經靜脈注射血管內皮抑制因子-2 對自發性高血壓大鼠血流動力學影響的研究

陳長源，白明，康宏，趙存瑞，牛歡，乙成成，張鉦

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經靜脈注射血管內皮抑制因子-2 對自發性高血壓大鼠血流動力學影響的研究

陳長源，白明，康宏，趙存瑞，牛歡，乙成成，張鉦

摘要

Effect of Intravenous Infusion of Vasostatin-2 on Hemodynamics in Experimental Rats With Spontaneous Hypertension

CHEN Chang-yuan, BAI Ming, KANG Hong, ZHAO Cun-rui, NIU Huan, YI Cheng-cheng, ZHANG Zheng.
Department of Cardiology, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China
Corresponding Author: ZHANG Zheng, Email: zhangccu@163.com

Abstract

Objective: To observe the effect of the intravenous infusion of vasostatin-2 (VS-2) on hemodynamics in experimental rats with spontaneous hypertension (SH).

Methods: A total of 36 (14-16) weeks male SH rats with the mean body weight at (160-250) g were randomly divided into 6 groups: ①Control group, the rats received normal saline (100 μl/kg), ②Catestatin (20 μg/kg) group, ③VS-2 (5 μg/kg) group, ④VS-2 (10 μg/kg) group, ⑤VS-2 (20 μg/kg) group and ⑥VS-2 (40 μg/kg) group.n=6 in each group.The average blood pressure (BP), heart rate (HR) and baroreflex sensitivity (BRS) were monitored and compared upon VS-2 treatment and betweenVS-2 and catestatin treatments in conscious and freelance rats.

Results: Compared with prior treatment, VS-2 (20 μg/kg) and VS-2 (40 μg/kg) could obviously decrease the HR, BP and BRS in SH rats.In VS-2 (20 μg/kg) group, HR by bpm was (341.3 ± 19.3) vs (365.5 ± 25.5), BP by mmHg was (133.0 ± 8.9) vs (147.5 ± 11.2) and BRS by ms/mmHg was (0.52 ± 0.18) vs (0.37 ± 0.12); in VS-2 (40 μg/kg) group, HR was (348.8 ± 30.8) vs (374.5 ± 34.8), BP was (131.5 ± 9.3) vs (151.7 ± 10.8) and BRS was (0.53 ± 0.05) vs (0.38 ± 0.03), all P<0.01.Catestatin treatment could also decrease the HR as (318.7 ± 13.4) vs (365.5 ± 25.5), BP as (119.7 ± 7.3) vs (147.5 ± 11.2) and BRS as (0.58 ± 0.15) vs (0.35 ± 0.11), all P<0.01.Compared with catestatin (20 μg/kg), the rats received VS-2 (20 μg/kg) had the weaker reduction of HR as (318.7 ± 13.4) vs (341.3 ± 19.3), BP as (119.7 ± 7.3) vs (133.0 ± 8.9), all P<0.01, while BRS was similar as (0.58 ± 0.15) vs (0.52 ± 0.18), P>0.05.

Conclusion: Intravenous infusion of VS-2 may obviously affect HR, BP and BRS in experimental SH rats; compared with the same dosage of catestatin, VS-2 had the weaker reduction of HR, BP and BRS.

Key words Endostatins; Rats; Inbred SHR; Hemodynamics

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:180.)

血管內皮抑制因子（vasostatin, VS）是嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）經特異性組織蛋白酶在其N末端水解后產生的衍生多肽，包括vasostatin-1 （VS-1）和vasostatin-2 （VS-2）。既往研究發現，外源性CgA可導致離體大鼠心臟的負性肌力作用以及冠狀動脈的舒張效應[1]；也有研究顯示，VS-1能夠抑制內皮素-1（ET-1）誘導的動脈血管收縮作用進而產生血管舒張效應[2]。既往研究發現，VS-2可能通過抗炎作用減輕冠狀動脈血管炎性病變，延緩心肌缺血的進展[3]；但VS-2對活體動物模型的血壓影響尚少見報道。既往文獻認為，VS-2與VS-1分子結構極為相似，VS-2可能具有與VS-1相似的抑制EF-1誘導動脈血管收縮作用進而產生血管舒張效應[4]。我們通過前期研究發現，自發性高血壓大鼠外周血中存在VS-2水平的表達異常；但是經靜脈注射VS-2對自發性高血壓大鼠動脈血壓的影響尚不清楚。兒茶酚抑素（catestatin）由CgA C末端水解產生，具有抑制兒茶酚胺釋放的效應，從而發揮降低血壓作用；catestatin也是高血壓患者危險分層和高血壓發生的預測因子[5]。本研究擬通過對自發性高血壓大鼠經靜脈注射不同劑量的VS-2以及經靜脈注射catestatin作為陽性對照以研究VS-2對自發性高血壓大鼠動脈血壓、心率及自主神經活性的影響，旨在闡明VS-2在高血壓病程中的作用。

