XYY綜合征一例報告并文獻復習*

胡方方 郝林 曹義娟 顧娟 劉小燕 楊亞茹 韓從輝

徐州市中心醫院生殖醫學中心，東南大學（徐州）生殖醫學研究所（江蘇徐州 221009）

XYY綜合征一例報告并文獻復習*

胡方方 郝林 曹義娟 顧娟 劉小燕 楊亞茹 韓從輝**

徐州市中心醫院生殖醫學中心，東南大學（徐州）生殖醫學研究所（江蘇徐州 221009）

XYY綜合征（XYY syndrome）又名超雄綜合征，系染色體數為47條，性染色體為XYY、常染色體正常的疾病。XYY綜合征于1961年由Sandberg等首先報道。本文回顧分析一例XYY綜合征患者的臨床資料，并結合國內外文獻對其臨床特征、子代遺傳、合并不育的治療等進行分析與討論，為該綜合征的診斷和治療提供一定的依據。

資料與方法

一、臨床資料

患者，王某某，男，28歲，以“結婚5年，未避孕未孕”為主訴就診。患者結婚6年，夫妻同居，性生活正常，非近親結婚，表型均正常。該患者系第1胎第1產，無長時間與放射物質、化學物質、有毒有害物質接觸史，父母非近親結婚。患者查體：身高183cm，體質量76kg，發育良好，反應一般，性格內向，智力正常，無暴力行為，心肺正常，耳位及大小均正常，無漏斗胸，無翼狀肩，體態瘦長。男科檢查：陰毛呈男性型分布，雙側精索靜脈未觸及曲張。患者妻子曾生化妊娠一次，后一直未避孕未孕，后行兩次夫精宮腔內人工授精，未孕。

二、輔助檢查

按照世界衛生組織（WHO）第五版精液常規檢查提示：2011年10月份檢測精液體積為3.9mL，pH6.5，精子濃度51.3×106/mL（參考值為大于15×106/mL），前向運動精子（PR）百分率為6.6%（參考值為大于32%），非前向運動精子（NP）百分率為43.8%，不運動精子（IM）百分率為49.5%，總活力（PR+ NP）百分率為50.4%（參考值為大于40%），精子總數為200.1×106（參考值為39×106/每次射精）。2013年11月份檢測精液結果提示：精液體積為2.0mL，pH7.0，精子濃度165.9×106/mL（參考值為大于15×106/mL），前向運動精子（PR）百分率為5.0%（參考值為大于32%），非前向運動精子（NP）百分率為3%，不運動精子（IM）百分率為95%，總活力（PR+NP）百分率為8%（參考值為大于40%）。免疫血清學檢查提示抗精子抗體測定為陰性。生殖性激素測定結果為：促黃體生成素3.56 mIU/ mL（參考值為1.5～9.3 mIU/mL），促卵泡生成素3.66 mIU/mL（參考值為1.4～18.1 mIU/mL），雌二醇20.00 pg/mL（參考值為0～54 pg/mL），垂體泌乳素8.9 ng/ mL（參考值2.1～17.7ng/mL），睪酮378.85 ng/mL（參考值241～827 ng/mL）。

二、臨床檢測

1．細胞遺傳學檢測：取夫妻雙方外周血淋巴細胞培養，常規G顯帶制備染色體，油鏡下計數分析100個核型，美國自然基因有限公司（Nature Gene Corporation）的VIDEO TEST karyo3.0染色體核型分析軟件分析100個核型。根據國際人類染色體命名系統（ISCN）2013分析標準確定染色體核型。

2．Y染色體AZF基因微缺失檢測：（1）DNA提取 根據知情同意原則，抽取患者靜脈血2ml，EDTA抗凝，采用全血DNA提取試劑盒進行DNA抽提（美國QIAGEN公司提供），直接用于PCR擴增；（2）PCR擴增 根據歐洲生殖協會推薦標準進行設計，運用多重 PCR技術快速檢測Y染色體AZF基因家族AZFa、AZFb、AZFb/c、AZFc 4個區域中的15個序列標簽位點（sequence tagged sites， STS）微缺失（包括由歐洲男科學會EAA推薦的6個STS位點）。每個樣品需做4個多重PCR反應，第一組包括sY254、sY143、sY242、sY255 4個位點，第二組包括sY84、sY239、sY152 3個位點，第三組包括sY86、sY127、sY145、sY124 4個位點，第四組包括sY134、sY82、sY128、sY133 4個位點。另外，每組設置一對擴增SRY基因（位于Y染色體短臂上的性別決定基因）的引物，作為內對照；（3）凝膠電泳分析 按照《分子克隆實驗指南》（第三版）［1］制備 2.0%瓊脂糖凝膠。取10μL PCR 產物直接加入上樣孔進行電泳。取出凝膠在凝膠成像分析系統下拍攝結果。

