原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療進(jìn)展

李潔琳李曉玲

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原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療進(jìn)展

李潔琳李曉玲

李曉玲，醫(yī)學(xué)博士，遼寧省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)、大連醫(yī)科大學(xué)碩士生導(dǎo)師。現(xiàn)任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤化療專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)中國(guó)淋巴瘤聯(lián)盟常委、遼寧省抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員、遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)血液淋巴專業(yè)委員會(huì)常委。擅長(zhǎng)肺癌、淋巴瘤診斷與治療。目前研究方向?yàn)槟[瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移機(jī)制、療效預(yù)測(cè)、腫瘤耐藥分子機(jī)制等。主編《常見(jiàn)惡性腫瘤多學(xué)科綜合治療系列叢書(shū)-淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤》，參編《惡性腫瘤臨床綜合征》等著作。任《中華腫瘤防治雜志》編委。發(fā)表國(guó)內(nèi)外核心期刊論文數(shù)十篇，承擔(dān)多項(xiàng)國(guó)家及省部級(jí)科研課題，中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，中國(guó)高校科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，省級(jí)科研成果獎(jiǎng)1項(xiàng)。

摘要原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種罕見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，其病理類型多為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，影像學(xué)多表現(xiàn)為單發(fā)的腦實(shí)質(zhì)深部病變，MRI可有多種強(qiáng)化形態(tài)。目前，以大劑量甲氨蝶呤為主的化療已成為PCNSL的一線治療。放、化療的結(jié)合可延長(zhǎng)患者的生存期，但神經(jīng)毒性發(fā)生率較高。大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植對(duì)復(fù)發(fā)/難治性PCNSL有效。替莫唑胺和利妥昔單抗不良反應(yīng)小、耐受性好，可作為PCNSL治療的選擇。PCNSL的預(yù)后受血清LDH濃度、年齡、ECOG評(píng)分/KPS評(píng)分、腦脊液蛋白濃度、腫瘤定位等多種因素的影響。

關(guān)鍵詞PCNSL診斷治療預(yù)后

Advances in the treatment of primary central nervous system lymphoma

Jielin LI, Xiaoling LI
Correspondence to: Xiaoling LI; E-mail: xiaolingli001@163.com
Third Department of Internal Medicine, Cancer Hospital of China Medical University, Liaoning Cancer Hospital & Institute, Shengyang 110042, China

Abstract Primary central nervous system lymphoma（PCNSL）is a rare extranodal lymphoma.Its pathological type mainly includes diffuse large B cell lymphoma.In MRI images, the condition is usually manifested as solitary deep lesions in brain parenchyma, with various forms of reinforcement.To date, chemotherapy based on high-dose methotrexate administration is the first-line therapy of PCNSL.Combined radiotherapy and chemotherapy can prolong the overall survival of patients.However, this approach simultaneously causes higher incidence of neurotoxicity.High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation is recommended for recurrent and refractory PCNSL.Temozolomide and rituximab can be used as treatment options because of their low toxicity and good tolerance.The prognosis of PCNSL depends on several factors, such as serum LDH concentration, age, ECOG/KPS score、cerebro-spinal fluid（CSF）protein concentration and tumor location.

Keywords:PCNSL, diagnosis, therapy, prognosis

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種罕見(jiàn)的結(jié)外侵襲性非霍奇金淋巴瘤，其發(fā)病率占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的2.2%［1］。PCNSL多發(fā)生于腦、脊髓、腦膜及眼，未累及全身，90%～95%的組織學(xué)類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）。近年來(lái)，PCNSL的發(fā)病率不斷上升。本文就PCNSL的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特征、診斷和治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1　流行病學(xué)

PCNSL在各年齡段均可發(fā)病，免疫功能正常者的發(fā)病年齡一般為53～57歲，而免疫功能低下者的發(fā)病年齡為31～35歲，男性多于女性［2］。PCNSL的發(fā)生與免疫抑制狀態(tài)有關(guān)，如HIV感染、器官移植、先天性免疫缺陷者發(fā)生幾率較高［3］。隨著聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的開(kāi)展，HIV病毒感染者的PCNSL發(fā)病率有所下降，而無(wú)HIV病毒感染者的發(fā)病率有所升高［3］。

