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卒中后癲癇發作的臨床研究進展

2016-04-03 07:30:42姚夢莎
神經病學與神經康復學雜志 2016年3期
關鍵詞:癲癇

姚夢莎,郝 勇

1. 上海交通大學醫學院,上海 200025 2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科,上海 200127

綜述

卒中后癲癇發作的臨床研究進展

姚夢莎1,郝 勇2

1. 上海交通大學醫學院,上海 200025 2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科,上海 200127

卒中后癲癇發作和卒中后癲癇是常見的卒中并發癥,給患者及其家屬的身心健康帶來巨大影響,但目前仍缺乏明確的預防和診治指南。不同類型的卒中可引起不同類型的癲癇發作和癲癇,且其相應的危險因素亦不相同。腦出血是目前公認度較高的卒中后癲癇發作或卒中后癲癇的首要危險因素。鑒于相關的評估手段和干預策略尚處于研究階段,因此針對主要危險因素的干預成為當前較為可行的應對選擇。卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的診斷和治療同樣面臨著不少困難。目前,頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)序列和新一代抗癲癇藥物左乙拉西坦已成為關注的焦點。本文對近年來有關卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的危險因素及臨床診治的研究進展進行總結和討論。

癲癇;卒中后癲癇發作;危險因素;診斷;藥物療法;動脈自旋標記;左乙拉西坦;臨床研究

E-MAIL ADDRESS yhao23@126.com

卒中后癲癇發作和卒中后癲癇是腦卒中后最為常見的并發癥之一。1989年國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy,ILAE)對卒中后癲癇發作的定義:卒中后無論多長時間發生的與可逆或不可逆腦損傷相關的單次或多次癲癇樣發作;對卒中后癲癇的定義:卒中急性期后無明顯誘因下反復自發性癲癇發作[1]。由于卒中后發生癲癇意味著30 d內和1年內的死亡率更高、住院時間更長以及出院后致殘率更高,因此給卒中患者及其家庭帶來了進一步的傷害。所以,對卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的社會心理、危險因素、預防手段、診斷方法和治療策略等臨床問題進行深入探討具有重要意義,其中對卒中后癲癇形成危險因素的認識尤為重要,有助于更好地預防卒中后癲癇和癲癇發作,顯著改善卒中患者的預后[2-3]。

本文對近年來有關卒中后癲癇形成危險因素的國內外臨床研究進展進行了綜述,重點闡述了目前公認度較高的幾個危險因素,包括美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分較高、發病年齡較小、皮層損害、非高血壓性腦出血、出血性或靜脈系統血栓性卒中和卒中后早發性癲癇發作,對這些危險因素之間的相互作用進行了探討,并強調了在目前尚缺少相關指南的情況下針對危險因素進行對癥干預的可行性和重要性;同時,介紹了頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)序列應用于卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的診斷以及新一代抗癲癇藥物左乙拉西坦應用于治療的現狀及前景。

1 卒中后癲癇發作和卒中后癲癇危險因素的臨床研究進展

1.1 卒中后癲癇發作的危險因素

根據卒中類型、癲癇發作時間和癲癇發作類型,卒中后癲癇發作可被分成許多不同的類型,而每一種類型均有其相關的危險因素。近年來,許多臨床研究幾乎不約而同地強調了出血性卒中作為卒中后癲癇發作的首要危險因素的重要性,并提出各個危險因素之間的相互作用在促使卒中后早發型癲癇發作逐步進展至晚發型癲癇發作乃至卒中后癲癇的病程中可能發揮了一定的作用。最近的研究在卒中病灶所在腦區可能作為卒中后癲癇發作的危險因素這一結論方面尚未達成共識,但可以確定的是出血性卒中是卒中后癲癇發作的主要危險因素,并且皮層卒中、靜脈竇血栓、非高血壓性、年輕化和嚴重神經功能缺損也是卒中后癲癇發作的危險因素。腦出血(包括缺血性卒中后出血轉化)、較大出血量和低鈉血癥是促進早發型癲癇發作的重要因素,而后者的出現可進一步提高遲發型癲癇發作的發生率,而遲發型癲癇發作又可進一步提高卒中后癲癇的發生率。

