認知控制任務下精神分裂癥患者健康親屬大腦激活模式的元分析

彭曉玲

中國.廣州兒童孤獨癥康復研究中心（廣東廣州）510540 E-mail: xiaolingpeng765@ gmail.com

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認知控制任務下精神分裂癥患者健康親屬大腦激活模式的元分析

彭曉玲

中國.廣州兒童孤獨癥康復研究中心（廣東廣州）510540 E-mail: xiaolingpeng765@ gmail.com

【摘要】目的：探究認知控制任務下，精神分裂癥患者健康親屬的大腦激活模式。方法：首先對近年來利用認知控制任務探究精神分裂癥患者激活模式的文獻進行整理；而后對各項研究的激活坐標進行提取和空間轉換；最后利用似然估計的方法對提取的坐標進行系統的定量分析。結果：研究發現，與正常對照組相比，精神分裂癥患者的健康親屬的左側腦島（似然估計值ALE＝0.012，峰值坐標：x＝-40，y＝18，z＝0）和左側扣帶回（似然估計值ALE＝0. 011，峰值坐標：x＝-2，y＝10，z＝38）激活水平顯著降低，左側額上回（似然估計值ALE＝0.013，峰值坐標：x＝0，y＝8，z ＝50）和左側中央前回（似然估計值ALE＝0.001，峰值坐標：x＝-38，y＝2，z＝36）激活水平顯著地增高（P＜0.05）。結論：與認知控制有關的大腦激活模式可能可以作為精神分裂癥研究的一個內觀遺傳表型。

【關鍵詞】認知控制；功能磁共振；元分析；精神分裂癥親屬

Meta Analysis of Brain Activity under Cognitive Control Tasks in Relatives of Patients with Schizophrenia

Peng Xiaoling
Guangzhou Rehabilitation＆Research Center for Children with Autism，Guangzhou 510540，China

people: A global public - health challenge［J］. Lancet，2007，369: 1302-1313

［12］Burris K D，Molski T F，Xu C，et al.Aripiprazole，a novel antipsychotic，is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors ［J］.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2002，302:381-389

［13］Riedel M，Spellmann I，Schennach -Wolff R，et al. Effect of aripiprazole on cognition in the treatment of patients with schizophrenia ［J］.Pharmacopsychiatry，2010，43:50-57

［14］Lee B J，Lee S J，Kim M K，et al.Effect of aripiprazole on cognitive function and hyperprolactinemia in patients with schizophrenia treated with risperidone［J］.Clinical psychopharmacology and neuroscience，2013，11:60-66

［15］Komossa K，Rummel-Kluge C，Schwarz S，et al.Risperidone versus other atypical antipsychotics for schizophrenia［J］.Cochrane Database Syst Rev，2011: Cd006626

［16］Asmal L，Flegar S J，Wang J，et al.Quetiapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia［J］.The Cochrane Database of Systematic Reviews，2013，11: Cd006625

［17］Crespo-Facorro B，Perez-Iglesias R，Mata I，et al.Effectiveness of haloperidol，risperidone and olanzapine in the treatment of first-episode non-affective psychosis: Results of a randomized，flexible-dose，open-label 1-year follow-up comparison［J］.Journal of Psychopharmacology（Oxford，England），2011，25:744-754

［18］Crespo-Facorro B，de la Foz VO，Mata I，et al.Treatment of first-episode non - affective psychosis: A randomized comparison of aripiprazole，quetiapine and ziprasidone over 1 year［J］.Psychopharmacology，2014，231:357-366

［19］Johnsen E，Kroken R A，Wentzel-Larsen T，et al.Effectiveness of second-generation antipsychotics: A naturalistic，randomized comparison of olanzapine，quetiapine，risperidone，and ziprasidone［J］.BMC Psychiatry，2010，10:26-

［20］Riedel M，Schennach-Wolff R，Musil R，et al.Neurocognition and its influencing factors in the treatment of schizophrenia-effects of aripiprazole，olanzapine，quetiapine and risperidone［J］. Human Psychopharmacology，2010，25:116-125

［21］Suzuki H，Gen K，Inoue Y.An unblinded comparison of the clinical and cognitive effects of switching from first-generation antipsychotics to aripiprazole，perospirone or olanzapine in patients with chronic schizophrenia［J］.Progress in Neuro-psychopharmacology＆Biological Psychiatry，2011，35:161-168

［22］Mottillo S，Filion K B，Genest J，et al.The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis［J］.Journal of the American College of Cardiology，2010，56:1113-1132

