替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎的臨床療效及不良反應

王凱歌，譚　芬，彭　紅，陳　平

(中南大學湘雅二醫院 湖南省呼吸疾病診療中心 中南大學呼吸疾病研究所，湖南 長沙　410011)

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·論著·

替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎的臨床療效及不良反應

王凱歌，譚芬，彭紅，陳平

(中南大學湘雅二醫院 湖南省呼吸疾病診療中心 中南大學呼吸疾病研究所，湖南 長沙410011)

[摘要]目的觀察替加環素對泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDRAB)醫院獲得性肺炎(HAP)的臨床療效及不良反應。方法對2013年3月—2014年6月某院重癥監護病房(ICU)發生XDRAB HAP并使用替加環素治療的患者臨床資料進行回顧性分析。結果31例HAP患者痰分離的XDRAB對替加環素均敏感，對碳青霉烯類及舒巴坦類抗生素，包括頭孢哌酮/舒巴坦(SCF)，耐藥率為100%，其中混合感染患者17例(54.84%)。替加環素聯用SCF使用率：呼吸ICU組為85.71%(12/14)，中心ICU組為47.06%(8/17)。31例患者，臨床痊愈率為29.03%、有效率為45.16%，細菌清除率為61.29%，藥物不良反應率為16.13%，無嚴重藥物不良反應發生。呼吸ICU組與中心ICU組痊愈率分別為42.86%、17.65%，有效率分別為71.43%、23.53%，細菌清除率分別為78.57 %、47.06%，兩組臨床有效率比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。替加環素聯用SCF組與非聯用SCF組痊愈率分別為35.00%、18.18%，有效率為60.00%、18.18%，細菌清除率為65.00%、54.55%，兩組臨床有效率比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。結論替加環素對XDRAB HAP具有良好的臨床療效，藥物不良反應少；聯合SCF是一個值得推廣的選擇。

[關鍵詞]替加環素； 泛耐藥鮑曼不動桿菌； 醫院獲得性肺炎； 頭孢哌酮/舒巴坦

[Chin J Infect Control，2016，15(2)：97-101]

近年來隨著廣譜抗菌藥物大量應用，鮑曼不動桿菌耐藥率逐年上升，目前泛耐藥鮑曼不動桿菌(extensively drug-resistantAcinetobacterbaumannii,XDRAB)和全耐藥鮑曼不動桿菌(pandrug-resistantAcinetobacterbaumannii,PDRAB)感染日益增多，并且缺乏有效治療措施。替加環素是甘氨酰環素類抗菌藥物的首個藥品，對多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB)、XDRAB和PDRAB有一定抗菌活性。為進一步了解替加環素對XDRAB的臨床療效和不良反應，回顧性分析2013年3月—2014年6月本院重癥監護病房(ICU)發生XDRAB醫院獲得性肺炎(HAP)并使用替加環素治療患者的臨床資料。現將結果報告如下。

1對象與方法

1.1研究對象選取2013年3月—2014年6月本院中心ICU及呼吸ICU發生XDRAB HAP并使用替加環素治療的患者31例。研究對象納入標準：年齡>18歲，符合HAP診斷標準；痰培養至少連續2次檢出XDRAB，并考慮其為致病菌；排除其他部位感染；應用替加環素抗感染治療。研究對象分組：根據入住科室將患者分為呼吸ICU組和中心ICU組；根據患者應用替加環素是否聯用頭孢哌酮/舒巴坦(cefoperazone-sulbactam，SCF)將患者分為聯用SCF組和非聯用SCF組。

1.2診斷標準HAP參考衛生部2001年發布的醫院感染診斷標準[1]、美國胸科協會(ATS)和美國感染性疾病協會(IDSA)2005年聯合發布關于HAP的診治指南[2]。入院時不存在、也不處于感染潛伏期，而入院48 h后發生肺部感染；具有咳嗽、咳痰、氣急、胸痛、發熱及肺部啰音等臨床表現；血常規及其他炎性指標升高；胸片或肺部CT顯示新發或進展性炎性改變。XDRAB定義為鮑曼不動桿菌對現有(除多粘菌素B及替加環素外)所有抗菌藥物均耐藥。