卒中的類型多樣,其中缺血性卒中最為常見(約占70%),其次為出血性卒中和蛛網膜下腔出血。1997年,牛津郡社區卒中計劃(Oxfordshire Community Stroke Project,OCSP)的研究結果顯示,卒中患者在卒中后5年內有11.5%的概率發生單發或反復發作的卒中后癲癇發作,其中出血性卒中和嚴重卒中患者出現癲癇發作更為常見[4]。ZOU等[5]對Medline、Embase、Web of Science、Science Citation Index和Cochrane Library數據庫中1990—2013年共102 008例患者進行了Meta分析,結果發現約7%的卒中患者發生了卒中后癲癇發作,其中尤以出血性卒中和皮層卒中患者更易發生。CHEN等[6]對2000—2003年中國臺灣的4 126例卒中患者進行了分析,亦發現出血性卒中患者發生卒中后癲癇發作的概率高于缺血性卒中患者。NESHIGE等[7]回顧性調查了2004年1月—2012年4月的1 920例腦出血患者,結果發現其中127例(6.6%)發生癲癇發作;皮質損傷、非高血壓性、年輕化和嚴重神經功能缺損是具有統計學意義的危險因素(P<0.05)。CONRAD等[8]對2003年1月—2010年3月的421例資料完整的發生腦血管事件的患者進行了分析,指出靜脈竇血栓和高NIHSS評分是卒中后癲癇發作的主要危險因素,卒中后癲癇發作最易發生在靜脈竇血栓和出血性卒中患者中,且與卒中部位無關,并認為傳統的腦血管事件的危險因素與卒中后癲癇發作的發生無關。BENBIR等[9]通過對1996—2005年的1 428例卒中患者進行回顧性分析,也發現靜脈竇血栓和出血性卒中患者卒中后癲癇發作的發生率最高,其次是動脈粥樣硬化或心源性腦栓塞引發的卒中患者;并認為卒中后癲癇發作與卒中部位有關,其中發生在右半球或大腦中動脈管轄區域的卒中患者更易發生卒中后癲癇發作。ARNTZ等[10]對1980年1月1日—2010年1月11日的697例于18~50歲時第1次發生短暫性腦缺血發作、缺血性卒中或腦出血的患者進行了平均為期9.1年的隨訪,結果發現出血性卒中和高NIHSS評分是卒中后癲癇發作的高危因素。

卒中后癲癇發作以卒中后2周為界,分為早發型癲癇發作和遲發型癲癇發作。SERAFINI等[11]對意大利東北部烏迪內地區2007年4月1日—2009年3月31日的全部782例因腦血管意外(不包括短暫性腦缺血發作)發生卒中的患者(其中缺血性卒中占79.28%,出血性卒中占14.83%,蛛網膜下腔出血性卒中占3.20%,未分類占2.69%)進行了隨訪觀察,結果發現早發型癲癇發作、遲發型癲癇發作和卒中后癲癇的2年發生率分別為5.10%、3.14%和2.22%;腦出血、蛛網膜下腔出血和低鈉血癥是發生早發型癲癇發作的危險因素,其中缺血性卒中患者發生早發型癲癇發作的危險因素是低鈉血癥和出血轉化;遲發型癲癇發作的危險因素是年齡較低和發生于皮質的卒中,而出血性卒中患者發生遲發型癲癇發作的唯一危險因素是早發型癲癇發作史。PEZZINI等[12]通過對516例患者進行分析后認為,影響早發型癲癇發作的因素除了卒中類型和腦損傷部位以外,還包括卒中后并發癥。雖然在治療卒中時,卒中類型和腦損傷部位已無法改變,但是對于卒中后并發癥還是可以盡力預防和改善的,繼而預防早發型癲癇發作的發生。

1.2 卒中后癲癇的危險因素

對于卒中后癲癇的危險因素,不同研究者的意見略有不同。SERAFINI等[11]認為,卒中后癲癇的唯一危險因素是早發型癲癇發作史;ARNTZ等[10]則認為遲發型癲癇發作較早發型癲癇發作更易引起卒中后癲癇;NESHIGE等[7]認為,更大出血量是發生卒中后癲癇的唯一的獨立危險因素;而KELLER等[13]認為,卒中后癲癇有5個獨立的危險因素,包括出院時較低的Barthel指數評分、偏盲、住院期間感染、累及顳葉以及累及前旁扣帶回皮質;JUNGEHULSING等[14]則發現,除了卒中的嚴重程度以外,高血壓也是影響卒中后癲癇發生的一個危險因素。