1　材料與方法

實驗材料和動物分組：實驗均按照中華人民共和國原衛生部動物實驗標準和第二軍醫大學動物管理和實驗標準執行。實驗動物由第二軍醫大學動物實驗中心提供。36只14～16周齡、體質量為160～250 g 自發性高血壓雄性大鼠分為6組：生理鹽水組（n=6）：經股靜脈導管注入生理鹽水（100 μl/kg）；catestatin組（n=6）：經股靜脈導管注入catestatin（20 μg/kg）；極低劑量VS-2組（n=6）：經股靜脈導管注入VS-2（5 μg/kg）；低劑量VS-2組（n=6）：經股靜脈導管注入VS-2（10μg/kg）；中等劑量VS-2組（n=6）：經股靜脈導管注入VS-2（20 μg/kg）；高劑量VS-2組（n=6）：經股靜脈導管注入VS-2（40 μg/kg）。利用清醒自由活動大鼠血流動力學動態監測技術監測靜脈注射VS-2及catestatin對自發性高血壓大鼠心率、平均動脈壓及壓力反射敏感性的影響。聚乙烯動靜脈導管（PE10型）購自英國Smith公司；大鼠清醒自由活動血壓連續記錄裝置（MPA-HBBS型） 購自上海奧爾科特生物科技有限公司。大鼠VS-2多肽購自美國Aviscera Bioscience公司，純度為90%。大鼠catestatin多肽購自美國Phoenix Pharmaceuticals公司，純度為≥90%。

血壓、心率測定：用鹽酸氯胺酮（50 mg/kg）及地西泮（5 mg/kg）腹腔注射麻醉大鼠。麻醉后手術分離股動脈和股靜脈，經股靜脈插入PE50靜脈導管，經股動脈插入充滿肝素溶液的PE10動脈導管，直至抵達腹主動脈。將動靜脈導管縫合固定在股部肌肉上，并以引針將導管經皮下至頸背部皮膚穿出，再將引出的動靜脈導管用自制馬鞍固定在大鼠背部以防大鼠清醒后抓咬。術后動物麻醉清醒前注意保溫，清醒后室溫20～25℃單籠喂養，自由進食及飲用自來水，12 h晝間及12 h夜間循環（上午8時至晚上8時為白晝，晚上8時至次晨8時為黑夜），每天肝素生理鹽水沖洗動靜脈導管2次。

對術后恢復48 h的清醒自由活動大鼠測定收縮壓、舒張壓及心率。恒溫（20～25℃）、恒濕（60%）及隔音環境下，將動靜脈導管經轉動裝置與壓力換能器連接。同時灌注三通管與恒速推注泵連接，以0.3 ml/h速度推注20 IU/ml的肝素生理鹽水溶液。每搏血壓信號經壓力換能器轉換為生物電信號，經采樣板，由計算機實時記錄每搏收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）及心率。適應2 h后，連續記錄30 min基礎SBP、DBP及心率，然后經股靜脈導管注入VS-2 及catestatin，連續記錄2 h，由于SBP、DBP及心率在給藥100 min后即恢復至基線水平，故取給藥100 min內的記錄數據分析結果。

壓力感受性反射敏感性測定：用改良的Smyth方法測定大鼠的壓力感受性反射敏感性（BRS），即靜脈注射去氧腎上腺素（5～10 μg/kg），使SBP升高（30±10）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以刺激動脈壓力感受器，在血壓升高和心率改變之間存在大約1 s的時間延遲，即動脈壓力感受器反射。同步記錄SBP、DBP及心率，以最高SBP與最大心動周期相對應，以SBP為橫坐標、心率為縱坐標做直線回歸分析，求出相關系數，然后依次后退5～6次心率，取相關系數最大的直線方程，此直線的斜率即為BRS，代表壓力感受器反射功能[6, 7]。取兩次計算的平均值作為最終的結果。