1.3細菌鑒定及藥敏試驗所有患者均在早期進行痰細菌學檢查。痰標本來自患者自主咳痰，采用一次性吸痰管或纖維支氣管鏡經氣管插管吸痰，取痰標本后行顯微鏡檢查，如鏡下白細胞>25個/低倍視野，而鱗狀上皮細胞<10個/低倍視野，為合格痰標本。按照《全國臨床檢驗操作規程》對細菌進行分離、培養、鑒定，采用法國生物梅里埃公司VITEK 2全自動細菌鑒定系統進行菌株鑒定。藥敏試驗采用紙片瓊脂擴散法(K-B)，藥敏試驗結果參考美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)2008年版標準判定，以敏感、中介和耐藥報告結果[3]。

1.4治療方法29例患者給予替加環素常規劑量治療(50 mg，1次/12 h，靜脈滴注，首劑劑量加倍)，其中19例患者聯用SCF治療，10例患者單用替加環素或聯合其他抗菌藥物治療；2例患者由于替加環素常規劑量聯合SCF治療無效，參考國外相關文獻[4]，經患者及家屬同意并簽字后給予替加環素超常規劑量治療(100 mg，1次/12 h，靜脈滴注)，治療期間嚴密觀察肝、腎功能變化及其他不良反應。

1.5臨床療效、細菌學療效及不良反應評定根據抗菌藥物臨床研究指導原則，臨床療效按痊愈、顯效、進步和無效4級評定，痊愈和顯效合計為臨床有效。細菌學療效按病原菌清除、部分清除、未清除、替換和再感染5級評定。不良反應則按與藥物關系分為肯定有關、可能有關、可能無關、肯定無關、無法評價5級評定，其中肯定有關和可能有關合計為不良反應，并計算不良反應率。治療總有效率(%)=(痊愈例數+顯效例數)/總例數×100%。

1.6統計分析應用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用Fisher精確概率法，P≤0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料共回顧性分析31例患者，其中男性23例，女性8例；年齡45～90歲，平均(71.2±8.5)歲。31例患者均診斷為HAP，其中呼吸機相關肺炎(VAP)患者28例，非VAP患者3例。31例患者平均住院時間為37.52 d。兩對比組(呼吸ICU組和中心ICU組，聯用SCF組與非聯用SCF組)組間比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。確診為XDRAB HAP至開始使用替加環素平均間隔時間為8.09 d，兩對比組組間比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。應用替加環素平均治療時間為11.35 d，呼吸ICU組平均治療時間長于中心ICU組，差異具有統計學意義(P=0.01)；聯用SCF組與非聯用SCF組平均治療時間比較，差異無統計學意義(P=0.30)。呼吸ICU組替加環素聯用SCF率為85.71%(12/14)，中心ICU組為47.06%(8/17)。見表1。

表1　兩組HAP患者一般情況比較

2.2痰培養及藥敏結果31例患者痰培養均為XDRAB，對替加環素均敏感，對碳青霉烯類及舒巴坦類(包括SCF)抗生素耐藥率為100%，其中7例患者(22.58%)對多粘菌素B耐藥。混合感染(2種或2種以上細菌/真菌生長)患者17例(54.84%)，其中4例患者發現3種細菌/真菌生長，培養出銅綠假單胞菌13株，肺炎克雷伯菌4株，白假絲酵母菌2株，金黃色葡萄球菌和洋蔥伯克霍爾德菌各1株。見表2。

表2各組XDRAB HAP患者混合感染情況

Table 2Mixed infection in different groups of patients with XDRAB HAP

組別例數混合感染例數混合感染發病率(%)χ2P科室 呼吸ICU組14750.00-0.73 中心ICU組171058.82聯用 聯用SCF組201155.00-1.00 非聯用SCF組11654.55