2　發(fā)病機(jī)制

PCNSL的發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往的研究認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能缺乏淋巴系統(tǒng)，主要存在以下幾種學(xué)說(shuō)［4］：1）EB病毒感染可使免疫缺陷患者的B細(xì)胞逃離T細(xì)胞監(jiān)視而過(guò)度增殖，進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致PCNSL。2）淋巴結(jié)和淋巴結(jié)外的B細(xì)胞被激活發(fā)生間變而演變成為腫瘤細(xì)胞，通過(guò)血液遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成淋巴瘤。3）腦血管內(nèi)部分未分化的多潛能干細(xì)胞最終分化為腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致PCNSL的發(fā)生。4）PCNSL的發(fā)生可能與凋亡基因的表達(dá)程度有關(guān)。Bcl-2基因在淋巴瘤患者中常呈高表達(dá)，抑制細(xì)胞的凋亡。而B(niǎo)ax和Bcl-x基因呈低表達(dá)，延長(zhǎng)淋巴細(xì)胞的生存。

然而，2015年Louveau等［5］發(fā)表于《Nature》的最新研究結(jié)果顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在淋巴管，這意味著關(guān)于PCNSL發(fā)病機(jī)制的研究將會(huì)有新進(jìn)展。

3　病理分子特征

90%的PCNSL為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，其表達(dá)LCA、CD19、CD20、CD22、CD79a、Ki-67、p53、MUM-1等標(biāo)志物。根據(jù)免疫表型可進(jìn)一步分為生發(fā)中心來(lái)源和非生發(fā)中心來(lái)源，前者表達(dá)CD10和BCL-6，對(duì)化療敏感，預(yù)后較好；后者表達(dá)MUM-1，對(duì)化療不敏感，預(yù)后較差［2，6］。大多數(shù)PCNSL來(lái)源于非生發(fā)中心。

4　臨床特點(diǎn)

PCNSL的臨床表現(xiàn)多與腫瘤位置有關(guān)。主要表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能受損，如認(rèn)知能力下降、偏癱、共濟(jì)失調(diào)以及顱神經(jīng)麻痹等；或神經(jīng)精神癥狀，如冷漠、抑郁、癲癇等；或顱內(nèi)壓增高癥狀［7］。部分患者可出現(xiàn)眼部受累，表現(xiàn)為視物模糊、視力下降、眼痛、畏光、飛蚊癥等非特異性癥狀［8-9］。PCNSL可累及脊髓，其臨床特點(diǎn)類似于其他髓內(nèi)腫瘤。

5　診斷

5.1影像學(xué)檢查

磁共振成像（MRI）是診斷PCNSL的主要影像學(xué)方式，其特征表現(xiàn)為［10-12］：1）多為單發(fā)病灶，好發(fā)于大腦半球、胼胝體及基底節(jié)、丘腦、腦室等。2）MRI信號(hào)多表現(xiàn)為T(mén)1WI等、低信號(hào)，T2WI等、稍低信號(hào)，DWI高信號(hào)。3）信號(hào)多數(shù)較均等，瘤內(nèi)出血和壞死少見(jiàn)。4）增強(qiáng)掃描后，腫瘤部位強(qiáng)化明顯，可出現(xiàn)多種特殊的強(qiáng)化形態(tài)，如“缺口征”、“握拳征”、“臍凹征”、“蝴蝶征”等。5）輕、中度水腫，重度水腫少見(jiàn)。

18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（18F-FDGPETCT）對(duì)檢測(cè)全身性腫瘤有較高的敏感性。PCNSL的病灶常表現(xiàn)為18F-FDG的高代謝及高攝取。然而激素治療能降低腫瘤的18F-FDG攝取，導(dǎo)致假陰性結(jié)果，所以18F-FDG PET-CT檢查前，應(yīng)避免使用激素類藥物［13］。研究表明18F-FDG PET-CT可用于早期評(píng)估PCNSL的治療效果［13］。

5.2立體定向活檢

立體定向活檢以其創(chuàng)口小、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)期短、死亡率低等優(yōu)點(diǎn)成為診斷PCNSL的主要方法。有研究表明，活檢前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使病灶縮小或消失，影響病理診斷結(jié)果。因此，PCNSL活檢術(shù)之前應(yīng)避免使用糖皮質(zhì)激素［11］。