結 果

一、G顯帶核型分析為47, XYY

見圖1。

圖1 患者外周血染色體核型分析圖

二、Y染色體AZF基因微缺失檢測提示患者的AZF基因未見缺失

見圖2。

圖2 AZF缺失檢測結果

根據臨床檢測診斷患者精子活力較低，且夫精人工授精3次未孕，建議對女方患者促排卵后行卵胞漿內單精子注射術（intracytoplasmic sperm injection, ICSI）。經臨床遺傳咨詢提示，染色體核型為47, XYY的后代有性染色體非整倍體發生的風險，但概率較低，建議行ICSI后再行產前診斷。臨床醫生同患者談話提出，如果患者臨床妊娠，那么建議其行羊水穿刺進行染色體核型分析以確診其染色體核型，如果染色體核型遺傳了父親的XYY，應進行遺傳咨詢，在患者知情同意的情況下確定是行人工流產還是繼續受孕。

根據臨床遺傳咨詢建議，患者于2013年在我院生殖醫學中心行ICSI。患者行短效長方案，促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）促排卵9d，女方行多普勒超聲引導下取卵術，獲卵14枚，經透明質酸酶液處理后拆除卵母細胞周圍的顆粒細胞，發現第一極體排出的成熟卵子（MⅡ）有8枚，行ICSI后，有6枚卵子正常受精，取卵后第三天倒置NIKON2000顯微鏡下觀察，根據1999年Gardner提出的人類胚胎分級系統評價，見5枚胚胎為一級、二級和三級胚胎，1枚胚胎退化。新鮮周期移植2枚胚胎，玻璃化冷凍3枚胚胎。新鮮移植胚胎未見胚胎著床，玻璃化冷凍胚胎解凍第一周期行胚胎移植術后未見胚胎著床，第二周期行胚胎解凍移植后12d，血人絨毛促性腺激素結果為5.11 mIU/mL（參考值為＜3 mIU/mL），為生化妊娠。

而后因經濟問題未再行人類輔助生殖技術，至今未孕。

討 論

XYY綜合征在臨床上比較少見，大約每1000個新生男性中有1人為47, XYY［2］。XYY綜合征的臨床表現有很大的不同，但歸納起來主要有身材高大、智力正常或有輕度低下、性格孤僻暴躁，偶爾可見隱睪、睪丸發育不全、精子形成障礙、尿道下裂等。結合該例患者，其身材高大、性格內向以及精液分析異常與文獻報道相符。

XYY綜合征是一種性染色體非整倍體現象。性染色體非整倍體主要是父源性的，對活產新生兒及流產胎兒的研究表明，50%的47, XXY、80%的45, X及100%的47, XYY均源自父方［3］。XYY非整倍體的產生大部分為新發生的突變，即其父親染色體正常，但精原細胞在進行第二次減數分裂時受到某種因素影響而造成Y染色體不分離從而形成YY精子，YY精子與正常含X染色體的卵子結合后形成染色體核型為XYY的患者，亦有很少一部分患者是由其父親染色體核型47, XYY遺傳而來［4］。

XYY核型理論上可形成4種類型精子：X、Y、XY、YY精子，與正常卵子結合后可生育出46, XX、46, XY、47, XXY、47, XYY的后代，后代染色體異常發生率為50%，但臨床上47, XYY后代染色體異常發生很少報道，通常為1%或更低。可能的解釋是23, X或23, Y相比，24, XY超單倍體（hyperhaploid）少見［5］。

XYY患者的非整倍體后代遠少于預期值的原理與在47, XXY或47, XXX中觀察到的一致，文獻中報道［6］XYY患者精子中的性染色體非整倍體率正常或輕度增高。在已報道的XYY患者中［2,7］，其中4例XY精子比例增高（0.3～9.37）%，6例YY精子比例增高（0.08～4. 65）%。Milazzo等［8］通過熒光原位雜交技術（f l uorescence in situ hybridization, FISH）和原位末端標記法（Terminal deoxynu-cleotidyl transferase dUTP nick end labeling, TUNEL）研究證實XYY患者20 000精子染色體核型發現僅0.7%的精子染色體異常，XYY男性額外Y染色體在生殖細胞減數分裂時期通過凋亡而被清除，進而可發育成正常的23, X和23, Y精子。

47, XYY男性通常睪丸大小正常并有正常的外生殖器，本例患者睪丸大小正常并有正常的外生殖器。大約半數病例有明顯的精子生成抑制；生精小管在組織學上可能僅由睪丸支持細胞構成，平均血漿睪酮水平正常［9］。本例患者的睪酮水平正常。有學者通過對睪丸組織的超微結構研究檢測發現，生精小管管腔內精子數量少，生精細胞排列紊亂，生精過程明顯阻滯［10］。本例患者的精液分析提示患者為重度弱精子癥，XYY患者精子生成障礙可能是額外的Y染色體干擾了精子的生成，從而造成精子數量低。