1.3 明確卒中后癲癇發作與卒中后癲癇危險因素的臨床意義

盡管不同的研究者對不同地區、時間和樣本量的病例進行分析得到的結果并不一致,但較為肯定的是出血性卒中(包括高NIHSS評分)是卒中后癲癇發作的主要危險因素,其次依次為皮層卒中、靜脈竇血栓、非高血壓性、年輕化和嚴重的神經功能缺損等,而對于卒中部位是否是危險因素尚存有爭議。同時,腦出血(包括缺血性卒中后出血轉化)、較大出血量和低鈉血癥是促進早發型癲癇發作的重要危險因素,而早發型癲癇發作的發生可進一步提高遲發型癲癇發作的發生率,遲發型癲癇發作的發生又可進一步提高卒中后癲癇的發生率。因此,明確危險因素有助于實施針對性的預防措施,包括對卒中的預防以及卒中發生后對癲癇發作的預防。

2 卒中后癲癇發作與卒中后癲癇診斷的臨床進展

盡管可以依據原發性癲癇發作的臨床表現和輔助檢查手段對癲癇發作進行診斷,但事實上卒中后癲癇發作的診斷仍面臨許多困難。首先,癲癇發作的部分臨床表現,如思維紊亂、動作遲緩、行為改變和托德麻痹(Todd’s paralysis)等,與卒中等疾病的自身臨床癥狀之間難以進行鑒別[15]。其次,導致癲癇發作的原因往往受到卒中和其他潛在混雜因素的干擾,諸如顱內感染、水電解質紊亂和心律失常等[3]。正因為卒中后癲癇發作的診斷面臨困難,所以客觀檢查就顯得尤為重要??陀^檢查手段主要包括神經電生理檢查和頭顱影像學檢查。近年來,頭顱MRI ASL序列正日益受到重視。

2.1 腦電圖和頭顱計算機斷層成像(computed tomography,CT)

目前,腦電圖和頭顱CT仍是常用的診斷癲癇發作的輔助檢查手段。腦電圖是診斷癲癇發作的重要而基本的檢查手段,但其敏感度并不十分理想;但腦電圖在卒中后癲癇的診斷中依然占據著重要地位。頭顱CT應用于缺血性卒中患者癲癇發作診斷的研究結果顯示,癲癇發作后1周時的CT圖像與卒中后2周時(還未發生癲癇發作)相比,射線衰減區域的面積增加,且反復癲癇發作者的射線衰減區域的面積相較于單次發作者有擴大趨勢[16]。

2.2 頭顱MRI ASL序列

頭顱MRI在診斷腦血管疾病時常采用彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)序列。近年來,MRI ASL序列正日益受到關注。MIYAJI等[17-18]對診斷為卒中后遲發型癲癇發作的12例患者進行MRI ASL序列和MRI DWI序列檢查,結果發現MRI ASL序列的診斷陽性率達100%,顯著高于MRI DWI序列的50%。由于MRI ASL序列檢查無侵入性(無需進行增強造影)、檢查前無需進行醫患談話、無額外費用且檢查時間較短,因此得到一些研究者的極力推薦[17-18]。盡管尚不明確MRI ASL序列檢查在卒中后癲癇發作急性期的敏感時間窗,但后續通過開展更多的臨床研究對其敏感度和可行性進行驗證后,MRI ASL序列檢查可能成為診斷卒中后癲癇發作的重要手段。

3 卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的預防與治療

3.1 卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的預防

為預防卒中后癲癇發作和卒中后癲癇,許多臨床醫生已進行了嘗試,但鑒于目前最新的評估手段和干預手段大多需要得到進一步的臨床試驗數據的支持,因此針對“可控危險因素”進行預防已成為目前最為可靠且最可行的預防方法。

卒中后癲癇的預防與心腦血管損害的一級預防相似。卒中后癲癇發作的預防包括評估和干預。卒中患者在發生卒中事件后,神經科醫生通常會建議患者接受腦電圖和海馬MRI檢查。腦電圖對卒中后癲癇發作潛在風險的臨床預測價值不甚令人滿意,而海馬MRI則是更多地被用作尋找癲癇發作病因的手段而非預測手段[3,19]。STRZELCZYK等[19]提出應用量表來評估卒中后癲癇發作的發生概率,以進一步指導預防性抗癲癇治療;他建議采用的卒中后癲癇風險量表(Post-Stroke Epilepsy Risk Scale,PoSERS)包含卒中部位、持續神經功能障礙、卒中亞型、腦血管病診斷、早發型或遲發型癲癇發作等共計10項指標,在對264例卒中患者進行為期1年的隨訪后,發現該量表預測卒中后癲癇發作的敏感度為70%,特異度為99.6%,因此具有較高的參考價值。今后仍需開展更多的臨床試驗以進一步驗證該量表在該領域的臨床應用價值。