統計學方法：采用SPSS13.0統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內兩均數比較采用配對的Student's t檢驗；組間兩均數比較采用獨立樣本的Student's t檢驗；BRS分析采用Pearson線性相關分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.16組自發性高血壓大鼠用藥前后心率的變化（表1）

生理鹽水組注射生理鹽水前后心率差異無統計學意義（P>0.05）； catestatin組自發性高血壓大鼠在注射catestatin后心率較注射前降低（P<0.01）。極低劑量VS-2組和低劑量VS-2組自發性高血壓大鼠在注射VS-2前后的心率差異無統計學意義（P>0.05），但是中等劑量VS-2組和高劑量VS-2組自發性高血壓大鼠在注射后心率較注射前降低（P<0.01）。用藥后，中等劑量VS-2組自發性高血壓大鼠心率顯著高于catestatin組，差異有統計學意義（P<0.01）。

表1　6組自發性高血壓大鼠用藥前后心率的變化（n=6，±s）

表1　6組自發性高血壓大鼠用藥前后心率的變化（n=6，±s）

注：VS-2：血管內皮抑制因子-2；catestatin：兒茶酚抑素。與組內用藥前比**P<0.01；與catestatin組治療后比△△P<0.01

分組　心率 (次/min)用藥前　用藥后生理鹽水組　385.5±26.5　381.0±29.2 catestatin組　365.5±25.5　318.7±13.4**極低劑量VS-2組　385.2±31.7　373.3±23.6低劑量VS-2組　367.7±20.2　364.0±39.0中等劑量VS-2組　365.5±25.5　341.3±19.3**△△高劑量VS-2組　374.5±34.8　348.8±30.8**

2.26組自發性高血壓大鼠用藥前后平均動脈壓的變化（表2）

生理鹽水組自發性高血壓大鼠在注射生理鹽水前后平均動脈壓（MBP）水平差異無統計學意義（P>0.05）；catestatin組自發性高血壓大鼠在注射catestatin后MBP較注射前降低（P<0.01）。極低劑量VS-2組及低劑量VS-2組自發性高血壓大鼠在注射VS-2前后MBP差異無統計學意義（P>0.05），但是中等劑量VS-2組和高劑量VS-2組自發性高血壓大鼠注射VS-2后MBP較注射前降低（P<0.01）。用藥后，中等劑量VS-2組自發性高血壓大鼠平均動脈壓顯著高于catestatin組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.01）。

表2　6組自發性高血壓大鼠用藥前后平均動脈壓的變化（n=6，±s）

表2　6組自發性高血壓大鼠用藥前后平均動脈壓的變化（n=6，±s）

注：VS-2：血管內皮抑制因子-2；catestatin：兒茶酚抑素。與組內用藥前比**P<0.01；與catestatin組治療后比△△P<0.01。1 mmHg=0.133 kPa

分組　平均動脈壓（mmHg）用藥前　用藥后生理鹽水組　158.2±9.3　157.2±8.6 catestatin組　147.5±11.2　119.7±7.3**極低劑量VS-2組　150.0±11.5　134.8±13.2低劑量VS-2組　138.8±7.5　134.0±13.1中等劑量VS-2組　147.5±11.2　133.0±8.9**△△高劑量VS-2組　151.7±10.8　131.5±9.3**

2.36組自發性高血壓大鼠用藥前后壓力反射敏感性的變化（表3）

生理鹽水組自發性高血壓大鼠在注射生理鹽水前后BRS水平差異無統計學意義（P>0.05）；catestatin組自發性高血壓大鼠在注射catestatin后BRS較注射前升高（P<0.01）。極低劑量VS-2組和低劑量VS-2組自發性高血壓大鼠注射VS-2前后BRS差異無統計學意義（P>0.05），但是中等劑量VS-2組及高劑量VS-2組自發性高血壓大鼠在注射VS-2后BRS較注射前升高，差異有統計學意義（P<0.01）。

表3　6組自發性高血壓大鼠用藥前后壓力反射敏感性的變化（n=6，±s）

表3　6組自發性高血壓大鼠用藥前后壓力反射敏感性的變化（n=6，±s）

注：VS-2：血管內皮抑制因子-2；catestatin：兒茶酚抑素。與組內用藥前比**P<0.01。1 mmHg=0.133 kPa

分組　壓力反射敏感性 (ms/mmHg)用藥前　用藥后生理鹽水組　0.31±0.12　0.31±0.09 catestatin組　0.35±0.11　0.58±0.15**極低劑量VS-2組　0.37±0.11　0.50±0.20低劑量VS-2組　0.42±0.10　0.55±0.11中等劑量VS-2組　0.37±0.12　0.52±0.18**高劑量VS-2組　0.38±0.03　0.53±0.05**

