyclosporine to azathioprine on fibrinolysis in renal transplant recipients[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999,19(6):1555-1558.

[22]Al-Shekhlee A,Oghlakian G,Katirji B.A case of cyclosporine-induced dural sinus thrombosis[J].J Thromb Haemost,2005,3(6):1327-1328.

[23]Danese S,Sans M,Scaldaferri F,et al.TNF-alpha blockade down-regulates the CD40/CD40L pathway in the mucosal microcirculation:a novel anti-inflammatory mechanism of infliximab in Crohn′s disease[J].J Immunol,2006,176(4):2617-2624.

[24]Puli SR,Benage DD.Retinal vein thrombosis after infliximab (Remicade) treatment for Crohn′s disease[J].Am J Gastroenterol,2003,98(4):939-940.

[25]Davies R,Galloway JB,Watson KD,et al.Venous thrombotic events are not increased in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy:results from the British Society for Rheumatology Biologics Register[J].Ann Rheum Dis,2011,70(10):1831-1834.

[26]Nguyen GC,Sam J.Rising prevalence of venous thromboembolism and its impact on mortality among hospitalized inflammatory bowel disease patients[J].Am J Gastroenterol,2008,103(9):2272-2280.

[27]Luo JY,Zhong Y,Cao JC,et al.Efficacy of oral colon-specific delivery capsule of low-molecular-weight heparin on ulcerative colitis[J].Biomed Pharmacother,2011,65(2):111-117.

[28]Chande N,MacDonald JK,Wang JJ,et al.Unfractionated or low-molecular-weight heparin for induction of remession in ulcerative colitis:a Cochrane inflammatory bowel disease review of randomized trials[J].Inflamm Bowel Dis,2011,17(9):1979-1986.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.05.045

郭易娟(1990-)，醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事胃腸病及肝病研究。△

，Tel:13608338519；E-mail:meizhechuan@21cn.com。

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1671-8348(2016)05-0704-03

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