［23］Ou J J，Xu Y，Chen H H，et al.Comparison of metabolic effects of ziprasidone versus olanzapine treatment in patients with first-episode schizophrenia［J］.Psychopharmacology，2013，225:627-635

［24］王伯軍，張華，劉嚴.阿立哌唑對首發精神分裂癥患者療效與社會功能的影響［J］.中國健康心理學雜志，2013，21（10）: 1450-1452

【Abstract】Objective: To investigate the brain activity patterns in healthy relatives of patients with schizophrenia under cognitive control tasks.Methods: Firstly，we systematic searched the literatures using functional magnet resonance imaging （fMRI）to explore cognitive control tasks related brain activation patterns in healthy relatives of patients with schizophrenia；Then，we extracted peak coordinates and converted them into the Talairch space.Results: Compared with healthy controls，under cognitive control tasks，healthy relatives of patients with schizophrenia showed decreased brain activity pattern in left insular，and left cingulated gyrus，and increased activation in left superior frontal gyrus and left precentral gyrus（P＜0.05）. Conclusion: The brain activity intrigued by cognitive tasks may be potential endphenotypes for schizophrenia.

【Key words】Cognitive control；fMRI；Meta-analysis；Relatives of patients with schizophrenia

精神分裂癥（Schizophrenia）是由環境和基因相互影響所致的復雜的神經精神疾病。既往的研究已經發現有超過100個基因片段對精神分裂癥有影響［1］，但是對于何種基因片段可作為真正揭示精神分裂癥的病原基礎則知之甚少。近年來，研究者開始采取折中的策略對研究精神分裂癥的遺傳基礎進行探究，其中之一就是尋找中間標記或內表型（Endophenotype）［2-4］。所謂的內表型是指與DSM-V或ICD-10所界定的疾病典型行為癥狀間接相關的、攜帶有遺傳負荷的潛在數量性狀［5］。

認知控制（Cognitive control），是指個體在信息加工中，根據當前任務目標，自上而下地對相關信息進行儲存、計劃和操控的過程［6］。研究發現，與正常對照組相比，精神分裂癥患者的認知控制及其相關腦區的神經活動模式都存在不同程度的缺陷，基于此，研究者認為，認知控制缺陷可作為一種內表型來探究精神分裂癥的遺傳基礎［7-8］。但是，內觀表型的一個判斷標準即是病人及其沒有發病的家屬都在這些測量上有一定程度的表現。雖然已有研究探究精神分裂癥患者親屬在執行認知控制任務時大腦激活模式的改變，但鮮有一致的結果。通過元分析技術可有效的整合不同的研究結果及其本身實驗設計的差異，從而得到相對一致的結果。本文擬通過激活似然估計元分析技術（Activation Likelihood Estimation，ALE），對精神分裂癥患者親屬的認知控制的fMRI研究進行定量分析，希望為認知控制相關的大腦功能活動模式可作為內觀遺傳表型提供進一步的依據。

1　對象與方法

1.1文獻篩選

通過關鍵詞"fMRI"，"schizophrenia"，"cognitive control"，"functional magnetic resonance imaging"或" fMRI"，" siblings"，" first degree relatives"，" family study"，"twin"，"high risk"，" genetic risk"在數據庫Web of Science和google scholar下檢索于2014年11月前發表的有關精神分裂癥患者健康親屬和健康的正常被試（親屬無精神分裂癥史）參與的認知控制的fMRI研究。為保證文獻檢索的完整性，筆者除了檢索研究類的文獻，不僅對綜述及其參考文獻進行廣泛檢索，還對檢索到但文獻未能提供坐標的通訊作者進行聯系，以期獲得更加精確的文獻檢索結果。

在檢索過程中，筆者根據以下標準選擇文獻:①必須包含正常對照組和精神分裂癥患者的健康親屬；②采用認知控制的研究范式，探究認知控制相關的神經活動；③結果必須報告標準化后的空間坐標，包括MNI或Talairach坐標。同時，將符合如下條件的文獻予以排除:①實驗范式指向其他心理過程，如工作記憶；③聯系通訊作者但仍未報告激活的空間坐標值。

1.2元分析

對檢索的文獻所報告的坐標根據元分析工具（Ginger ALE 2.0，http: / /www.brainmap.org/ale/）的要求進行整理。整理獲得的坐標將在Talairach空間標準下進行，在文獻中MNI空間標準報告的坐標通過Lancaster轉換為Talairach坐標。根據激活坐標，采用三維高斯模型，建立ALE地圖。具體ALE涉及參數設置如下: FDR（false discovery rate）、P＜0. 05、簇像素大小＞200 mm立方。