3　討論

VS-2是由CgA N末端水解產生的衍生多肽，Pasqua等[1]研究顯示外源性全長CgA可導致離體大鼠心臟的負性肌力作用以及冠狀動脈的舒張效應，此效應呈U型曲線，在外源性CgA為0.1～4 nmol/L濃度時發揮心臟負性肌力作用，而在1～4 nmol/L濃度時發揮冠狀動脈舒張效應；這些心血管效應分別在外源性CgA為10 nmol/L和16 nmol/L濃度時消失。研究顯示，VS-2具有與CgA同樣的心臟抑制作用，在心血管系統發揮濃度依賴的抑制心肌收縮力和促使血管擴張的效應[8, 9]。Imbrogno等[10]研究顯示重組人VS-2作用于美洲鰻魚的心肌細胞，能夠通過減少心肌每搏輸出量及每搏做功發揮負性肌力作用，然而VS-2對動脈血壓的直接作用尚無研究報道。因此我們推測VS-2可能在清醒自由活動的自發性高血壓大鼠中發揮降壓作用。我們研究結果表明，在自發性高血壓大鼠中注射20 μg/kg 及40 μg/kg VS-2可以降低MBP、心率。我們研究同時發現，與同等劑量（20 μg/kg）的catestatin相比，VS-2對MBP、心率的影響水平較弱。

既往VS-2的研究集中于動物模型，僅Lu等[3]在冠心病患者中進行了血清VS-2與冠心病嚴重程度的相關性研究。在我們前期對VS-2在輕、中度高血壓患者血漿中的表達水平研究中發現，與正常成人比較，輕中度高血壓患者血漿VS-2水平明顯增高（研究結果待發表）。根據既往研究結果，我們推測VS-2降低MBP及心率的作用機制可能通過拮抗腎上腺素誘導的正性肌力作用，抑制細胞水平兒茶酚胺效應，從而發揮心血管抑制作用，減輕心肌收縮力及促使動脈血管擴張，進一步的機制研究我們將在本研究之后進行。我們通過經靜脈注射VS-2對自發性高血壓大鼠血液動力學的影響研究，可能揭示了CgA衍生蛋白——VS-2在原發性高血壓病程中的作用，這可能為未來原發性高血壓的診療提供新的思路。

Catestatin是由CgA C末端水解產生的衍生多肽，在嗜鉻粒細胞中通過拮抗尼古丁激活的兒茶酚胺分泌作用以及促進動脈血管局部組胺分泌，從而發揮動脈血管擴張和降低血壓的作用[11, 12]。Fung等[13]在人體研究中發現，靜脈注射catestatin能抑制腎上腺素的收縮血管作用從而產生降低血壓的心血管效應，這種效應與catestatin劑量成正相關。Dev 等[14]研究發現，在CgA基因敲除小鼠模型中，給予catestatin可以改善嚴重高血壓導致的BRS損害。Gaede等[15]研究發現，經大鼠延髓頭端腹外側區顯微注射catestatin可以升高BRS。本研究中我們對catestatin的研究結果與上述研究結果一致。

動脈壓力感受性反射（ABR）是調節心血管系統活動的重要機制[7]，其主要功能是調節維持機體血壓的穩定，通常用動脈BRS進行量化評價[16]。ABR功能損害與原發性高血壓、動脈粥樣硬化及心律失常等多種心血管疾病有關，研究表明，BRS功能缺陷普遍存在于高血壓患者和高血壓動物模型中，可以直接導致原發性高血壓的靶器官損傷[17]。另據文獻報道高血壓時常伴有BRS敏感性降低[18-21]。我們研究結果表明，在自發性高血壓大鼠中注射20 μg/kg及40 μg/kg VS-2可以升高BRS，提示VS-2可能通過調節過度激活的交感神經系統活性發揮心血管保護作用。我們研究同時發現，同等劑量的VS-2和catestatin對BRS的影響作用相似，提示VS-2在拮抗過度激活的交感神經系統活性方面的作用可能并不弱于catestatin。