5.3其他檢查

PCNSL患者的腦脊液大多表現(xiàn)為蛋白升高、細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、糖含量降低。腦脊液聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)可利用對(duì)IgH基因的重排檢測(cè)，提高PCNSL的陽(yáng)性檢出率。15%～25%的PCNSL患者會(huì)出現(xiàn)眼部受累的癥狀，通過(guò)裂隙燈檢查可評(píng)估患者是否存在眼內(nèi)轉(zhuǎn)移，有助于進(jìn)一步明確診斷。

6　治療

6.1手術(shù)治療

由于PCNSL具有彌漫性浸潤(rùn)特點(diǎn)，手術(shù)不但不能延長(zhǎng)患者生存期，甚至可能引起嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。然而，當(dāng)出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、腫瘤占位效應(yīng)明顯時(shí)，可考慮手術(shù)治療［14］。

6.2放射治療

20世紀(jì)90年代全腦放療（whole brain radiation therapy，WBRT）一直被認(rèn)為是PCNSL的主要治療方法。WBRT的最佳照射劑量為40～50 Gy，對(duì)PCNSL的局部控制率可達(dá)90%以上，然而中位生存期僅為12～18個(gè)月，主要不良反應(yīng)為遲發(fā)性神經(jīng)毒性，如尿失禁、步態(tài)不穩(wěn)、記憶力減退等，60歲以上患者尤為顯著［15-16］。因此，目前PCNSL一般不推薦單純放療。有研究表明，挽救性放療可作為年輕復(fù)發(fā)/難治性患者的一種選擇［16］。PCNSL一般不主張全脊髓預(yù)防性照射，因大范圍照射可抑制骨髓功能，增加復(fù)發(fā)的可能［17］。

6.3化學(xué)藥物治療

化療已成為PCNSL的一線治療。由于血腦屏障的存在，化療藥物的選擇將影響治療效果。根據(jù)藥物通過(guò)血腦屏障的程度，可將治療PCNSL的藥物分為低通透性（蒽環(huán)類、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺）、中通透性（甲氨蝶呤、阿糖胞苷）、高通透性（類固醇、烷化劑）3類［8］。

6.3.1全身化療大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治療PCNSL的常用藥物，通常給藥劑量為1～8 g/m2。國(guó)外報(bào)道接受最高劑量MTX（8 g/m2）治療者，其完全緩解（complete response，CR）率僅51%～68%，并有45%的患者因出現(xiàn)肌酐清除率降低而減少劑量。因此，MTX 3.5 g/m2因療效佳、安全性好被推薦為常規(guī)治療劑量，更高劑量的MTX并不能帶來(lái)更大獲益［18］。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究［19］納入24例患者，隨機(jī)分為兩組，A組予MTX 3 g/m2，B組予MTX 3.5 g/m2，其中A組的總緩解率75.00%，B組的總緩解率83.33%，MTX 3.5 g/m2療效優(yōu)于MTX 3 g/m2，與國(guó)外研究結(jié)果一致。

PCNSL的系統(tǒng)化療多數(shù)研究主張HD-MTX與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高患者生存率，而大劑量阿糖胞苷（HD-Ara-C）為其最常聯(lián)合應(yīng)用的藥物。Ferreri等［20］開(kāi)展一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究，將79例初治PCNSL患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組予MTX（3.5g/m2，d1）+Ara-C（2g/m2，q12h，d2～3），對(duì)照組予MTX（3.5g/m2，d1），結(jié)果試驗(yàn)組的CR率46%，3年OS率46%；對(duì)照組的CR率18%，3年OS率32%，MTX聯(lián)合Ara-C化療優(yōu)于MTX單獨(dú)化療。

替莫唑胺（temozolomide）是一種咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，可通過(guò)血腦屏障［21］。Salamoon等［22］予40例初治PCNSL患者M(jìn)TX（3 g/m2，d1）+Ara-C（3 g/m2，q12h，d1）+替莫唑胺（150 mg/m2，d2～6），化療6個(gè)周期，結(jié)果CR率85%，部分緩解（partial response，PR）率15%，5年OS率77%。Rubenstein等［23］予44例初治PCNSL患者M(jìn)T-R（MTX+替莫唑胺+利妥昔單抗）化療，達(dá)到CR者行序貫EA（依托泊苷+阿糖胞苷）鞏固化療，2年P(guān)FS率57%，4年OS 率65%，不良反應(yīng)可耐受。由于替莫唑胺毒性較小，安全性較高，可作為老年P(guān)CNSL患者的一種選擇。