2.3臨床及細菌學療效31例患者中，臨床痊愈率為29.03%、有效率為45.16%，細菌清除率為61.29%。中心ICU組痊愈率為17.65%，有效率為23.53%，細菌清除率為47.06%；呼吸ICU組痊愈率為42.86%，有效率為71.43%，細菌清除率為78.57%。中心ICU組和呼吸ICU組臨床有效率比較，差異具有統計學意義(P=0.01)。聯用SCF組痊愈率為35.00%，有效率為60.00%，細菌清除率為65.00%；非聯用SCF組痊愈率為18.18%，有效率為18.18%，細菌清除率為54.55%；兩組臨床有效率比較，差異具有統計學意義(P=0.03)；其余各組比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3各組XDRAB HAP患者臨床及細菌學療效

Table 3Therapeutic effectiveness and bacterial clearance rates of different groups of patients with XDRAB HAP

組別總例數痊愈例數率(%)臨床有效例數率(%)細菌清除例數率(%)科室 呼吸ICU組14642.861071.431178.57 中心ICU組17317.65423.53847.06聯用 聯用SCF組20735.001260.001365.00 非聯用SCF組11218.18218.18654.55

2.4不良反應31例XDRAB HAP患者應用替加環素發生藥物不良反應5例，發生率為16.13%。29例患者常規劑量治療期間出現惡心、嘔吐2例，腹瀉1例，對癥處理后好轉，轉氨酶升高1例，予停藥后恢復正常，未見其他不良反應及實驗室指標異常；2例患者超常規劑量治療期間出現轉氨酶升高1例，未停藥，經護肝降酶治療后降至正常。

2.5臨床轉歸31例患者經治療后治愈及好轉14例，7例因治療無明顯效果放棄治療，10例因治療無效死亡。死亡原因：呼吸衰竭6例，心力衰竭2例，膿毒血癥和彌散性血管內凝血各1例。

3討論

鮑曼不動桿菌是一種革蘭陰性條件致病菌，其引起的醫院感染最常見的為肺部感染，是HAP、尤其是VAP重要的致病菌。由于該菌具有強大的獲得耐藥性和克隆傳播能力，對常用抗菌藥物耐藥率呈逐年升高趨勢。近年來，MDRAB、XDRAB、PDRAB感染逐漸增多，鮑曼不動桿菌已成為醫院感染的主要病原菌之一，科室分布以ICU最多[5]。2010年CHINET監測[6]顯示，鮑曼不動桿菌占所有呼吸道標本分離革蘭陰性菌的19.40%，其中敏感型鮑曼不動桿菌為17.50%，MDRAB和XDRAB分別達55.00%和21.40%，鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為62.10%和63.60%，對SCF的耐藥率為33.60%，對其他監測抗菌藥物的耐藥率均≥56.20%。湖南省2011年度細菌耐藥檢測結果[7]顯示，耐亞胺培南和美羅培南鮑曼不動桿菌檢出率分別為50.1%、44.8%。ICU內鮑曼不動桿菌主要感染患者呼吸道，對SCF耐藥率為36.70%，對其他抗菌藥物耐藥率均>90.00%[8]，XDRAB在國內往往無抗菌藥物可選。根據2012年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[9]，對鮑曼不動桿菌治療藥物推薦分為以下幾類：舒巴坦及含舒巴坦和β-內酰胺類抗生素的復合制劑、碳青霉烯類、多粘菌素類、替加環素、四環素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、第三/四代頭孢菌素等抗菌藥物。目前XDRAB感染常采用二聯、甚至三聯用藥。本研究多數患者采用二聯用藥方案(替加環素聯合SCF)進行治療。