本研究發現，在自發性高血壓大鼠中注射20 μg/kg及40 μg/kg VS-2可以降低MBP、心率并升高BRS，表明VS-2可能在高血壓病程中具有拮抗動脈血壓升高、維持血管穩態的心血管保護效應。本研究同時發現，同等劑量VS-2的降壓效應及對心率的影響作用可能弱于catestatin；限于條件，本研究僅對20 μg/kg VS-2與catestatin對血壓、心率及BRS的影響進行了比較，這一研究結果可能需要未來更多實驗進一步證實。本研究結果同時顯示，VS-2對 BRS的調節作用與catestatin相似，提示VS-2可能具有與catestatin相近的心血管保護效應，能夠拮抗心血管交感神經系統活性的過度激活，恢復交感-迷走神經平衡，改善壓力反射調控。

綜合以上研究結果，本研究表明，經靜脈注射一定劑量的VS-2對自發性高血壓大鼠的心率、MBP及BRS有顯著影響；與同劑量catestatin比較，VS-2對血壓的影響弱于catestatin。這一研究結果可能揭示了VS-2在原發性高血壓病程中的作用，為未來原發性高血壓的診療提供了新的思路。

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（編輯：許菁）

病例報告

收稿日期：（2015-07-29）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）02-0180-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.018

作者簡介：陳長源 主治醫師 博士 主要從事冠心病基礎與臨床研究 Email: chenchangyuan.75@163.com 通訊作者：張鉦 Email: zhangccu@163.com

基金項目：蘭州大學中央高校基本科研業務費專項資金資助（lzujbky-2013-218）

目的：觀察經靜脈注射血管內皮抑制因子-2（vasostatin-2，VS-2）對自發性高血壓大鼠血流動力學的影響。

方法：36只14～16周齡、體質量為160～250 g的自發性高血壓雄性大鼠分為6組：生理鹽水組（n=6）：經股靜脈導管注入生理鹽水（100 μl/kg）；兒茶酚抑素（catestatin）組（n=6）：經股靜脈導管注入catestatin（20 μg/kg）；極低劑量VS-2組（n=6）：經股靜脈導管注入VS-2（5 μg/kg）；低劑量VS-2組（n=6）：經股靜脈導管注入VS-2（10 μg/kg）；中等劑量VS-2組（n=6）：經股靜脈導管注入VS-2（20 μg/kg）；高劑量VS-2組（n=6）：經股靜脈導管注入VS-2（40 μg/kg）。利用清醒自由活動大鼠血流動力學動態監測技術監測靜脈注射VS-2及catestatin對自發性高血壓大鼠平均動脈壓、心率及壓力反射敏感性的影響。

結果：與用藥前相比，中等劑量VS-2及高劑量VS-2顯著降低自發性高血壓大鼠的心率、平均動脈壓并升高壓力反射敏感性[中等劑量VS-2組：（341.3±19.3）次/min vs（365.5±25.5）次/min、（133.0±8.9）mmHg （1 mmHg=0.133 kPa） vs（147.5±11.2）mmHg、（0.52±0.18）ms/mmHg vs（0.37±0.12） ms/mmHg；高劑量VS-2 組：（348.8±30.8）次/min vs （374.5±34.8）次/min、（131.5±9.3） mmHg vs （151.7±10.8） mmHg、（0.53±0.05） ms/mmHg vs（0.38±0.03）ms/mmHg，P均<0.01]；catestatin也顯著降低自發性高血壓大鼠的心率、平均動脈壓并升高壓力反射敏感性[（318.7±13.4）次/min vs（365.5±25.5）次/min、（119.7±7.3）mmHg vs（147.5±11.2）mmHg、（0.58±0.15）ms/mmHg vs（0.35±0.11）ms/mmHg，P均<0.01）；同等劑量（20μg/kg）的VS-2與catestatin比較，VS-2對心率、平均動脈壓的影響較弱 [（341.3±19.3）次/min vs（318.7±13.4）次/min、（133.0±8.9）mmHg vs（119.7±7.3）mmHg，均P<0.01），但是對壓力反射敏感性的影響兩者差異無統計學意義[（0.52±0.18）ms/mmHg vs（0.58±0.15）ms/ mmHg，P>0.05]。

結論：經靜脈注射一定劑量的VS-2對自發性高血壓大鼠的心率、平均動脈壓及壓力反射敏感性有顯著影響。與同劑量（20μg/kg）的catestatin比較，VS-2對血壓的影響較弱。關鍵詞 內皮抑素類；大鼠；近交SHR；血流動力學

作者單位：730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學第一醫院 心臟中心