瘤原性骨軟化癥的原因診斷及治療

毛春煥

【摘要】 目的 探討瘤原性骨軟化癥（TIO）臨床特征、影像學特征及治療方法。方法 回顧性分析15例TIO患者的臨床資料， 分析其臨床表現、血磷、尿磷及藥物治療情況。結果 患者血磷在腫瘤切除后當日即見升高， 術后第1～3天逐漸升高。12例于術后1周恢復正常或基本正常。2例合并甲狀旁腺瘤血磷雖升高， 但未恢復至正常。13例患者在腫瘤切除術后骨痛、關節痛等臨床癥狀隨著血磷含量增加而逐漸減輕， 隨訪期間未復發。1例惡性血管內皮瘤、1例腱鞘巨細胞瘤隨訪期間復發。結論 瘤原性骨軟化癥在切除腫瘤后血磷升高， 癥狀明顯改善， 但其診斷及定位診斷較困難。

【關鍵詞】 瘤原性骨軟化癥；尿磷；血磷；腫瘤

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.08.079

腫瘤性骨軟化癥是因腫瘤導致腎排磷增加而引起低磷血癥和活性維生素D生成不足所致的一類骨性疾病， 主要表現為低血磷、尿磷排泄增多， 骨骼礦化障礙等[1]。目前， 許多臨床醫生對其認識不足， 易導致誤診、漏診， 從而錯過了治療時機。本文對15例確診為TIO患者的資料進行回顧性分析， 探討其臨床特征及影像學特征及治療方法。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本院骨科在2008年2月～2014年7月共確診15例TIO患者。所有患者經生化檢查確診為低血磷骨軟化癥， 腫瘤切除術后血磷恢復正常， 癥狀于術后3～6個月好轉。15例患者中， 男11例， 女4例；年齡18～68歲， 平均年齡45.9歲；病程2～12年， 平均病程4.9年；臨床主要表現為骨及關節痛、病理性骨折、身高變矮、雙下肢乏力等。腫瘤灶位置：軀干2例， 上肢4例， 下肢9例；病理分型：內皮細胞瘤6例， 健鞘纖維瘤2例， 腱鞘巨細胞瘤2例， 纖維血管瘤3例， 間葉細胞瘤1例， 惡性血管內皮瘤1例。腫瘤直徑5～40 mm， 平均直徑20.4 mm。

1. 2 輔助檢查及治療

1. 2. 1 生化檢查 所有患者術前平均血磷為（0.51±0.11）mmol/L， 即便血磷<0.65 mmol/L仍有尿磷排出；術后平均血磷為（0.99± 0.20）mmol/L， 尿磷為（11.08±4.36）mmol/L；甲狀旁腺素升高10例。

1. 2. 2 影像學檢查 11例行生長抑素受體示蹤劑99mTc-OCT檢查表明患者存在生長抑素受體高表達， 確定腫瘤灶后， 用CT引導進行穿刺活檢確診。明確瘤灶位置后行手術切除。術前、術后均觀察患者的臨床表現及行血磷檢查。另4例體表有較明顯的皮下結節， 彩超檢查明確結節性質和血流后直接切除， 再行組織病理檢查確診。

1. 2. 3 藥物治療 所有患者入院后口服中性磷溶液， 初始劑量8 ml/次， 5次/d；骨化三醇0.25 μg， 口服， 2次/d；口服碳酸鈣0.6 g， 1次/d。

2 結果

患者血磷在腫瘤切除后當日即見升高， 術后第1～3天逐漸升高。12例于術后1周恢復正常或基本正常。2例合并甲狀旁腺瘤血磷升高， 但未恢復至正常。13例患者在腫瘤切除術后骨痛、關節痛等臨床癥狀隨著血磷含量增加而逐漸減輕， 隨訪期間未復發。1例惡性血管內皮瘤、1例腱鞘巨細胞瘤隨訪期間復發。

3 討論

3. 1 發病機制 目前， 對TIO的發病機理尚未明確闡述。很多研究者認為是某些腫瘤釋放一種能促進腎小管排磷增加的物質。纖維細胞生長因子-23（FGF-23）是高表達在腫瘤組織中的具有降低血磷特性的物質[2]。它可通過近端腎小管鈉-磷共轉運蛋白Ⅱa和影響1-α功能而抑制磷重吸收， 抵抗維生素D治療[3]。FGF-23是該病術前瘤灶定位、定性的關鍵性指標， 能有效減少多發腫瘤的遺漏。近期有研究報道， 人細胞外基質磷酸糖蛋白和彎曲相關蛋白4同樣有降低血磷的作用[4]。可見， FGF-23、人細胞外基質磷酸糖蛋白和彎曲相關蛋白4可能參與了TIO的發病過程。