47, XYY患者大部分可自然懷孕或體外授精助孕而生育后代。然而，有研究表明47, XYY患者性染色體和常染色體異常率（38%）與正常對照組（1%）比較明顯增多，而胚胎非整倍體率達32%，最終導致女性早期復發性流產率明顯增加［11］。Martin等對47, XYY患者進行精子FISH研究，發現XY非整倍體精子較正常對照組明顯增多，而YY精子增多不明顯，增多的XY精子與正常女性含X染色體的卵子結合產生XXY核型后代，但此核型僅55.3%可以出生，其余可能表現為流產、死胎等。YY精子與含X染色體的卵子結合產生XYY核型，但XYY核型后代幾乎100%可以出生［12-14］。

XYY患者不增加其子代性染色體異常的風險，而常染色體發生次級不分離的風險卻遠高于對照。了解精子染色體情況對正確評估生育子代的遺傳風險有重要意義，而外周血染色體核型分析并不能代表精子染色體情況，因此，通過應用FISH技術分析該類患者的精子染色體，可為評估其子代染色體異常風險提供客觀的實驗數據［15］。

本例患者進行了人類輔助生殖技術（assisted reproductive technology, ART）的胞漿內單精子注射，且形成了5枚胚胎可用，進行了兩次移植，一次未妊娠，一次生化妊娠。針對47, XYY綜合征患者生育子代，應積極治療，若藥物治療不能使其懷孕，要借助輔助生殖技術使其懷孕，治療的同時要讓患者及時冷凍精子，以免治療后檢測不到精子引起不必要的醫療糾紛，必要時行胚胎植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis, PGD）和產前診斷，提高妊娠率，降低異常風險。47, XYY綜合征表型一般正常，也能夠生育后代，且幼兒期沒有典型的癥狀，部分因童年或成年語言發育遲緩或學習困難等問題就診，臨床上常造成漏診，因此孕期的早期篩查結合幼兒早期的遺傳檢查對此類患者具有重要意義［17］。

XYY染色體核型；核型分析

1 薩姆布魯克, D.w.拉塞爾著，黃培堂等譯. 分子克隆實驗指南（第3版）. 北京: 科學出版社, 2002

2 Martin RH. Cytogenetic determinants of male fertility.Hum Reprod Update2008；14（4）: 379-390

3 Kim IW, Khadilkar AC, Ko EY,et al.47, XYY syndrome and male infertility.Rev Urol2013；15（4）: 188-196

4 齊治平, 董媛, 杜日成, 等. 熒光原位雜交檢測 47, XYY, inv（9）（p11q12）一例. 中華醫學遺產學雜志 2013；30（4）: 502-503

5 高慶華, 韓春梅, 孫獻瑩. 哺乳動物X、Y精子分離研究進展. 中國男科學雜志 2008；9（10）: 252.

6 Kirkpatrick G, Ferguson KA, Gao H,et al. A comparison of sperm aneuploidy rates between infertile men with normal and abnormal karyotypes.Hum Reprod2008；23（7）: 1679-1683

7 Tempest HG. Meiotic recombination errors, the origin of sperm aneuploidy and clinical recommendations.Syst

Biol Reprod Med2011；57（1-2）: 93-101

8 Milazzo JP, Rives N, Mousset-Siméon N,et al. Chromosome constitution and apoptosis of immature germ cells present in sperm of two 47, XYY infertile male.Hum Reprod2006, 21（7）: 1749-1758

9 Shakkebaek NE, Zeuthen E, Nielsen J,et al. Abnormal spermatogenesis in XYY males:A repoert on 4 cases ascertained through a population study.Fertil Steril1973；24（5）: 390-395

10 劉永章, 周波, 黃學鋒. 47, XYY綜合征患者精子間質核的FISH檢測及睪丸組織超微結構的研究. 遺傳學進步與人口健康高峰論壇文集 2008；1（3）: 47-48

11 賀林. 臨床遺傳學.賀林，馬端，段濤主編. 染色體疾病. 上海: 上海科學技術出版社, 2013: 83-87

12 Martin RH, Rademaker AW. Aneuploidy analysis in spermatozoa from a 47, XYY male.Hum Repord1999；14（Abstract Book1）: 134

13 Wong EC, Ferguson KA, Chow V,et al. Sperm aneuploidy and meiotic sex chromosome conf i gurations in an infertile XYY male.Hum Reprod2008；23（2）: 374-378

14 沈學萍, 張甦, 沈國松. 47, XYY綜合征患者精子染色體的FISH研究. 浙江醫學 2012；34（4）: 253-255

15 張建林, 李海波, 姜勝華, 等. 一個超雄綜合征伴Yqh+家系的遺傳學分析.中華醫學遺傳學雜志 2014；31（2）: 210-213

（2016-05-05收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.06.011

R596.12

資助： 江蘇省婦幼健康科研項目（F201561）；2.江蘇省重點研發項目（BE2016641）；3.徐州市衛生創新（科技攻關）團隊和江蘇省重點研發項目資助（XWCX201603）

**通訊作者，E-mail:hanchdoctor@qq.com