2　結果

2.1納入文獻描述

符合的文獻共計6項，其中精神分裂癥患者的健康親屬共計152人（Relatives，REL），正常對照組被試共計394人（Control，Ctrl），具體每項研究的基本資料詳見表1。在納入的文獻中，6項研究報告正常對照組被試的激活水平高于精神分裂癥患者的健康親屬，共有42個坐標；有3項研究發現正常對照組被試的激活水平低于精神分裂癥患者的健康親屬（52個坐標）。

2.2元分析結果

通過對涉及的坐標進行ALE分析發現，正常對照組和精神分裂癥的患者健康親屬組的腦區的激活水平具有顯著的統計學意義（P＜0.05，簇群大小＞200 mm3，FDR校正）。其中正常對照組被試在左側腦島（Insular）和左側扣帶回（Cingulate gyrus）兩個腦區的激活水平顯著高于精神分裂癥患者的健康親屬；而與正常對照組相比，精神分裂癥的患者健康親屬在左側額上回（Superior frontal gyrus）和左側中央前回（Precentral gyrus）的激活水平明顯增強。具體每個區域的體積及其峰值坐標及二維圖，見表2和圖1。

表1　納入此次元分析的文獻基本資料（±s，n）

表1　納入此次元分析的文獻基本資料（±s，n）

正常對照組　患者健康親屬組作者，發表時間　任務/設計　樣本大小年齡　性別（男/女）樣本大小年齡　性別（男/女）Raemaekers et al，2006［9］Prosaccades and antisaccades　16（33.4±13.6）　8/8　16（33.9±11.3）8/8 Becker et al，2008［10］Stroop task　17（32.7±7.8）　10/7　17（33.3±10.8）6/11 Delawalla et al，2008［11］AX-CPT/ Block　92（20.2±3.4）　39/53 30（21.3±3.5）14/16 Sambataro et al，2013［12］Flanker task　235（31.8±9.6）113/122 65（36.6±10.4）24/41 Camchong et al，2008［13］Anti-saccade and ocular motor delayed response　14（39.0±12.0）　13（40.0±15.0）Macdonald et al，2006［14］Preparing to overcome prepotency　20（33.4±8.4）　10/10 21（33.2±10.9）14/7

表2　ALE元分析激活簇結果

注:（a）正常對照組的激活水平大于精神分裂癥患者的健康親屬；（b）精神分裂癥患者的健康親屬大于正常對照組的激活水平。圖1　ALE元分析獲得激活簇結果

3　討論

本文通過定量化的元分析技術發現，與正常對照組的被試相比，精神分裂癥患者的健康親屬在認知控制任務下，其大腦的活動存在一些異常，具體表現為左側腦島和左側扣帶回相對較低的激活和左側額上回和左側中央前回更強的激活。前人的研究表明，腦島對視-空間信息加工和空間注意及其感覺意識都具有很強的支配作用［15］，腦島較低的激活水平可能說明病人親屬在刺激呈現后，出現早期感覺和注意加工的降低。腦島和前額葉皮層，扣帶回之間存在相互連接。而前額葉皮層對大腦自上而下的加工起到了至關重要的作用［16］。扣帶回和腦島的活動水平同時降低可能表明，在病人親屬對刺激呈現時評估及其反應準備過程都出現明顯反應遲緩。在近期的一項研究中，研究者發現，與自上而下控制系統相關的前額葉皮層，特別是扣帶回的激活水平降低很有可能會引起被試注意不集中，無法有效的調配認知資源［17］。更值得注意的是，大量的研究都表明，扣帶回和腦島的激活水平在精神分裂癥執行認知控制任務亦表現出降低［13，18］，這就可能提示這些腦區的活動水平很有可能可以作為一個探究精神分裂癥有關的風險標記，因為病人親屬與病人具有相同基因但未患病。

研究已經表明，額上回主要負責執行控制感知覺的調節［19］。與正常對照組相比，病人親屬的額上回在執行認知控制任務表現出明顯的增強，該結果與前人的研究結果也保持一致［11］。基于此，一些學者認為這是大腦的代償［20-21］，即針對某種感覺和注意加工水平降低時，為了維持正常的對外輸出，大腦會通過增強其他腦區的活動水平來使某些腦區的活動水平降低。正是因為這種代償機制使得病人親屬的認知控制反應中，在行為沒有表現出與正常人明顯的不同［22-23］，而腦活動水平的差異，在某種程度上也更加強化利用大腦的功能活動水平可以更加敏感的探測到與疾病相關的病理變化。