6.3.2鞘內(nèi)化療血腦屏障的存在限制了大多數(shù)化療藥物的應(yīng)用，因此腦脊液成為腫瘤細(xì)胞的避難所，預(yù)防性鞘內(nèi)化療對(duì)PCNSL作用尚有爭(zhēng)議［8，16］。鞘內(nèi)化療的常用藥物有MTX、Ara-C、地塞米松。有研究表明，以HDMTX為基礎(chǔ)的靜脈化療聯(lián)合MTX鞘內(nèi)注射或者單獨(dú)MTX鞘內(nèi)注射可治療腦膜受累的PCNSL，但需要進(jìn)一步臨床隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證［8］。

6.4免疫靶向治療

利妥昔單抗（rituximab）是作用于B細(xì)胞表面CD20抗原的一種鼠/人嵌合型的單克隆抗體，其可特異性地與CD20結(jié)合，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡。利妥昔單抗是一種大分子蛋白質(zhì)，不宜通過(guò)血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度未達(dá)全身濃度的1%。因此，在輸注利妥昔單抗前應(yīng)用甘露醇，可提高腦脊液中血藥濃度，達(dá)到更好的治療效果［18，24］。Birnbaum等［25］將36例初治PCNSL患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組予MTX+異環(huán)磷酰胺（IFO），試驗(yàn)組予MTX+IFO+利妥昔單抗，結(jié)果試驗(yàn)組CR率100%，6個(gè)月PFS率94.1%；對(duì)照組CR率68.4%，6個(gè)月PFS率63.2%，利妥昔單抗的應(yīng)用顯著提高了臨床療效。2015年國(guó)際淋巴瘤會(huì)議上，F(xiàn)erreri等［26］首次報(bào)道IELSG32臨床試驗(yàn)，將227例患者隨機(jī)分為3組，A組（MTX 3.5 g/m2d1+AraC 2 g/m2× 2次/d d2～3），B組（利妥昔單抗375 mg/m2d-5，0+ MTX 3.5 g/m2d1+AraC 2 g/m2×2次/d d2～3），C組（利妥昔單抗375 mg/m2d-5，0+MTX 3.5 g/m2d1+AraC 2 g/m2×2次/d d2～3+塞替派30 mg/m2d4），結(jié)果A組的CR率23%，OR率53%；B組的CR率30%，OR率74%；C組的CR率49%，OR率87%。該研究表明MTX、Ara-C加入塞替派、利妥昔單抗可顯著改善患者的CR和OR率。

來(lái)那度胺為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境，激活細(xì)胞毒T細(xì)胞等機(jī)制達(dá)到抗腫瘤作用，用于多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的治療。最新研究表明，復(fù)發(fā)/難治的DLBCL，應(yīng)用來(lái)那度胺可達(dá)到28%～35%的緩解率，來(lái)那度胺能否應(yīng)用于PCNSL目前正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)［27］。

6.5聯(lián)合化、放療

以HD-MTX為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療是PCNSL的傳統(tǒng)治療策略。然而放、化療的先后順序?qū)CNSL患者生存期的影響仍存在爭(zhēng)議，大多主張化療先于放療。DeAngelis等［28］納入98例初治PCNSL患者，予MTX（2.5 g/m2）+長(zhǎng)春新堿+甲基芐肼+MTX（12 mg）鞘內(nèi)注射，序貫WBRT（45 Gy），而后予HD-Ara-C，中位PFS、OS分別為24、36.9個(gè)月，此方案延長(zhǎng)了患者的生存期，但其神經(jīng)毒性反應(yīng)增加，尤其是老年患者。Omuro等［29］開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，予17例初治PCNSL患者M(jìn)TX（12 mg）鞘內(nèi)注射+MTX（1 g/m2）+塞替派（30 mg/m2）+甲基芐肼（75 mg/m2）化療2個(gè)周期，序貫WBRT，結(jié)果CR率76%，PR率12%，中位PFS、OS分別為18、32個(gè)月。因此，對(duì)于無(wú)法耐受HDMTX化療的患者，可選擇此方案治療。