替加環素為甘氨酰環素類抗菌藥物，結構獨特，其全新的甘氨酰胺增加了抗菌活性和抗菌譜，不受四環素類兩大耐藥機制(核糖體保護和外排機制)的影響，通過與核糖體30S亞單位結合，阻止氨酰化tRNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質的合成。目前，也尚未發現替加環素與其他抗菌藥物存在交叉耐藥。替加環素也不受β-內酰胺酶(包括超廣譜β-內酰胺酶)、靶位修飾、大環內酯類抗生素外排泵或酶靶位改變等耐藥機制的影響，具有廣譜抗菌活性。美國食品藥品管理局(FDA)批準該藥的適應證為復雜性腹腔和皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎。國外相關文獻[10]報告，替加環素在MDRAB引起的VAP治療中，臨床有效率及微生物清除率分別為84.00%、80.00%。本研究分析了31例使用替加環素治療的XDRAB HAP患者，臨床有效率為45.16%，細菌清除率為61.29%，臨床有效率低于國外相關研究結果，其原因可能與本研究患者多為老齡人、基礎疾病較多、感染較重、合并多重感染及用藥時機偏晚有關。Freire等[11]對替加環素治療HAP有效性進行研究，將HAP患者分為VAP組和非VAP組，結果發現，VAP組替加環素治愈率為46.50%，而非VAP組治愈率為69.30%，兩組比較差異有統計學意義；而本組VAP患者28例，占90.32%，其臨床有效率與Freire等[11]研究中VAP組的有效率相近。說明病情較重可能是導致本研究對象治療有效率低于國外文獻報道的重要原因。

本研究結果顯示，呼吸ICU組臨床有效率高于中心ICU組。從APACHE(III) 評分可知，中心ICU組患者基礎情況較差，病情較重；呼吸ICU組應用替加環素平均療程明顯長于中心ICU組。呼吸ICU組與中心ICU組替加環素聯用SCF率分別為85.71%、47.06%，前者聯用SCF率明顯高于后者。呼吸ICU組治療效果優于中心ICU組，考慮與前者應用替加環素療程足，患者病情相對較輕且基礎情況較好有關，不排除與前者聯用SCF較多有關，還需進一步研究。

替加環素是廣譜高效抗菌藥物，對臨床難治性細菌具有較高的敏感性，但單獨使用易產生耐藥，臨床醫生應優化抗菌藥物的應用方案，降低抗菌藥物耐藥風險，且替加環素對銅綠假單胞菌無效，所以在臨床上建議聯合其他藥物治療。相關研究[12]報道，舒巴坦對部分耐碳青霉烯類的鮑曼不動桿菌有效，舒巴坦單獨應用對不動桿菌屬細菌有一定殺滅作用，SCF對碳青霉烯類耐藥菌也部分敏感，被認為是治療鮑曼不動桿菌感染的優選藥物。本研究中替加環素聯用SCF治療組臨床有效率高于非聯用SCF組，兩組治療效果比較，差異具有統計學意義；兩組APACHE(III) 評分、住院時間、確診后開始使用替加環素平均間隔時間、應用替加環素平均治療時間比較，差異均無統計學意義，提示兩組患者病情、基礎情況、用藥時機、用藥療程及住院日數相當，且兩組混合感染發病率比較，差異也無統計學意義，故療效差異可能歸因于替加環素聯用SCF雙重抗鮑曼不動桿菌作用。故應用替加環素聯合SCF治療XDRAB HAP不僅可減少鮑曼不動桿菌耐藥性的產生，而且可覆蓋替加環素不能覆蓋的銅綠假單胞菌，對混合感染患者而言，為較好的選擇，能提高臨床治愈率。Ramirez等[4]在對比較大劑量替加環素組(100 mg，1次/12 h)、較小劑量替加環素組(75 mg，1次/12 h)和亞胺培南/西司他丁組(500～1 000 mg，1次/8 h)治療HAP的臨床效果II期臨床試驗中，發現較大劑量替加環素組治愈率明顯高于較小劑量替加環素組和亞胺培南/西司他丁組，而3組安全性相似。本研究中2例患者接受替加環素超常規劑量 (100 mg，1次/12 h)治療，其中1例患者常規劑量(50 mg，1次/12 h)治療13 d后改為超常規劑量治療，5 d后好轉出院，另1例常規劑量治療17 d后改為超常規劑量治療，2 d后因原發病加重死亡。由于病例數量少，尚需要增加病例數后評估其臨床療效及不良反應，但在常規劑量治療無效的XDRAB HAP患者中應用超常規劑量替加環素不失為一種選擇。