總之，基于激活似然估計的定量元分析技術發現，與健康被試相比，精神分裂癥患者親屬執行認知控制的大腦活動水平出現了改變，特別是腦島和扣帶回區域，這些大腦活動水平上的改變，很可能就提示與認知控制有關的激活可以作為一個內表型（中間型）來探究精神分裂癥的病因。但由于當前的樣本量相對較小，無法對特定認知控制范式下的大腦激活水平進行探究，在未來的研究中若能考慮不同范式下實驗研究結果將會使此類研究更加具備臨床借鑒意義。

參考文獻

［1］Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium.Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci ［J］.Nature，2014，511（7510）:421-427

［2］Greenwood T A，Braff D L，Light G A，et al.Initial heritability analyses of endophenotypic measures for schizophrenia: The consortium on the genetics of schizophrenia［J］. Archives of General Psychiatry，2007，64（11）:1242-1250

［3］Cannon T D and Keller M C.Endophenotypes in the genetic analyses of mental disorders［J］.Annu.Rev.Clin.Psychol，2006，2:267-290

［4］Gottesman II and McGue M.Endophenotype［M］.The Encyclopedia of Clinical Psychology，2015

［5］Gottesman II and Gould T D.The endophenotype concept in psychiatry: Etymology and strategic intentions［J］.American Journal of Psychiatry，2003，160（4）:636-645

［6］Botvinick M M，Braver T S，Barch D M，et al.Conflict monitoring and cognitive control［J］.Psychological Review，2001，108（3）:624

［7］Gur R E，Calkins M E，Gur R C，et al.The consortium on the genetics of schizophrenia: Neurocognitive endophenotypes［J］. Schizophrenia Bulletin，2007，33（1）:49-68

［8］Bora E，Yucel M and Pantelis C.Cognitive endophenotypes of bipolar disorder: A meta-analysis of neuropsychological deficits in euthymic patients and their first-degree relatives［J］.Journal of Affective Disorders，2009，113（1）:1-20

［9］Raemaekers M，Ramsey N F，Vink M，et al.Brain activation during antisaccades in unaffected relatives of schizophrenic patients［J］.Biological Psychiatry，2006，59（6）:530-535

［10］Becker T M，Kerns J G，MacDonald A W，et al.Prefrontal dysfunction in first - degree relatives of schizophrenia patients during a Stroop task［J］. Neuropsychopharmacology，2008，33（11）: 2619-2625

［11］Delawalla Z，Csernansky J G and Barch D M.Prefrontal cortex function in nonpsychotic siblings of individuals with schizophrenia［J］. Biological Psychiatry，2008，63（5）:490-497

［12］Sambataro F，Mattay V S，Thurin K，et al.Altered cerebral response during cognitive control: A potential indicator of genetic liability for schizophrenia［J］.Neuropsychopharmacology，2013，38（5）:846-853

［13］Camchong J，Dyckman K A，Austin B P，et al.Common neural circuitry supporting volitional saccades and its disruption in schizophrenia patients and relatives［J］. Biological Psychiatry，2008，64 （12）:1042-1050

［14］MacDonald A W，Becker T M and Carter C S.Functional magnetic resonance imaging study of cognitive control in the healthy relatives of schizophrenia patients［J］.Biological Psychiatry，2006，60（11）: 1241-1249

［15］Hahn B，Ross T J and Stein E A.Neuroanatomical dissociation between bottom-up and top-down processes of visuospatial selective attention［J］.Neuroimage，2006，32（2）:842-853

［16］Dalley J W，Everitt B J and Robbins T W.Impulsivity，compulsivity，and top-down cognitive control［J］.Neuron，2011，69（4）:680-694

［17］Clementz B A，Brahmbhatt S B，McDowell J E，et al.When does the brain inform the eyes whether and where to move？An EEG study in humans［J］.Cerebral Cortex，2007，17（11）:2634-2643

［18］Heckers S，Weiss A P，Deckersbach T，et al.Anterior cingulate cortex activation during cognitive interference in schizophrenia［J］.A-merican Journal of Psychiatry，2004，161（4）:707-715

［19］Goldberg II，Harel M and Malach R.When the brain loses its self: Prefrontal inactivation during sensorimotor processing［J］.Neuron，2006，50（2）:329-339

［20］Ettinger U，Williams S C，Fannon D，et al.Functional magnetic resonance imaging of a parametric working memory task in schizophrenia: Relationship with performance and effects of antipsychotic treatment［J］.Psychopharmacology，2011，216（1）:17-27

·論著·（精神衛生）

收稿時間：（2015-07-14）

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.01.003

中圖分類號：R749.3

文獻標識碼：A

文章編號:1005-1252（2016）01-0013-05