卒中后癲癇發作的預防性干預不僅包括改善日常生活習慣以及針對并發癥的支持治療,還包括針對癲癇的連貫性預防性藥物治療。事實上,對于卒中后癲癇發作的預防性藥物治療,并無明確的指南可供借鑒。臨床醫生大多是在患者存在多個危險因素時,根據癲癇發作類型,經驗性地使用常用抗癲癇藥物進行預防。然而,目前的指南并不推薦進行卒中后癲癇發作的預防性治療,究其原因是目前仍缺乏強有力的臨床證據可以證實有任何藥物可能對卒中后癲癇發作具有預防作用,因此患者往往因為各種原因(如更換接診醫生等)而缺乏預防性用藥的科學性和連貫性[3]。上述事實不僅提示目前尚缺乏特效的預防卒中后癲癇發作的藥物,同時也反映了隨訪制度的欠缺。因此,今后需要開展進一步的臨床隨訪研究以幫助制定卒中后癲癇發作的預防性用藥策略。

在預防性評估手段和用藥策略不完善的情況下,根據危險因素進行針對性預防就顯得尤為重要。在各種危險因素中,發生卒中時的卒中類型、病變部位、靜脈竇血栓、血壓狀況、年齡和出血量等因素已無法改變,但是臨床醫生可以通過控制卒中后顱內壓、調節凝血功能、控制血壓、平衡水電解質以及防止并發癥等方面進行干預,從而盡力減少卒中后癲癇發作的發生。

3.2 卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的治療

總體而言,目前臨床醫生針對卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的管理原則與原發性或任何其他原因引起的癲癇發作和癲癇的管理原則相同,包括部分日常活動的監督、藥物治療劑量的緩慢調整、維持劑量用藥的控制以及藥物不良反應的隨訪等。卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的治療仍以抗癲癇藥物為主。由于常常受到患者年齡的限制,因此較少進行手術治療[3]。

近年來的相關臨床試驗結果表明,雖然新一代抗癲癇藥物的療效并不優于以往的抗癲癇藥物,但是其具有較好的耐受性和保留率,因此日益受到關注。新一代抗癲癇藥物左乙拉西坦有望成為治療卒中后癲癇發作的首選藥物。一旦卒中后發生至少1次癲癇發作,左乙拉西坦似乎就成為必不可少的治療用藥。然而,KWAN等[20]對來自Cochrane數據庫的資料進行分析后發現,截至2010年,并沒有足夠的臨床對照試驗證據可以說明抗癲癇藥物對卒中后癲癇發作是否有效,以及哪一種藥物更為有效,并且也缺少卒中后癲癇發作的用藥指南。目前在治療不同病因、不同病理、不同時間和不同類型的卒中后癲癇發作時,臨床醫生往往是依據原發性癲癇發作的治療用藥以及臨床經驗來選擇抗癲癇藥物,而非依據指南或循證的證據。目前有關這方面的臨床研究報道并不多。SERAFINI等[11]對782例卒中患者進行分析后認為,卒中發生過程中的所有急性狀況都與早發型癲癇發作的發病機制有關,而早發型癲癇發作只在腦出血時成為遲發型癲癇發作的危險因素,繼而認為抗癲癇治療只在腦出血卒中時是必要的。HUANG等[21]對2004—2008年中國臺灣健康保險研究數據庫中新發病的3 622例卒中后遲發型癲癇發作患者接受抗癲癇藥物治療的情況及治療效果進行了回顧性分析,結果發現丙戊酸鈉和新型抗癲癇藥物控制癲癇發作的療效優于苯妥英。BELCASTRO等[22-23]認為,新一代抗癲癇藥物更具優勢,其中左乙拉西坦與其他藥物之間的相互作用較少,且對睡眠和認知功能幾乎無不良影響,因此有望成為治療卒中后癲癇發作的理想藥物。然而,左乙拉西坦在再次發生卒中及反復腦缺血情況下對神經的保護作用仍需要多中心臨床試驗予以證實。NESHIGE等[7]卻認為,抗癲癇藥物對卒中后癲癇無顯著的改善作用。