歐洲PCNSL研究組（G-PCNSL-SG-1）［30］開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，予551例初治PCNSL患者M(jìn)TX（4 g/m2，d1）+IFO（1.5 g/m2，d3～5）化療6個(gè)周期，CR者隨機(jī)分為放療組和未放療組。結(jié)果顯示，放療組中位OS、PFS分別為32.4、18.3個(gè)月；未放療組中位OS、PFS分別為37.1、11.9個(gè)月，兩者相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于神經(jīng)毒性嚴(yán)重的患者可以考慮免行放療，行單純化療。6.6高劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation，HDC+ASCT）

在造血干細(xì)胞支持下通過(guò)高劑量化療可提高藥物的生物利用度，達(dá)到更好的治療效果。Omuro等［31］開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，予初治PCNSL患者R-MVP（利妥昔單抗+MTX 3.5 g/m2+甲基芐肼+長(zhǎng)春新堿）化療5～7個(gè)周期后，CR和PR者繼續(xù)予塞替派+環(huán)磷酰胺+白消安高劑量鞏固化療，序貫ASCT，提示2年P(guān)FS率和OS率均為81%。Schorb等［32］納入105例初治PCNSL患者，予HDMTX+Ara-C+烷化劑，序貫ASCT，結(jié)果顯示其中位PFS、OS分別為85、121個(gè)月。

PCNSL一線治療效果欠佳，HDC+ASCT可用于復(fù)發(fā)/難治性PCNSL的治療。Langner-lemercier等［33］回顧性分析來(lái)自法國(guó)LOC網(wǎng)絡(luò)的256例復(fù)發(fā)/難治性PCNSL的數(shù)據(jù)，其難治性PCNSL的發(fā)生率為29%，PCNSL的復(fù)發(fā)率為16.5%，難治和早期復(fù)發(fā)（PFS<1年）提示預(yù)后不良。Soussain等［34］開(kāi)展了一項(xiàng)多中心回顧性研究，接受HD-MTX治療失敗的79例患者，予塞替派250 mg/（m2·d）+白消安8 mg/kg+環(huán)磷酰胺60 mg/（m2·d）聯(lián)合化療，序貫ASCT，提示5年OS率、PFS率分別為51%、37.8%。Alimohamed等［35］納入21例復(fù)發(fā)的PCNSL患者，予“塞替派250mg/（m2·d）+白消安10 mg/kg+環(huán)磷酰胺60 mg/（m2·d），序貫ASCT，提示其2年OS率、PFS率分別為69%、58%。

因此，HDC-ASCT可作為初發(fā)或復(fù)發(fā)/難治性PCNSL患者的選擇，尤其是年輕患者（年齡<65歲）［16］。

7　預(yù)后

PCNSL的預(yù)后較差，國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組（intenational extranodal lymphoma study group，IELSG）［9］認(rèn)為有5個(gè)危險(xiǎn)因素影響PCNSL患者的預(yù)后，包括LDH升高、年齡≥60歲、ECOG評(píng)分>1分或KPS評(píng)分<70分、腦脊液蛋白濃度升高和腫瘤定位于大腦深部［側(cè)腦室旁、基底節(jié)、腦干和（或）小腦］。有1、2～3、4～5個(gè)不良預(yù)后因素患者的2年總生存期分別為80%、48%、15%［9］。據(jù)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究認(rèn)為，年齡和KPS評(píng)分是影響PCNSL患者預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)年齡<50歲，年齡≥50歲且KPS評(píng)分≥70分，年齡≥50歲且KPS評(píng)分<70分的中位生存期分別為8.5、3.2、1.1年［36］。

綜上所述，PCNSL預(yù)后差，生存期短。立體定向活檢為PCNSL確診的主要方法。PCNSL的治療首選化療，ASCT可作為復(fù)發(fā)難治時(shí)的選擇。老年患者可選擇替莫唑胺和利妥昔單抗以減少不良反應(yīng)，慎重選擇放療。未來(lái)需進(jìn)一步的研究相關(guān)分子標(biāo)記，探索新靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新藥物，提高患者的生存質(zhì)量。

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（2015-11-10收稿）（2016-01-05修回）

（編輯：鄭莉）

李潔琳專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科治療。

E-mail：lijielin0202@163.com

·讀者·作者·編者·

作者簡(jiǎn)介

通信作者：李曉玲xiaolingli001@163.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.02.259

作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，遼寧省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科（沈陽(yáng)市110042）