本組患者對替加環素耐受性較好，主要不良反應為胃腸道癥狀，但發生率較國外低[13]，原因可能為本研究大部分為機械通氣及鎮靜患者，無法表達及無明顯主觀感覺，影響了對胃腸道癥狀觀察，此外，患者胃腸外營養也影響對胃腸道反應的觀察。

本研究提示替加環素對XDRAB HAP具有較好的臨床療效，早期、足療程用藥效果較好，聯合SCF是一種值得推廣的選擇。臨床中必要時可考慮選擇應用大劑量替加環素。目前本研究仍存在許多不足之處，屬于回顧性研究，且樣本量較小，尤其是超常規劑量替加環素的應用，因此還需進一步擴大樣本量進行分析，但對于替加環素的臨床應用仍有一定的指導作用和借鑒價值。

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(本文編輯：劉思娣)

Clinical efficacy and adverse reactions of tigecycline in treatment of healthcare-associated pneumonia caused by extensively drug-resistantAcinetobacterbaumannii

WANGKai-ge,TANFen,PENGHong,CHENPing

(InstituteofRespiratoryDiseaseofCentralSouthUniversity,RespiratoryDiseaseDiagnosisandTreatmentCenterofHunanProvince,TheSecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410011,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical efficacy and adverse reactions of tigecycline in treatment of healthcare-associated pneumonia (HAP) caused by extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii (XDRAB).MethodsClinical data of patients who used tigecycline for the treatment of XDRAB HAP in intensive care units of a hospital from March 2013 to June 2014 were retrospectively analyzed.ResultsXDRAB isolated from 31 patients with HAP were all sensitive to tigecycline, the resistance rates to carbapenems and sulbactams (including cefoperazone-sulbactam, SCF) were all 100%，17 cases (54.84%)were mixed infection. Combined use rates of tigecycline and SCF were 85.71%(12/14)in respiratory intensive care unit(RICU) and 47.06%(8/17) in general intensive care unit(GICU). Of 31 patients, the cure rate, effective rate, bacterial clearance rate, and antimicrobial adverse reaction rate were 29.03%，45.16%, 61.29%, and 16.13% respectively, no serious adverse drug reactions occurred. In RICU group and GICU group, the cure rates were 42.86% and 17.65% respectively, effective rates were 71.43% and 23.53% respectively, and bacterial clearance rates were 78.57 % and 47.06% respectively, difference in effective rate between two groups was significant (P<0.05).Among patients receiving combination of tigecycline and SCF as well as not receiving combined SCF, the cure rates were 35.00% and 18.18% respectively, effective rates were 60.00% and 18.18% respectively, and bacterial clearance rates were 65.00% and 54.55% respectively, difference in effective rate between two groups was significant (P<0.05).ConclusionTigecycline has a good clinical efficacy and little adverse reaction in treating XDRAB HAP; tigecycline combined with SCF is a good choice.

[Key words]tigecycline; extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii; healthcare-associated pneumonia; cefoperazone-sulbactam

[中圖分類號]R181.3+2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-9638(2016)02-0097-05

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.02.006

[作者簡介]王凱歌(1987-),男(漢族)，河南省平頂山市人，醫師，主要從事肺間質疾病研究。[通信作者]彭紅E-mail：dianaph6@hotmail.com

[基金項目]國家自然科學基金(81370164)；湖南省自然科學基金(2015JJ4087)；國家臨床重點專科建設項目

[收稿日期]2015-04-12