3. 2 臨床特點 TIO為腫瘤所致腎臟排磷增加而形成的獲得性低血磷性骨軟化癥。其表現有肢體乏力、骨及關節痛、病理性骨折、骨畸形及血磷降低及尿磷增加等[5]。TIO患者血磷在腫瘤切除后逐漸升高至正常， 臨床癥狀逐漸減輕。此類患者通常在30歲出現相關癥狀， 發病隱匿、病程長， 其主要臨床特征為：①骨痛逐漸加重， 好發于四肢負重關節；②血磷顯著降低， 尿磷排泄增加， 血鈣基本正常。③堿性磷酸酶（ALP）升高；④常規補磷及活性D3療效不理想， 需大量補充磷和活性D3。⑤血清1， 25-（OH）2D3水平降低， 部分患者可繼發甲狀旁腺功能亢進。⑥伴有相關腫瘤， 瘤體小而隱蔽， 切除腫瘤灶后各項生化指標及癥狀均有效改善。①～⑤項可見于一般的低血磷軟骨病， ⑥項對TIO診斷具有決定性[6]。

3. 3 病理類型 TIO相關腫瘤多數來源于間葉組織， 其中血管瘤最常見， 纖維瘤次之。一般為良性腫瘤， 瘤灶直徑較小， 生長隱蔽而緩慢， 惡性腫瘤僅占1%。腫瘤灶通常位于四肢， 頭頸頜面部次之， 可在骨骼表面， 亦可在軟組織淺層或深層。本資料15例患者中， 軀干2例， 上肢4例， 下肢9例。

3. 4 定位診斷 明確瘤灶位置對TIO治療效果好壞起著關鍵性的作用。骨軟化癥癥狀多出現在腫瘤確診前， 由于腫瘤小且隱蔽， 很難被發現， 故部分被誤診為特發性、散發性的骨軟化癥。因臨床體檢很難觸及瘤灶所在部位， 且無明顯腫瘤癥狀， 因此影像學檢查難以定位。1996年， 有研究證實， 多種起源于間葉組織的腫瘤高表達生長抑素受體， 故認為用生長抑素受體顯像能明確腫瘤灶位置[7]。

奧曲肽為生長抑素相似物， 能結合生長抑素受體， 因此能用于生長抑素受體顯像。該法為TIO腫瘤的定位提供了很多信息， 故明顯提高了TIO相關腫瘤的定位診斷[8]。奧曲肽顯像具有較高的敏感性和特異性。但對淺層軟組織腫瘤， 超聲為無創、方便、安全、費用低廉的一種定位診斷方法。另外CT對TIO相關腫瘤的發現及定位也有一定參考價值。

3. 5 TIO的治療 TIO的治療不管相關腫瘤是良性或是惡性， 均采用手術治療的綜合治療方法， 瘤灶切除后血磷會較快恢復正常或基本正常， 癥狀也能逐漸減輕， 低血磷即可治愈。如不能找到TIO相關腫瘤， 藥物治療則可進行終生補充中性磷為主， 但僅可維持血鈣磷在一定水平， 無法治愈。

參考文獻

[1] 巴建明， 桑艷紅， 陸菊明. 12例腫瘤性骨軟化癥的臨床診治及術后隨訪.中華內分泌代謝雜志， 2011， 25（1）：19-23.

[2] 鄭燕芳， 陸菊明. 腫瘤相關性低磷骨軟化病13例臨床分析.疑難病雜志， 2012， 69（8）：630-632.

[3] 柳學. FGF-23在低磷血癥性佝僂病及骨軟化癥中作用的研究進展.國外醫學（內科學分冊）， 2005， 91（8）：350-359.

[4] 鐘定榮， 劉彤華， 楊堤. 骨軟化或佝僂病相關的間葉組織腫瘤臨床病理分析.中華病理學雜志， 2005， 31（11）：724-728.

[5] 孫衛華. 骨質疏松與運動的健骨機制.中國組織工程研究與臨床康復， 2007， 76（41）：8353-8355.

[6] Takeuchi Y， Suzuki H， Ogura S. Venous sampling for fibroblast growth factor-23 confirms preoperative diagnosis of tumor-induced osteomalacia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism， 2004， 72（3）：3979-3982.

[7] Jiang Y， Xia WB， Xing XP. Tumor-induced osteomalacia：an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China： Report of 39 cases and review of the literature. Journal of Bone and Mineral Research， 2012， 95（9）：1967-1975.

[8] 楊芳， 張連娜， 馮瑾. 骨軟化癥核素骨顯像影像特征分析.臨床和實驗醫學雜志， 2013， 62（9）：656-658.

[收稿日期：2015-11-19]