4 討 論

卒中后癲癇發作作為臨床常見腦血管疾病的常見并發癥,嚴重影響患者的身心健康和社會功能,但目前對該病的認識仍不足。臨床醫生依據出血和皮層累及等危險因素可以更具針對性地開展卒中后癲癇的科普教育和預防宣教。然而,目前仍需要獲得更多的循證證據以指導卒中后癲癇形成風險的評估以及制定有效的干預手段。由于卒中后癲癇發作的臨床表現不典型以及輔助檢查手段敏感性不足,因此在診斷卒中后癲癇發作時存在不少困難,從而不利于治療方案的啟動和優化。即便診斷明確,也仍然缺乏高質量的臨床研究以回答抗癲癇藥物是否可以阻止卒中后癲癇的形成、如何選擇最佳的抗癲癇藥物以及治療療程如何等一系列臨床問題。當前,臨床醫生只能根據癲癇發作的一般治療原則和臨床經驗選擇治療用藥,而非基于“卒中后”這一特定病因以制定更具針對性的治療方案。

癲癇發作本身因其具有復雜的病理和生理學機制,其診治和用藥亦很復雜。針對卒中后癲癇發作,通過開展更多的基礎研究和臨床研究以指導制定合理而可行的防治策略就顯得十分重要。PoSERS、MRI ASL序列和新一代抗癲癇藥物在為卒中后癲癇發作和卒中后癲癇的診斷和防治帶來新的希望和啟示的同時,也提示必須根據危險因素開展個體化預防和治療的迫切性和重要性。在目前尚缺乏相關指南的情況下,臨床醫生通過控制卒中患者的顱內壓、調節凝血功能、控制血壓、平衡水電解質以及防治并發癥等措施而使患者獲益。今后應開展更多、更廣范的臨床調查研究以發現更多可控的危險因素以及有效且可行的預防策略。此外,卒中后癲癇給患者帶來的社會心理影響也日益受到臨床醫生的關注,正促使臨床醫生在與患者及其家屬溝通時,給予他們更多的理解與關懷。

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Advances in clinical research on post-stroke seizure

yAO Mengsha1, HAO yong2
1. Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China 2. Department of Neurology, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China

Post-stroke epileptic seizures and post-stroke epilepsy are common complications of stroke, which significantly devastate the physical and mental health of patients as well as their relatives. Unfortunately, few practical guidelines are available about the prevention,diagnosis and treatment of post-stroke seizure. Different subtypes of stroke with various risk factors can induce different kinds of seizure and epilepsy, whereas intracerebral hemorrhage has been universally recognized as the primary risk factor leading to post-stroke seizure or epilepsy. Additionally, people can only make prevention strategies which directly focus on potential risk factors, and this may be the most reliable and feasible way because of the lack of qualified prevention assessments and interventions currently. As for diagnosis and treatment, magnetic resonance imaging (MRI) arterial spin labeling (ASL) and new generation anti-epileptic drugs have recently become the hot spots, respectively. This review summarizes the advances in clinical research on risk factors, diagnosis, preventionand treatment of post-stroke epileptic seizures and post-stroke epilepsy in recent years, and discusses the possibilities of future research.

Epilepsy; Post-stroke epileptic seizures; Risk factor; Diagnosis; Drug therapy; Arterial spin labeling; Levetiracetam; Clinical Study

HAO Yong

10.12022/jnnr.2016-0024

郝 勇

E-MAIL yhao23@126.com

中國抗癲癇協會癲癇科研基金——UCB基金(編號:2014004)

FUNDlNG/SUPPORT: Epilepsy Research Fundation of China Association Against Epilepsy: UCB Fund (No. 2014004)

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have no conflicts of interest to disclose. Received Feb. 19, 2016; accepted for publication May 15, 2016 Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

姚夢莎,郝 勇. 卒中后癲癇發作的臨床研究進展[J]. 神經病學與神經康復學, 2016, 12(3):146-151.

To cite: YAO M S, HAO Y. Advances in clinical research on post-stroke seizure. J Neurol and Neurorehabil, 2016, 12(3):146-151.

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